Farmaci Off Label o Psichiatria Off Label? Andrea Angelozzi Mestre, 22 0ttobre 2014

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1 Farmaci Off Label o Psichiatria Off Label? Andrea Angelozzi Mestre, 22 0ttobre 2014

2 Off label? Difforme da quanto previsto in scheda tecnica per indicazioni, modalità di somministrazione e/o dosaggi Nuove evidenze suggeriscono un razionale d'uso anche in situazioni non previste nel foglio illustrativo autorizzato dal Ministero della Salute o dall Agenzia europea per i medicinali (EMEA) Se queste non ci sono si tratta semplicemente di un off label non supportato e quindi inappropriato

3 Entità del fenomeno Negli USA 1985: Strom et al. esaminano i 100 usi più comuni dei farmaci in commercio e trovano 31 indicazioni non approvate dalla FDA 2003: Adams & Young pubblicano un Knight-Ridder Report: 21% di prescrizioni off label nel % nel La frequenza variava nelle diverse classi Antiepilettici 74% Antipsicotici 60% Antibiotici 41%

4 Modello base Radley et al. 2006

5 Entità del fenomeno Negli USA 2006 Radley et al. esaminano la frequenza dell off label e la forza del supporto scientifico a tale prescrizione 21% di prescrizioni off-label Di queste 73% senza valido supporto Secondo classe: Antiepilettici antipsicotici ed antibiotici Altre caratteristiche: ditta ed entità di vendite non significativi 31% in psichiatria off label 6% con buone evidenze 94% scarse o mancanti

6 Secondo classi farmaci Radley et al. 2006

7 Secondo farmaco Radley et al. 2006

8 Fuori USA Canada: Eguale, Buckeridge et al. 2012

9 Non correlazione Eguale, Buckeridge et al Età del farmaco Uso a lungo termine Terapie complesse Formulazione Frequenza di assunzione Promozione diretta al consumatore Ditta produttrice

10 Antipsicotici Montejo, Majadas et al, 2006 USO: Atipici 67 % vs Tipici 33 % TIPICI: uso label 47.4 % Disordine bipolare con o senza sintomi psicotici 20.6 % Schizofrenia 18.3% Disturbo delirante 11.5 % ATIPICI: uso label 62.5% Schizofrenia 31.5% Disordine bipolare con o senza sintomi psicotici 12.5% Altri disordini psicotici 8.9%

11 Antipsicotici Montejo, Majadas et al, 2006 Off label: tipici ed atipici nel 32% depressione resistente, DOC, BPD Nella demenza atipici 5.1 % vs 1.5 % tipici Sintomi per APS tipici: Controllo sintomi psicotici 33.6 % Aggressività agitazione 31.3 % Insonnia 16 % Impulsività 6.9 % Grave ansia 6.1 % Sintomi per APS atipici: Controllo sintomi psicotici 58,8 % Aggressività agitazione 25,5 %

12 Antipsicotici Off label 67% APS prima generazione Off label 60% APS seconda generazione Risperidone, Quetiapina, olanzepina

13 Antipsicotici off label Alexander et al., 2011 Cambiamenti nel tempo Nel 1995 off label (criteri 2008): 74% - Nel % Atipici: 50% nel % nel % nel 2008 Classici: 78% nel 1995 to 67% nel 2008 Analisi off label secondo evidenze Nel % non supportato Nel % non supportato Nel % non supportato

14 Antipsicotici off label Barbui, Ciona et al., % - 19% di antipsicotici di I generazione 50% - 64% di antipsicotici di II generazione

15 Antipsicotici off label Leslie et al 2009

16 Antipsicotici off label ed età Alexender et al Poca evidenza per bambini, anziani e disabilità intellettuali Oltre 90% dei NPI prescrive APS atipici e nel 12% al di sotto dei 9 anni [Doey et al. 2007] con scarsa conoscenza delle conseguenze metaboliche All altro estremo, nell anziano [Kamble et al. 2010] stesso uso esteso per 6 su 7 APS atipici off label Nel sevizi che si occupano di disabilità, in rapporto a comportamenti aggressivi, nella maggioranza venne prescritto un APS [Deb and Fraser, 1994; Marshall, 2004; Sawhney et al. 2006], senza il supporto di adeguati RTC [Brylewski and Duggan, 2004].

17 Antipsicotici Maglione, Maher et al. 2011

18 Antipsicotici off label Sugarman, Mitchell et al 2013 Nelle terapie di addizione a farmaci label contribuiscono poi spesso ad una dose quotidiana superiore a quella massima consentita [Milton et al. 1998], specie con olanzepina [Douglas-Hall et al. 2001; Hodgson and Belgamwar, 2006] Nel 20% dei pazienti psichiatrici ricoverati in UK le sdosi prescritte superavano quelle indicate nel British National Formulary (BNF) La politerapia è coinvolta nella maggioranza dei casi [Lelliott et al. 2002], con un supporto a tale pratica offerto solo da case reports e trial in aperto [Stahl and Grady 2004], mentre c è evidenza di incremento negli effetti collaterali [Taylor et al. 2002].

19 Antidepressivi 40% degli antidepressivi vengono prescritti per condizioni diverse da disturbi dell umore (USA) 33% delle prescrizioni di antidepressivi in medicina generale sono off-label (Canada) 20% dei pazienti trattati con antidepressivi non hanno un disturbo dell umore (Italia) Ornstein J Fam Pract 2000 ; Eguale, Arch Int Med 2012; Trifirò, Eur J Clin Pharm 2013

20 Antidepressivi Sugarman, Mitchell et al 2013 Nel 2011 in UK 46.7 milioni prescrizioni [The Health and Social Care Information Centre (HSIC), 2011] Spesso prescritte off-label in assenza di evidenze [Royal College of Psychiatrists, 2007] 40% prescritti per disordini non dell umore [Ornstein et al. 2000] I più recenti visti come terapia pratica ed accettabile per patologie che vanno dai sintomi depressivi nel disordine bipolare all ansia ai DCA [Carter et al. 2003; Appolinario and McElroy, 2004]. Nel caso del BD nonostante le evidenze di un rischio di mania e di un peggioramento a lungo termine della prognosi [Ghaemi et al. 2003; Matza et al. 2005]

21 Usi di antidepressivi off-label Treasure, 2010; Mitchell et Al, 2013 ; Goedhard, 2006; Lieb, 2010; Vita et al, 2011; Rummel, 2006 Disturbo del comportamento alimentare (modeste) Disturbi somatoformi (appena iniziali) Disturbo del controllo degli impulsi (evidenze molto deboli) Gioco d azzardo (evidenze molto deboli) Disturbi da uso di sostanze (evidenze molto deboli) Sindrome premestruale (buone evidenze) Disturbo borderline di personalità (SSRI: effetto marginale solo su «affective dysregulation») Sintomi negativi schizofrenia (add-on + antipsicotici, modesti effetti)

22 Antidepressivi Sugarman, Mitchell et al 2013 INFANZIA (SSRIs) sono i farmaci più prescritti nei servizi per infanzia ed adolescenza [Lee et al. 2012], ma solo in 1 caso su 10 in accordo con le indicazioni ammesse SSRI declinarono dopo che il Committee on Safety of Medicines (CSM) riportò un legame con un aumentato rischio suicidario ma dal 2005 la prescrizione è gradualmente risalita di nuovo [Wijlaars et al. 2012].

23 Stabilizzatori umore Haw & Stubbs, 2005 Su 249 pazienti studiati 30.1% ricevevano uno o più stabilizzatori 94.7% off-label Usi off label più frequenti: Prevenzione degli episodi timici Aggressività Augmentation nel trattamento della schizofrenia resistente Post-traumatic stress disorder Raramente Litio

24 Stabilizzatori Sugarman, Mitchell et al 2013 Più comunemente prescritti off-label: Valproato Carbamazepina Lamotrigina Topiramato

25 Stabilizzatori Carpiniello, Pinna 2013 Disturbo da attacchi di panico (gabapentin) Fobia sociale (gabapentin, pregabalin, acido valproico) Disturbo post traumatico da stress (lamotrigina) Disturbo depressivo maggiore e depressione resistente (lamotrigina, valproato, litio) Psicosi acuta con prevalenza di sintomi positivi (lamotrigina) Dolore pelvico cronico (gabapentin) Sindrome delle gambe senza riposo (gabapentin, acido valproico)

26 Stabilizzatori Carpiniello, Pinna 2013 Disturbo borderline di personalità (lamotrigina, acido valproico) Astinenza alcoolica (carbamazepina, gabapentin, oxcarbazepina, acido valproico,topiramato) Disturbi della condotta (litio, acido valproico) Disturbo autistico (acido valproico) Comportamento aggressivo (oxcarbazepina, valproato)

27 Stabilizzatori Sugarman, Mitchell et al 2013 Carbamazepina e valtroato sono gli stabilizzatori più frequentemente prescritti per indicazioni off label [Taylor et al. 2000] Disordini schizoaffettivi [Bradford et al. 2003; Nasrallah et al. 2010] Schizofrenia resistente [Haw and Stubbs, 2005] Aggressività in vari disordini mentali con RCT inconsistenti a supporto Valido in alcuni studi [Hollander et al. 2003; Stanford et al. 2005] Ma non in altri [Hellings et al. 2005] In pratica fino ad un terzo dei pazienti in situazioni di psichiatria forense viene prescritto uno stabilizzatore off-label [Haw and Stubbs, 2005]

28 Ansiolitici ed ipnotici Sugarman, Mitchell et al 2013 Benzodiazepine prescritte ampiamente al di là delle indicazioni, ad esempio in Schizofrenia [Taylor et al. 2002] Disturbi di panico [Chouinard, 2006] Depressione [Valenstein et al. 2004] In UK uso estensivo in situazioni acute o a lungo termine [Summers and Brown, 1998; Paton et al. 2000], preferiti ad altri farmaci [Davies et al. 2007] Diazepam e lorazepam sono le più comuni prescrizioni in reparti di lungo degenza [Haw and Stubbs, 2007b], per ansietà, aggressione ed agitazione.

29 Ansiolitici ed ipnotici Sugarman, Mitchell et al 2013 Più del 90% delle prescrizioni di benzodiazepine sono offlabel Per la durata che eccede quella autorizza (oltre 80%) Per le indicazioni (almeno 50%) o entrambi C è la idea che possano essere sicure ma recentemente sono state collegate ad un incremento della mortalità negli schizofrenici, confrontate con antidepressivi e antipsicotici [Tiihonen et al. 2009, 2012]

30 Legge n. 94, di conversione del D.L n. 23 (Legge Di Bella) art. 3 comma 1: fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie ed alle modalità di somministrazione previste dall autorizzazione all immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Sanità ;

31 Legge n. 94, di conversione del D.L n. 23 (Legge Di Bella) art. 3 comma 2: in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art. 1, comma 4, del D.L. 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla Legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quell indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale

32 Legge n. 94, di conversione del D.L n. 23 (Legge Di Bella) art. 3 comma 4:. in nessun caso il ricorso del medico alla facoltà prevista dai commi 2 e 3 può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del SSN, al di fuori dell ipotesi disciplinata dall art. 1, comma 4 del D.L , n. 536, convertito nella L , n. 648

33 Regione del Veneto

34 ALLEGATOA alla Dgr n. 449 del 27 febbraio 2007 Uso diffuso e sistematico Ciascun responsabile di Unità Operativa delle Aziende ULSS/Ospedaliere/IRCCS è tenuto ad identificare i protocolli di uso consolidato e a rilevarne l aderenza alle indicazioni registrate. I protocolli che, pur giustificati da buona evidenza scientifica, non rispondano alle indicazioni della scheda tecnica, devono essere notificati alla Direzione Sanitaria. L elenco, strutturato secondo lo schema scaricabile dal sito [..] deve contenere le seguenti informazioni: principio attivo, via di somministrazione, dosaggio, indicazione proposta e bibliografia a supporto di tale indicazione (classificata in base al tipo di evidenza). Di tale elenco il Responsabile di Unità Operativa deve dare massima diffusione a tutti i medici del reparto. La Direzione Sanitaria è responsabile dell autorizzazione provvisoria di tali protocolli in attesa di avvalersi della valutazione da parte della Commissione Terapeutica Locale che individua quelli di uso consolidato e giustificati da adeguate evidenze scientifiche e li notifica alla Commissione per il PTORV.

35 ALLEGATOA alla Dgr n. 449 del 27 febbraio 2007 Uso diffuso e sistematico I protocolli considerati dalla Commissione Locale non giustificati da adeguate evidenze scientifiche e ancora sperimentali devono seguire l iter autorizzativo previsto per le sperimentazioni cliniche ed essere inoltrati al Comitato Etico. La Commissione per il PTORV valuta la consistenza delle evidenze dei protocolli inoltrati dalle Commissioni Locali e invia all AIFA quelli ritenuti di possibile inserimento nella Legge 648. In caso contrario dà indicazioni alle Commissioni Locali su come ricondurre a terapie registrate i protocolli in essere. Il Direttore dell Unità Operativa è responsabile del danno erariale determinato dall applicazione di protocolli non notificati alla Direzione Sanitaria. Qualora però un medico utilizzi protocolli non riportati nell elenco notificato dal Direttore dell Unità Operativa alla Direzione Sanitaria, senza averne informato il Direttore stesso, è direttamente responsabile del danno erariale.

38 ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014 Qualora il farmaco rientri nella fattispecie prevista dalla legge 94/98, ovvero: 1) siano disponibili dati favorevoli di studi almeno di fase II; 2) singolarità del caso e assenza di una valida alternativa terapeutica; 3) disponibilità di lavori scientifici pubblicati su riviste accreditate in campo internazionale;

39 ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014 Il medico dovrà predisporre una richiesta di autorizzazione ad uso off-label del farmaco ed esclusivamente per singoli casi, sottoscritta anche dal Responsabile di Unità Operativa, che dovrà essere inviata alla Farmacia Ospedaliera del centro prescrittore presso cui il medico opera, la quale, verificata la completezza della stessa e la sussistenza di tutti i requisiti di legge, la inoltrerà alla Direzione Sanitaria per il conseguente provvedimento autorizzativo. Tale richiesta dovrà essere corredata della seguente documentazione: a) una relazione dettagliata sul paziente che comprenda la patologia, farmaco che si intende somministrare, razionale d uso, benefici attesi, possibili effetti indesiderati e in cui sia esplicitata l assenza di valida alternativa terapeutica. Dovrà inoltre essere allegata la bibliografia a supporto della stessa; b) dichiarazione di impossibilità di accedere al farmaco gratuitamente ai sensi del DM 8 maggio 2003, motivandone le cause; c) dichiarazione di acquisizione del consenso informato del paziente che dovrà essere conservato in cartella clinica; d) assunzione di responsabilità del medico.

40 ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014 L erogazione a carico del Servizio Sanitario Nazionale potrà avvenire unicamente se il paziente è seguito in regime di ricovero o con prestazione di specialistica ambulatoriale. I farmaci rientranti in detta fattispecie sono a carico dell Azienda ULSS, Azienda Ospedaliera, IRCSS o Struttura privata-accreditata che genera la prescrizione; non possono, pertanto, essere oggetto di compensazione tramite File F. Casi singoli ed eccezionali potranno essere oggetto di valutazione congiunta e di accordi specifici tra Azienda erogante e ULSS di residenza del paziente. Il medico prescrittore ha la responsabilità della presa in carico del paziente e del suo monitoraggio clinico; esso, pertanto, dovrà fornire ad intervalli regolari alla Farmacia ospedaliera una relazione clinica dettagliata sugli esiti del trattamento, con una periodicità che dipenderà dal farmaco somministrato e dalla patologia, ma che non potrà in ogni caso superare i 6 mesi dall inizio del trattamento. Tale relazione dovrà sempre e comunque coincidere con la dimissione e le visite di controllo.

41 ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014 Ciascuna Azienda sanitaria dovrà predisporre, al termine di ogni anno solare, una relazione da trasmettere al Settore farmaceutico regionale con le seguenti informazioni: principio attivo, nome specialità medicinale, numero di pazienti trattati, indicazione per cui si effettua l uso offlabel, numero di confezioni dispensate, spesa effettivamente sostenuta. Ogni Azienda sanitaria dovrà definire delle procedure operative interne che, nel rispetto della legge 94/1998, garantiscano l erogazione di farmaci off-label in situazioni di emergenza. E responsabilità della competente Direzione aziendale effettuare un attento e costante monitoraggio dell impiego dei medicinali off-label.

42 Riassumendo -Dovere di informazione: occorre che il medico informi dettagliatamente e compiutamente dei costi e dei benefici della terapia scelta il paziente e che questi fornisca il proprio consenso scritto a farla. -Nessuna alternativa: non devono esistere sul mercato altri farmaci con efficacia documentata in relazione alla patologia oggetto di cura. -Dovere di prassi regolamentata -Dovere di controllo: il sanitario, che somministra il farmaco ha il dovere di monitorarne gli effetti e la sicurezza per il paziente

43 Limiti dei lavori sull off label Il problema della comorbilità L uso inizialmente off-label e poi label in altri campi Ritardo degli enti regolatori nell aggiornamento Valore della significatività dei lavori: tipo di lavori e numero di casi Minore incentivo per le case per fare studi di inserimento indicazioni (fuori brevetto) Trial in contrasto fra loro e metaanalisi in contrasto Variazioni da un paese all altro Trial su popolazioni molto selezionate che non rispettano le patologie reali

44 Limite indicazioni Devulapalli & Nasrallah, % di tutti i disturbi riportati nel DSM-IV-TR mancano di una farmacoterapia approvata Per APS Atipici e Stabilizzatori ci sono più usi off label che usi approvati

45 Limiti indicazioni

46 Non esattamente. Sintomi specifici: Agitazione o allucinazioni in disturbi di personalità: aloperidolo Stati di confine nevrosi e psicosi: pimozide Indicazioni allargate: Quetiapina: psicosi acute e croniche Amisulpride: disturbi psicotici acuti e cronici

47 NPI Non ci sono Tourette Autismo Esistono: DOC (sertralina) Tic e balbuzie (aloperidolo) Ritardo mentale con agitazione (zuclopentixolo) ADHD

48 Quale evidenza? In UK Meno del 30% delle prescrizioni off-label supportate da metaanalisi o RCTs di qualità 30 % supportata da evidenze di minore qualità sperimentale 40% governata da opinioni di esperti 5% non supportata da alcuni evidenza [Haw and Stubbs, 2010] Nei bambini o adolescenti la maggioranza delle prescrizioni off label hanno evidenze di efficacia non conclusive o mancanti del tutto [Czaja and Valuck, 2012] Le leggende metropolitane Le illusioni statistiche

49 Perché si prescrive off label? Spesso non si conoscono effettivamente le indicazioni label: in USA solo nel 50% dei medici (Chen et al, 2009) Diagnosi come entità non discrete e non sono oggetti naturali (BPD) La creazione o l estensione di altri campi e diagnosi Le indicazioni label sono diventate con il tempo più strette, coerentemente ad una psichiatria parcelllizzata L obbligo di fornire terapie aggiornate ed il ritardo degli enti regolatori nell aggiornamento Motivi medico legali e culturali relativi all obbligo prescrittivo in tutte le patologie Uso inconsapevole di farmaci come placebo

50 Ed anche se funziona? La questione della sicurezza e degli effetti collaterali (che vengono scoperti sempre in ritardo) La questione dei costi ed una valutazione dei benefici Una immagine sempre più biologica di condizioni del mentale che non non riducibili al biologico

51 Grazie della attenzione