Presa a carico dei pazienti con HIV/Aids presso lo studio medico, oggi Dr. Med. Lorenzo Magenta Servizio di malattie infettive Dipartimento di medicina interna Ospedale Regionale di Lugano Bellinzona, 28 ottobre 2009
Outline Diagnosi tardiva Infezione acuta Profilassi post-esposizione Paziente HIV+ stabile senza terapia Paziente HIV+ in terapia Panoramica infezioni opportunistiche
Diagnosi tardiva dell infezione da HIV, definizione Un paziente con meno di 200 linfociti CD4 al momento della diagnosi di infezione da HIV Un paziente con una malattia opportunistica AIDS- defining al momento della diagnosi di infezione da HIV (o che la sviluppa nei 12 mesi seguenti la diagnosi Un paziente che ha consultato > 3 medici per riuscire a diagnosticare l infezione da HIV
Patients (%) stratifiés par le taux de CD4 le plus proche du diagnostic VIH de 2000 à 2007 dans la Cohorte VIH Suisse 100% 90% 80% 70% 60% 50% 350 40% 30% 20% 200 10% 0% 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 CD4 < 50 50-99 100-199 200-349 >= 350 M. Battegay, M. Rickenbach et al.
Fattori associati a diagnosi tardiva? Persone eterosessuali con figli Donne non incinte Età maggiore di 50 anni Etnicità non caucasica
Conseguenze della diagnosi tardiva Aumento della trasmissione dell infezione Aumento dei costi della sanità
Come evitare la diagnosi tardiva? Bulletin OFSP 21/2007
Come evitare la diagnosi tardiva?
Infezione acuta da HIV (PHI), sintomi Symptom Frequency Odds ratio (95% CI) Fever 80% 5.2 (2.3-11.7) Rash 51% 4.8 (2.4-9.8) Oral ulcers 37% 3.1 (1.5-6.6) Arthralgia 54% 2.6 (1.3-5.1) Pharyngitis 44% 2.6 (1.3-5.1) Loss of appetite 54% 2.5 (1.2-4.8) Weight loss 32% 2.8 (1.3-6.0) Malaise 68% 2.2 (1.1-4.5) Myalgia 49% 2.1 (1.1-4.2) From: Hecht FM et al, Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection, AIDS 2002; 16: 1119-1129.
Test diagnostici per la PHI HIV-RNA 1 M Finestra PEP! HIV-RNA 100,000 + 10,000 1,000 P24 + Ab _ Anticorpi HIV-1 100 10 Esposizione Sintomi 0 20 30 40 50 Giorni
PEP-HIV = Urgenza! A: Annunciare (responsabile: persona esposta) B: Base decisionale (resp.: medico PS/medico di base) Anamnesi dettagliata ( esposizione significativa?) Modalità dell esposizione Informazioni sulla sorgente C: Concludere (resp.: medico di base/specialista) Indicazione PEP-HIV? Scelta della PEP e ulteriore procedere Tempo a disposizione: 4-24 h (max 72h) dall evento
Indicazione PEP-HIV Sorgente HIV+, non trattato o cart inefficace: Rapporto vaginale non protetto (es. rottura preservativo) Fellatio con eiaculazione in bocca Utilizzo di siringa/ago usati Esposizione nell ambito di violenza carnale (fino a conoscenza dello stato serologico della sorgente) Sorgente con stato serologico sconosciuto, appartente ad un gruppo con elevata prevalenza dell HIV (es. provenienza dall Africa sub-sahariana, MSM, consumatori di droga i.v.) Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
NON Indicazione PEP-HIV La PEP-HIV di regola non è indicata se Lo stato serologico della sorgente è sconosciuto, al di fuori della situazione indicata sopra La sorgente ha un infezione HIV ma è trattata in modo efficace con cart (viremia stabilmente indetettabile) Esposizione su morso di persona HIV+ Esposizione a seguito di puntura con ago da siringa abbandonato nell ambiente Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Scelta della PEP-HIV Sorgente non trattata, resistenze improbabili Inizio immediato: Lopinavir/rtv (Kaletra) 2-0-2 Tenofovir/FTC (Truvada) 1-0-0 Alternativa: AZT + 3TC + tenofovir In caso di resistenze a carico del virus HIV del paziente sorgente specialista Bulletin UFSP 2006; 36:712-5
Paziente HIV+ stabile senza terapia antiretrovirale
Chiarimenti iniziali Anamnesi Esame clinico Laboratorio: HIV-RNA/ CD4+ Ematologia, glicemia, creatinina, ALT, bilirubina, FA, amilasi, profilo lipidico, Quick/INR 1, albumina 1 1 se co-infezione HBV e/o HCV Rx torace (baseline) Sono addome (se coinfezione HBV/HCV o rilevante linfoadenopatia) Serologie: HBs Ag/ HBs Ac/ HBc Ac HCV screening TPHA, VDRL (sifilide) T. gondii: IgM, IgG Cytomegalovirus: IgM, IgG Mantoux/test IF gamma HIV genotyping (resistenze) Screening HLA B*5701 rischio di ipersensibilità all abacavir Valutare precocemente Screening altre MST Profilassi PcP/Toxo se CD4 < 200 Vaccinazioni (pneumococco, epatite A e B, richiamo tetano, ev influenza)
Quando iniziare una terapia antiretrovirale? DHHS and IAS-USA guidelines
Paziente HIV+ in terapia antiretrovirale combinata (cart)
Farmaci di scelta nel paziente naive
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2008: One pill a day! 2(16) 3(10) 2(12) 2(5) 2(3) 1(3) 1(2)
Meccanismo d azione dei farmaci anti-hiv HIV CD4 ❶+❷ CCR5 RNA ❸ ❸ Inibitori della trascrittasi inversa: NUC: zidovudina (AZT), stavudina (d4t), tenofovir (TDF), abacavir (ABC), lamivudina (3TC), ecc. Non-NUC: efavirenz (EFV), nevirapine (NVP), etc. DNA Altri medicamenti commercializzati: ❶ Inibitore della fusione ❹ Proteina ❺ ❷ Inibitore CCR5 ❹ Inibitori dell integrasi ❺ Inibitori della proteasi: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, ec.
Lista farmaci antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascr. inversa (NRTI) Inibitori non nucleosidici della RT (NNRTI) Inibitori della proteasi (PI) Abacavir (Ziagen) Efavirenz (Stocrin) Atazanavir (Reyataz) +/-rtv AZT (Retrovir) Nevirapina (Viramune) Fosamprenavir (Telzir) +rtv DDI (Videx) Etravirine (Intelence) Indinavir (Crixivan) +/-rtv D4T (Zerit) Inibitori dell entry e dell integrasi Nelfinavir (Viracept) FTC (Emtriva) Enfuvirtide (Fuzeon) Lopinavir/ritonavir (Kaletra) Tenofovir (Viread) Maraviroc (Celsentri) Saquinavir (Invirase) +rtv 3TC (3TC) Raltegravir (Isentress) Darunavir (Prezista) +rtv Tipranavir (Aptivus) +rtv *Nuovi arrivi dal 2008
Cause di fallimento della HAART Paziente: scarsa aderenza, tollerabilità, livello di immunodepressione Farmaco: potenza, caratteristiche farmacologiche, resistenza, interazioni, tossicità Virus: livelli di viremia basali, profilo di resistenza geno/fenotipica Sistema immunitario: bassi livelli di CD4+ al baseline
Rischio ipotetico di sviluppo di resistenze sulla base dell aderenza e del regime antiretrovirale Resistance Risk NNRTI Unboosted PI Boosted PI 0 20 40 60 80 100 Adherence Rate (%) Bangsberg DR, et al. 15 th IAC. Bangkok, 2004. Abstract WePeB 5820.
Principali cause di non aderenza riferite dal paziente Dimenticanza 29,9% Percezione negativa della terapia, effetti collaterali 26,2% Abuso di alcool e droghe 15,9% Depressione 8,9% Esaurimento scorte farmaco 5,6% Difficoltà orari assunzione 3,2%
Funzione dei citocromi P450 Trasformazione steroidi acidi biliari colesterolo prostaglandine famiglie 5-27 CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9 Metabolizzano 80-90% dei medicamenti Detossificazione tossine (alimenti) mutageni carcinogeni medicamenti Famiglie 1-4
Interazioni medicamentose tra farmaci anti-hiv Lopinavir /r 400/100 mg bid Amprenavir 750 mg bid Tenofovir 300 mg qd ddi Tipranavir /r 500/200 mg bid Lopinavir 400/100 mg bid AUC 49% Amprenavir /r 600/200 mg bid AUC 45% Separare la somministrazione > 4 ore Lopinavir/r 400/100 mg bid Amprenavir C min 51% AUC 72% Tenofovir AUC 32% Amprenavir 750 mg bid Lopinavir /r AUC 38% Tenofovir 300 mg qd Lopinavir /r AUC 15% Rifampin Lopinavir Amprenavir http://www.hiv-druginteractions.org/ in caso di potenziali interazioni si raccomanda il monitoraggio dei tassi (TDM: therapeutic drug monitoring)
TBC e terapia antiretrovirale Meccanismo Esempio Effetto Induzione P-450 Rifabutina e saquinavir SQV AUC 47% Induzione P-450 Rifampicina e inibitori della proteasi (PI) AUC dei PI 70-90% Aumento della glucuronosiltransferasi Induzione della P-glicoproteina intestinale Rifampicina e AZT AZT AUC 47% (rilevanza clinica?) Rifampicina??? Interazioni rilevanti non solo con antitubercolari, ma anche con antiepilettici, antipsicotici, benzodiazepine, antiaritmici, anticoagulanti orali, immunosoppressori, estroprogestinici, IPP e altri..
cart: Effetti collaterali NRTIs Dispepsia Cefalea (AZT) Reazione di ipersensibilità Neuropatia (D4T, DDI) Pancreatite (DDI) Tossicità midollare Acidosi lattica Lipoatrofia (D4T, AZT) Dislipidemia (Tossicità renale) (TDF) INIBITORI PROTEASI Dispepsia Diarrea (i.p. NFV, LPV) Parestesie Iperbilirubinemia (ATZ, IDV) Dislipidemia Nefrolitiasi (IDV) Alteraz. pelle/unghie (IDV) (Interazione con il pasto) NNRTIs Rash EC neuropsichiatrici (EFV) Epatite Dislipidemia Teratogenicità (EFV)
Possibili complicazioni a lungo termine della cart Dyslipidemia/CHD Abnormalities of Body Composition Hepatotoxicity
Lipodistrofia La lipodistrofia consiste in una diminuzione del tessuto adiposo periferico (definita lipoatrofia) associata ad un aumento del tessuto adiposo a livello centrale con alterazioni della lipemia e della resistenza all insulina
Traditional factors are the biggest contributor to CV disease in HIV Age Gender Anemia Lipids HIV infection HAART Family history Emerging factors: Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tpa antigen, ICAM-1, homocysteine, ADMA Obesity, inactivity, diet Abdominal obesity* Cigarette smoking CHD Risk - Insulin resistance* Hypertension* Hyperglycemia *Metabolic syndrome Diabetes
Infezioni opportunistiche
Pazienti con CD4+ 200/µl Polmonite batterica (pneumococchi, stafilococchi, Legionella spp.) Tubercolosi polmonare! Isolamento aerosol, cave MDR-TB, XDR-TB Inoltre: Medesima DD dei pazienti non HIV+ Raro: Linfoma Sarcoma di Kaposi
Pazienti con CD4+ < 200/µl Malattie definenti l AIDS
Polmonite da P. (carinii) Jiroveci Clinica: subdola, spesso sintomi da diverse settimane. Tosse secca, febbricola, dispnea da sforzo progressiva Laboratorio: PCR (+), LDH +/++, ipossemia Diagnosi: espettorato indotto/bal (sens. 80-90%) Terapia: Cotrimoxazolo
Micobatteriosi (TBC, MOTT) Clinica: sintomi subacuti, tosse non produttiva, febbricola, emottisi, sudorazioni notturne, calo ponderale. MOTT se CD4 < 50-100 Laboratorio: non specifico Diagnosi: espettorato indotto/bal Terapia: quadriterapia x TBC; rifabutina/macrolide/etambutolo ecc. se MOTT
Toxoplasmosi cerebrale Clinica: esordio acuto in pochi giorni. Febbre, cefalea, confusione, deficit neurologici focali, crisi epilettiche. Laboratorio: non specifico Diagnosi: serologia di regola +, PCR x T. gondii su LCR + Terapia: Pyrimethamine + sulfadiazina