Sindromi paraneoplastiche
Le sindromi paraneoplastiche Le sindromi paraneoplastiche sono manifestazioni cliniche che si verificano a distanza dal sito primario di un tumore e dalle sue metastasi. Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi paraneoplastiche di varia gravità. I meccanismi principali all origine di esse comprendono: 1. sintesi e liberazione di fattori che direttamente o indirettamente causano i sintomi. 2. deplezione di fattori normali la cui mancanza porta alla sindrome paraneoplastica. 3. risposta dell ospite
Le sindromi paraneoplastiche Molte di queste sindromi sono dovute alla produzione di sostanze, quali gli ormoni, a causa dell attivazione patologica di normali geni cellulari. Le sindromi paraneoplastiche possono essere: - di ordine generale: febbre, proteine di fase acuta. etc. - di ordine specifico: ematologico, endocrinologico, neurologico, reumatologico, dermatologico, gastroenterologico, renale
Le sindromi paraneoplastiche Le sindromi paraneoplastiche più frequenti sono: 1. febbre 2. anemia 3. trombofilia 4. ipocalcemia 5. ipercalcemia 6. sindromi di tipo endocrino 7. sindromi di tipo neurologico-muscolare 8. Manifestazioni cutanee
Sindromi paraneoplastiche generalizzate
Febbre La febbre è dovuta per lo più a liberazione di fattori quali TNF a, IL-1, IL-6 ma anche ad infezioni misconosciute oppure note. Ad esempio: -L adenocarcinoma del rene si accompagna a febbre nel 50% dei casi. - I linfomi (H. e non H.) e l epatocarcinoma si associano a febbre nel 40-50 % dei casi. N.B. La febbre quando non è di tipo settico risponde ai F.A.N.s. e/o agli steroidi.
Cachessia: definizione Stato morboso caratterizzato da manifestazioni di astenia generale, grave deperimento organico, debolezza fisica e psichica (anoressia mentale).
Patogenesi della cachessia neoplastica Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni dell apparato digerente Alterazioni del metabolismo: energetico, glicidico, lipidico, proteico, idroelettrolitico, vitaminico Malassorbimento: tumori dell apparato digerente, tumori non gastroenterici, iatrogeno Maldigestione Patologia d organo
Alterazioni del metabolismo glicidico Ridotta tolleranza al glucosio Aumentata glicemia a digiuno Aumentata produzione di glucosio a livello epatico Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare glucosio Ridotta risposta all insulina
Alterazioni del metabolismo lipidico Diminuzione dei grassi totali dell organismo Aumento della lipolisi Diminuzione della lipogenesi Iperlipidemia Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi lipoproteica
Alterazioni del metabolismo proteico Aumentato catabolismo proteico muscolare Ridotta sintesi proteica muscolare Aumentata sintesi proteica epatica Riduzione amminoacidi plasmatici totali Aumento turnover proteico totale
Alterazioni del metabolismo idroelettrolitico Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti i caso di: Vomito Fistole enteriche Sindromi da alterata secrezione di ADH Sindromi da alterata secrezione di ACTH Massiva necrosi tumorale
Sindromi paraneoplastiche ematologiche e coagulative
Anemia L anemia è molto frequente in termini di prevalenza. E in genere di tipo normocitico, normocromico come nelle malattie croniche. Il ferro sierico risulta diminuito o invariato mentre la ferritinemia risulta aumentata o invariata. Gli agenti più implicati sono il TNFa, IL-1, il TGF. Deve essere distinta da quella da aplasia della serie rossa, o da sostituzione midollare o da autoanticorpi.
Eritrocitosi A volte invece alcuni tumori causano eritrocitosi (policitemia) dal momento che sintetizzano eritropoietina che è normalmente secreta dai reni. Infatti, i tumori che più frequentemente la sintetizzano sono i carcinomi renali (50%). La policitemia secondaria viene osservata anche in corso di emangioblastomi cerebellari (20%), adenomi e cisti renali (15%), e nel carcinoma epatocellulare (15%).
Reazione leucemoide La granulocitosi neutrofila associata ai tumori è dovuta alla produzione da parte delle cellule tumorali di G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), GM-CSF (granulocytemacrophage colony stimulating factor), IL-3 (interleuchina 3), e altri fattori di crescita.
Coagulopatie Uno stato procoagulativo, assai frequente nei pazienti oncologici, si può manifestare con trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. Una CID (coagulazione intravascolare disseminata) può complicare il decorso di una neoplasia metastatica, ed è più frequente nei pazienti con leucemia promielocitica acuta e tumori alla prostata.
UNIVERSITA DEGLI STUDI DI FOGGIA FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE E DEL LAVORO CATTEDRA DI MEDICINA INTERNA DIRETTORE PROF. GIANLUIGI VENDEMIALE C.I.D. Coagulazione Intravascolare Disseminata
C.I.D. Rappresenta la causa più frequente di manifestazioni emorragiche acute e generalizzate con coinvolgimento di diversi organi e apparati
C.I.D. Può assumere un andamento acuto, talora fulminante, mentre in altri casi può presentare un andamento cronico che correla con la malattia sottostante.
C.I.D. Le condizioni cliniche in grado di innescare il processo che porta alla CID sono estremamente eterogenee
C.I.D. Condizioni cliniche più frequentemente associate a CID SEPSI Gram-negativi (endotossine) Gram-positivi (mucopolisaccaridi) NEOPLASIE Tumori solidi (pancreas e prostata) Leucemie mieloidi acute e croniche (promielocitica) TRAUMI Cranici, da schiacciamento, ustioni, Interventi chirurgici maggiori
C.I.D. Condizioni cliniche più frequentemente associate a CID PATOL. OSTETRICHE: Abruptio Placentae, embolia del liquido amniotico, eclampsia, aborto settico PATOL. VASCOLARI: Emangiomi giganti, aneurismi aortici, vasculiti, ipertensione maligna PATOL. EPATICHE: Cirrosi, insufficienza epatica acuta, sindrome di Reye
C.I.D. Condizioni cliniche più frequentemente associate a CID PATOL. IMMUNOLOGICHE: Malattie autoimmuni, amiloidosi, reazioni trasfusionali, rigetto di trapianti VELENI E FARMACI: Veleni di serpenti e insetti, amfetamine, interleuchina 2, concentrati di fattori della coagulazione
C.I.D. Meccanismi patogenetici DANNO TISSUTALE ATTIVAZIONE COAGULAZIONE AUMENTO PAI RIDUZIONE DI AT III, Proteina C, TFPI GENERAZIONE DI TROMBINA SOPPRESSIONE FIBRINOLISI ALTERAZIONE DEI MECCANISMI ANTICOAGULATIVI FORMAZIONE DI FIBRINA TROMBOSI VASI DI PICCOLO E MEDIO CALIBRO CONSUMO PIASTRINE E FATTORI DELLA COAGULAZIONE EMORRAGIA
C.I.D. Diagnosi Un test specifico in grado di confermare o escludere la diagnosi di CID non esiste. Il quadro clinico del paziente e l associazione di specifici parametri emocoagulativi consentono di definire correttamente la diagnosi nella maggioranza dei casi.
C.I.D. Diagnosi a) Piastrine in rapida diminuzione b) Riduzione del fibrinogeno c) Riduzione dell antitrombina III d) Aumento dei D-dimeri
C.I.D. Diagnosi La gravità del quadro clinico appare direttamente correlata in particolare al rapido declino del numero delle piastrine e dell antitrombina III in quanto, i livelli di fibrinogeno e dei D-dimeri, spesso incrementati dallo stimolo flogistico della patologia di base, possono non correlare con la gravità della CID
C.I.D. Trattamento a) Trattamento e prevenzione delle trombosi del microcircolo b) Trattamento e prevenzione delle manifestazioni emorragiche
C.I.D. a) Trattamento e prevenzione delle trombosi del microcircolo Obbiettivo: inattivare l eccesso di trombina circolante a.1) Eparina sodica a.2) Eparina frazionata a.3) Concentrati di antitrombina III
C.I.D. a) Trattamento e prevenzione delle trombosi del microcircolo Obbiettivo: inattivare l eccesso di trombina circolante Eparina sodica 300/500U/h in infusione continua o alternativamente: Eparina frazionata 100U/Kg/die s.c.
C.I.D. a) Trattamento e prevenzione delle trombosi del microcircolo Obbiettivo: inattivare l eccesso di trombina circolante L impiego dell eparina è molto dibattuto soprattutto nei pazienti con tendenza all emorragia o addirittura con emorragia in atto. Unanime è comunque l indicazione all uso di eparina in corso di CID acuta o fulminante come accade in corso di sepsi da Gram-negativi con estese compromissioni trombotiche di diversi organi.
C.I.D. a) Trattamento e prevenzione delle trombosi del microcircolo: inattivare l eccesso di trombina circolante Maggiore consenso incontra l uso dei concentrati di antitrombina III che solitamente si trova notevolmente ridotta in corso di CID e senza la quale l eparina non può svolgere alcun effetto anticoagulante. b) Trattamento delle manifestazioni emorragiche Infusione di concentrati piastrinici, plasma fresco
Fenomeni trombo-embolici La tromboembolia (migrante) (segno di Trousseau) è caratterizzata, oltre che dalla comparsa in soggetti non a rischio e dall interessamento di distretti non usuali, dalla resistenza ai dicumarolici. Patogenesi: - Attivazione del fatt. X da parte dell acido sialico - Aumento della fibrinogenemia - Aumento della trombina - Trombocitosi - Riduzione dell antitrombina e della PCR Tale sindrome è particolarmente frequente nella neoplasia pancreatica e in tutti gli adenocarcinomi. La terapia si avvale dell uso di eparina o dicumarolici.
Sindromi paraneoplastiche ormonali
SINDROMI PARANEOPLASTICHE DOVUTE AD ORMONI Molti tipi di cellule tumorali sono in grado di produrre ormoni. Possono essere sostanze non funzionanti oppure dei precursori con solo in piccola parte l attività biologica della forma matura dell ormone. La produzione di ormoni specifici da parte delle cellule tumorali può essere spiegata dagli eventi di sviluppo e differenziazione durante lo sviluppo della neoplasia. Il microcitoma polmonare -un tumore che spesso produce degli ormoni (ACTH, ADH, calcitonina, e altri)- prende origine dalle cellule neuroendocrine del sistema APUD ( Amine Precursor Uptake and Decarboxylation ).
Ipercalcemia L ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro. Può essere causata da ormoni, citochine (IL-6, TGF e TNF ), ma nella maggior parte dei casi l ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da PTH-related peptide ), una molecola analoga al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l escrezione renale di calcio l PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...), con livelli plasmatici non rilevabili. Per questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una citochina, cioè una molecola che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove viene prodotta.
Ipercalcemia Le neoplasie che sono più speso associate all ipercalcemia sono il mieloma, le neoplasie del polmone e della mammella. N.B. Per calcolare il vero valore della Calcemia è necessario effettuare il seguente calcolo: Valore misurato (mg/dl) Albumina (g/dl) + 4 Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia, stipsi, nausea, ottundimento Per valori > 14 mg/dl: si ha coma, stupore.
Ipocalcemia L ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività
SIADH Il tumore più frequentemente associato alla SIADH è il microcitoma polmonare, responsabile del 60% dei casi. Il ruolo fisiologico dell ormone antidiuretico (ADH) è di aumentare il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali in caso di ipovolemia e disidratazione. Nella sindrome paraneoplastica, la secrezione è inappropriata perchè avviene in un paziente normovolemico. La SIADH è caratterizzata da iposodiemia, urine inappropriatamente concentrate (l osmolarità urinaria è di solito > 100 mosm/l), il plasma è ipotonico (l osmolarità sierica è generalmente < 260 mosm/l), e il sodio urinario, nonostante l iponatremia sierica, è elevato (>20 meq/l).
SIADH Le manifestazioni cliniche della SIADH dipendono dalla severità dell iponatremia e dalla rapidità con cui viene raggiunta. 125mEq/lt asintomatica 125mEq/lt sintomatica; 110mEq/lt severa Cefalea, nausea, vomito, astenia, irritabilità, confusione mentale, convulsioni, coma, arresto respiratorio. Dx: Iposodiemia, ipoosmolarità plasmatica (< 275mOsm/Kg) Test di eliminazione del carico idrico Tx: Correzione dell iposodiemia
Ipoglicemia Tumori associati allo sviluppo di ipoglicemia sono i tumori mesenchimali (sarcomi, mesoteliomi, neurofibromi, ecc.) (45%), il carcinoma epatocellulare (23%), il carcinoma surrenalico (10%), e altri (<10% per ciascun tipo). Il meccanismo con cui questi tumori producono ipoglicemia è la produzione di IGF ( insulinlike growth factor ). La molecola prodotta dalle cellule tumorali è generalmente un proormone dell IGF-II, chiamato big IGF-II a causa del suo elevato peso molecolare. Il big IGF-II causa ipoglicemia stimolando l ingresso del glucosio nelle cellule tumorali e nei tessuti insulinoresponsivi (ad esempio il tessuto muscolare e quello adiposo) e inibendo la captazione epatica del glucosio.
Sindromi paraneoplastiche neurologiche
Sindrome di Lambert-Eaton E caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali (cingolo pelvico). E associata in particolare ai microcitomi polmonari. Nei pazienti con sindrome di Lambert-Eaton sono presenti autoanticorpi diretti contro alcuni canali del calcio (detti anti-p/q ), e la cui presenza inibisce il rilascio delle molecole di acetilcolina dalle vescicole dove sono immagazzinate. La sindrome di Lambert-Eaton a differenza della miastenia: a) interessa i gruppi muscolari prossimali; b) non coinvolge i muscoli extraoculari, e quindi ptosi e diplopia sono assenti; c) la forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio (al contrario di quanto avviene nella miastenia gravis; d) all elettromiografia, la risposta muscolare aumenta con la stimolazione ripetitiva e) la risposta alla neostigmina è scarsa.
Miastenia gravis La miastenia gravis paraneoplastica si sviluppa nel 40% dei pazienti con timoma e frequentemente nel cancro del polmone. Essa è dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro i recettori postsinaptici dell acetilcolina, con conseguente blocco della trasmissione neuromuscolare.
Encefalopatia paraneoplastica Questa sindrome, che si verifica soprattutto con i microcitomi polmonari e i tumori della mammella, è caratterizzata da demenza e mielopatia. Essa è dovuta a particolari anticorpi chiamati ANNA (da Anti - Neuronal Nuclear Autoantibodies, tipo 1 e tipo 2), a causa del fatto che reagiscono con un gruppo di proteine contenute nei nuclei dei neuroni.
Neuropatie paraneoplastiche Neuropatia motoria: E caratterizzata dalla perdita delle cellule anteriori del midollo spinale, ed è associata ai microcitomi polmonari e ai linfomi con paraproteinemia. Nei microcitomi l anticorpo coinvolto è l ANNA-1. Neuropatia sensoriale: E caratterizzata dalla perdita della funzione sensoriale, della propriocezione e del senso vibratorio, mentre tatto, temperatura e dolore sono compromessi in minore misura. L atassia sensoria può costringere i pazienti permanentemente a letto. Vi è degenerazione e perdita dei neuroni nelle radici dorsali e posteriori del midollo spinale. Viene riscontrata specialmente nei microcitomi polmonari, ed è mediata dall anticorpo ANNA-1.
Neuropatie paraneoplastiche Neuropatia autonomica: Si tratta di una sindrome subacuta e severa, caratterizzata soprattutto da tachicardia posturale e dismotilità gastrointestinale. E dovuta ad anticorpi diretti contro i recettori dell acetilcolina situati a livello dei gangli. Una forma di neuropatia autonomica è la pseudoostruzione intestinale, di solito osservata con i microcitomi polmonari.
Sindromi paraneoplastiche a localizzazione cutanea
Pemfigo Le lesioni bollose cutanee che si osservano nel pemfigo paraneoplastico sono dovute all azione di autoanticorpi diretti contro la desmoplakina I, una proteina contenuta nei desmosomi (= strutture di giunzione intercellulare) delle cellule epiteliali. Quindi, la comparsa delle bolle è la conseguenza della perdita della normali adesioni intercellulari a livello dell epidermide.
Altre sindromi cutanee L acantosis nigricans consiste in una iperpigmentazione vellutata, di colore marrone scuro o nero, a livello di ascelle, aree sottomammarie e pieghe inguinali. Si associa a tumori addominali, specialmente al carcinoma gastrico. La malattia di Bowen è un carcinoma squamocellulare intraepiteliale (in situ). Appare come una placca eczematosa di colore rosso-scuro. Diversi tipi di tumori si associano alla malattia di Bowen.
Altre sindromi cutanee La dermatomiosite è una miopatia infiammatoria associata alla presenza di un rash cutaneo violaceo più evidente nelle aree esposte al sole. Vi è edema ed eritema periorbitale, e placche eritematose a livello delle articolazioni metacarpofalangee e interfalangee prossimali (papule di Gottron). L'ittiosi è associata ai linfomi di Hodgkin, e si manifesta con placche cutanee a scaglie, simili a scaglie di pesce.
Eritroderma
Sindromi paraneoplastiche Ematologiche: TVP, CID, Anemia, Eritrocitosi, Reazione leucemoide Endocrine: Iper/Ipocalcemia; SIADH; Ipoglicemia Neurologiche: S. di Lambert- Eaton Miastenia gravis Encefalopatia paraneoplastica Nuropatie snsitive,motorie, autonomiche Dermatologiche: Penfigo, Eritroderma, Orticaria