MASTER IN SCIENZE DELLA PREVENZIONE MSP-ASPP ADVANCED SCHOOL OF PREVENTION AND HEALTH PROMOTION

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DEL PIEMONTE ORIENTALE A. AVOGADRO Dipartimento di Medicina Traslazionale in collaborazione con Università Cattolica del Sacro Cuore e Università di Milano Bicocca MASTER IN SCIENZE DELLA PREVENZIONE MSP-ASPP ADVANCED SCHOOL OF PREVENTION AND HEALTH PROMOTION Analisi dell efficiacia di interventi volti a migliorare le abitudini alimentari e l attività fisica quali fattori di rischio in campo oncologico con particolare riguardo ai tumori intestinali ed al tumore della mammella. Giancarlo FARAGLI Anno accademico

2 Indice Abstract pag. 2 Capitolo 1 Introduzione pag. 3 Capitolo 2 Materiali e metodi pag. 8 Capitolo 3 I tumori della mammella e del colon retto pag. 9 Capitolo 4 I fattori di rischio del tumore della mammella pag. 14 Capitolo 5 I fattori di rischio dei tumori del colon retto pag. 16 Capitolo 6 Alimentazione e cancro pag. 18 Capitolo 7 Attività fisica e cancro pag. 24 Capitolo 8 Risultati pag. 26 Capitolo 9 Discussione e conclusioni pag. 30 I. Ringraziamenti pag. 32 II. Bibliografia pag

3 Abstract Obiettivi: Lo studio ha lo scopo di analizzare l efficacia di interventi volti a migliorare le abitudini alimentari e l attività fisica quali fattori di rischio in campo oncologico, con particolare riguardo ai tumori intestinali ed al tumore della mammella. Materiali e metodi: per questo studio sono stati utilizzati i dati provenienti dall analisi della letteratura derivante dall interrogazione di PubMed, della Cochrane Library e dai risultati del più grande Studio europeo (EPIC) oltre che di altri Studi messi in atto in Italia ed in altri Paesi. Sono stati selezionati i dati a partire dal 2009 ad oggi. Gli argomenti presi in considerazione fanno riferimento al tipo di alimentazione oppure all attività fisica come fattori di rischio (o di protezione) rispetto all insorgenza del cancro del colon retto o della mammella. Sono stati valutati i fattori di rischio per entrambe le patologie e successivamente studiate le implicazioni rispetto ai due tipi di tumore; sono stati scelti l alimentazione e l attività fisica in quanto pare maggiormente e più realisticamente intervenire per una programmazione successiva di interventi di promozione della salute e di cambio delle abitudini da parte della popolazione interessata. Risultati: appare scontata una relazione diretta tra l alimentazione ed i due tipi di patologia neoplastica presi in considerazione; vale egualmente per l attività fisica. Sono state individuate possibili associazioni tra fattori legati alla dieta e lo sviluppo di tumori; sono stati anche individuati i meccanismi biologici con i quali l insorgenza del cancro parrebbe essere legata, sia per il colon che per la mammella. Anche il ruolo dell obesità, inducente Sindrome Metabolica, parrebbe implicato nella genesi del cancro, da sola o associata all adiposità addominale. L attività fisica ha una ripercussione su diverse funzioni biologiche che possono influenzare direttamente il rischio di cancro; non solo per l insorgenza, ma anche per la prevenzione delle recidive. La riduzione del rischio varia tra il 20-30% fino al 40% sia per il cancro del colon che per quello della mammella. Conclusioni: lo studio ha confermato la relazione diretta esistente tra l alimentazione, l attività fisica ed i tumori dell intestino e della mammella. Ha messo in evidenza i meccanismi biologici con i quali tali interazioni avvengono. Tutti gli studi esaminati e presi in considerazione hanno messo in evidenza come siano da ritenersi efficaci gli interventi con i quali si cerca di modificare gli atteggiamenti ed i comportamenti legati alle abitudini alimentari e/o all implementazione della giusta quantità di attività fisica. Ciò è significativo e dotato di evidenza scientifica sia per i tumori intestinali che per quelli della mammella. Il lavoro rappresenta la base di partenza per l implementazione di un progetto di sensibilizzazione e monitoraggio della popolazione afferente agli screening oncologici, all interno del territorio della nostra ASL. Le donne che afferiscono alla prevenzione dei tumori della mammella e gli uomini e le donne che afferiscono a quella dei tumori intestinali, potranno cogliere il momento utile e propizio (teacheable moments) per approfittare di un intervento di promozione della salute loro dedicato

4 Decessi per Epidemiologia Capitolo 1 Introduzione A partire dal secolo scorso è cominciata, nei Paesi maggiormente industrializzati, la cosiddetta transizione epidemiologica che ha determinato il passaggio da uno scenario in cui le principali cause di morte e di disabilità erano da attribuirsi alle malattie infettive, ad uno in cui l importanza di queste ultime è andata sempre più diminuendo con il contemporaneo aumento di quella delle malattie non infettive LA RIVOLUZIONE EPIDEMIOLOGICA DEL XX SECOLO ITALIA, DATI DI MORTALITÀ GREZZI CARD + CER S. De Flora, A. Quaglia, C. Bennicelli e M. Vercelli, FASEB J., 2005 modificato da G. Faragli, 2006 Con caratteristiche simili, il processo si sta ora ripetendo in tutti quei Paesi che stanno lentamente incrementando il proprio sviluppo socio-economico. Proprio in questi giorni AIOM ed AIRTUM hanno presentato la mappa dei dati aggiornati rispetto ai tumori nel nostro Paese: persiste lo squilibrio territoriale Nord-Sud con il paradosso del Settentrione più colpito e del Meridione meno brillante nella sopravvivenza che si attenua ma non scompare: ogni giorno in Italia si scoprono circa nuovi casi di cancro. Si stima che nel nostro Paese, nel corso dell anno, ammaleranno di cancro circa italiani, in più rispetto al 2012 (56% maschi e 44% femmine). Tutto ciò anche se negli ultimi anni sono complessivamente migliorate le percentuali di guarigione: il 61% delle donne ed il 42% degli uomini è vivo a cinque anni dalla diagnosi. Quasi il 70% dei tumori infatti, potrebbe essere prevenuto o quantomeno diagnosticato in tempo se tutti adottassero stili di vita corretti ed aderissero alle campagne di screening promosse e proposte dalle Regioni italiane. Incidenza Nel corso della vita circa un uomo su 2 ed una donna su 3 ammalerà di tumore. Il tumore in assoluto più frequente (ad eccezione di quello della cute) è quello del colon retto (14%) seguito dal tumore della mammella (13%), della prostata (11% solo nel sesso maschile) e del polmone (11%). Ad esclusione dei carcinomi della cute, i cinque tumori più frequentemente diagnosticati fra gli uomini sono il tumore della prostata (20%), il tumore del polmone (15%), il tumore del colon retto (14%), il tumore della vescica (%) e quello dello stomaco (5%); e tra le donne, il tumore della mammella (29%), il tumore del colon retto (14%), il tumore del polmone (6%), il tumore del corpo dell utero (5%) e quello della tiroide (5%). L incidenza dei tumori aumenta tra gli uomini ed è stabile invece tra le donne, mentre il contemporaneo invecchiamento della popolazione porta inevitabilmente ad un aumento consistente delle nuove diagnosi. L Italia presenta una frequenza di neoplasie sia per gli uomini che per le donne, molto simile a quella dei Paesi del Nord Europa o degli Stati Uniti. Mortalità I decessi dovuti a tumori maligni sono stati quasi nel corso del 2012 ( uomini e donne). La mortalità per tumore è in riduzione in entrambi i sessi, anche se l invecchiamento della popolazione tende a nascondere questo fenomeno. RESP INF TUM ACC DIG EMS

5 Tab 1.1 Tipi di tumori più frequentemente diagnosticati in Italia Tab2.1 - Tabella delle prime cinque cause di morte in Italia Sopravvivenza La sopravvivenza dopo la diagnosi di tumore appare come uno dei principali indicatori che permette di valutare la gravità della malattia sulla base di studi epidemiologici e l efficacia del sistema sanitario. La sopravvivenza è fortemente influenzata dalla diagnosi precoce e dalla terapia. Nel primo caso, la maggiore possibilità di diagnosi precoce e conseguentemente di terapie efficaci è fortemente in relazione ai Programmi di screening (mammella, cervice uterina e colon retto); nel secondo caso l incremento della sopravvivenza è dovuto agli sviluppi delle terapie oncologiche, come ad esempio la recente introduzione di molecole a bersaglio molecolare. La sopravvivenza libera da malattia a cinque anni dalla diagnosi è pertanto divenuto un indicatore ampiamente entrato nell uso comune. In Italia la sopravvivenza dei malati di tumore continua ad aumentare, ma al Sud è di 4- punti percentuali più bassa che al Centro-Nord. Se si considera l insieme di tutti i tumori (esclusi quelli di vescica e cute), la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi dei malati oncologici in Italia è pari al 50% per gli uomini e al 60% per le donne. Questo dato è superiore alla media europea ed è simile a quello registrato nei Paesi scandinavi, mentre è inferiore a quello degli Stati del Nord America. Tra il 1990 e il 2007 il periodo di permanenza in vita dei malati di cancro in Italia è aumentato del 14% per gli uomini e del 9% per le donne. Questo importante miglioramento permane anche a distanza di e 15 anni dalla diagnosi. La sopravvivenza a 5 anni per i tumori di maggiore impatto sociale mostra che a fianco di neoplasie a buona prognosi permangono ancora tumori a prognosi infausta: la sopravvivenza è alta per alcune sedi tumorali quali tiroide (94%), mammella della donna (87%), prostata (89%), cervice uterina (61%) e colon-retto (58%); - 4 -

6 è inferiore al 50% per le leucemie considerate nel loro insieme (43%) e per il tumore dello stomaco (29%); ed è al di sotto del 20% per fegato (14%) e polmone (13%). Negli uomini la sopravvivenza a 5 anni è di circa punti percentuali più bassa rispetto a quella delle donne. Nella gran parte dei tumori maligni la sopravvivenza appare inversamente proporzionale all età. Prevalenza La prevalenza corrisponde al numero di persone che, nella popolazione generale hanno avuto una diagnosi di tumore. E condizionata sia dalla frequenza con cui ci si ammala sia dalla durata della malattia (sopravvivenza). In Italia circa il 4% della popolazione ( persone) sono risultati affetti da tumore. Il 44% è rappresentato da uomini ed il 56% da donne. Tra gli uomini, ai primi cinque posti per frequenza ci sono soggetti con precedente diagnosi di tumore della prostata (22%), vescica (18%), colon retto (15%), tumori della testa e del collo (9%) e polmone (6%). Tra le donne il tumore della mammella è di gran lunga il più rappresentato (42%), seguito da colon retto (12%), corpo dell utero (7%), tiroide (5%) e cervice uterina (4%). La probabilità di ammalare dipende da un infinità di fattori, dalla frequenza della malattia alla predisposizione genetica; certamente dalla presenza di particolari fattori di rischio anche legati agli stili di vita delle singole persone. Particolare rilevanza riveste, peraltro, lo Studio relativo all analisi dell andamento della mortalità per alcune cause tumorali (totali e specifiche) nella ASL della Provincia di Alessandria, codificate secondo la IX Revisione dell'international Classification of Diseases e condotto ad hoc per le esigenze di questo Master ASPP - Advanced School of Prevention and health Promotion dal Dr. Claudio Rabagliati, Coordinatore del Piano Locale della Prevenzione della ASL AL. Sono stati presi in considerazione i dati relativi alla mortalità generale per tumori, con particolare riferimento a quelli del colon retto e della mammella. Sulla base di questo importante studio, la mortalità locale per tumori maligni nella popolazione totale della ASL AL risulta maggiore in modo statisticamente significativo nel periodo complessivo (2,36) e nel solo anno 2006 (3,13), seppure non significativamente, rispetto alla corrispondente media regionale, sia per i maschi che per le femmine. Il trend della mortalità locale per tumori maligni nella popolazione della ASL AL indica un modico peggioramento nel tempo ed un progressivo aggravamento per il sesso femminile, con valori non significativi di poco inferiori o in linea rispetto alle medie regionali (+ 2,4% di mortalità specifica tra gli estremi del periodo ). La mortalità locale per tumori del colon retto nella popolazione totale della ASL AL risulta superiore per le femmine, non significativamente, nel periodo complessivo (0,87) e inferiore, in modo statisticamente significativo, nel solo anno 2006 (77,24), rispetto alla corrispondente media regionale. La mortalità locale per tumori della mammella nella popolazione femminile della ASL AL risulta minore, non significativamente, nel periodo complessivo (96,86) e superiore nel solo anno 2006 (119,38), in modo statisticamente significativo, rispetto alla corrispondente media regionale

7 Nello specifico, prendendo in considerazione le patologie di maggiore interesse per questo studio, i dati appaiono i seguenti: TUMORI DEL COLON RETTO Maschi e Femmine (Totale) La mortalità locale per tumori del colon retto nella popolazione totale della ASL AL evidenzia un eccesso di eventi rispetto alla corrispondente media regionale, in modo non statisticamente significativo, nel solo periodo (6,00). Al contrario, gli indicatori di confronto utilizzati indicano una mortalità locale totale inferiore a quella media piemontese nei periodi (98,178), (99,38), (96,91) e nel solo anno 2006 (77,24), in quest ultimo caso in modo statisticamente significativo. Pertanto, il trend della mortalità locale per tumori del colon retto nella popolazione totale della ASL AL indica un andamento decrescente nel tempo, passando da valori superiori rispetto alle medie regionali a valori costantemente inferiori (- 8,6% di mortalità specifica tra gli estremi del periodo ). Il trend della mortalità locale per tumori del colon retto nella popolazione maschile della ASL AL mostra un andamento in diminuzione nel tempo, con valori inferiori rispetto alle medie regionali, risultando mediamente in decrescita (- 5,2% di mortalità specifica tra gli estremi del periodo ). Il trend della mortalità locale per tumori del colon retto nella popolazione femminile della ASL AL mostra un costante andamento decrescente nel tempo, con valori sempre inferiori, seppure non significativi, rispetto alle medie regionali (- 12,0% di mortalità specifica tra gli estremi del periodo ). TUMORI DELLA MAMMELLA Femmine La mortalità locale per tumori della mammella nella popolazione femminile della ASL AL indica un eccesso non significativo di eventi rispetto alla corrispondente media regionale nei periodi (3,03) e (2,43) e nel solo anno 2006 (119,38), questa volta in modo statisticamente significativo. Al contrario, gli indicatori di confronto utilizzati indicano una mortalità locale femminile inferiore a quella media piemontese nel periodo (93,27) e, in modo statisticamente significativo, nel triennio (88,57). Tuttavia,il trend della mortalità locale per tumori della mammella nella popolazione femminile della ASL AL mostra un andamento in crescita nel tempo, pur con alternanza di valori inferiori a valori superiori rispetto alle medie regionali (+ 9,8% di mortalità specifica tra gli estremi del periodo ). Sulla base di questi dati e di quanto presente in letteratura, è stato preso in considerazione il rapporto tra i vari fattori di rischio e due delle principali patologie neoplastiche epidemiologicamente rilevanti: il cancro della mammella e quello del colon retto. E stata effettuata un attenta disamina di tutti i fattori di rischio connessi alle patologie su menzionate e tra questi sono stati scelti l attività fisica e la dieta, che appaiono maggiormente significativi tra quelli riguardanti gli stili di vita delle nostre popolazioni. I molti dati presenti in letteratura scientifica permettono di prendere visione di alcuni studi che dimostrano che il 35% dei tumori è dovuto all alimentazione e che esiste una relazione diretta, importante e significativa tra l attività fisica e l insorgenza del cancro. Tra i primi, se non i primi ad effettuare studi sui rapporti tra alimentazione e cancro sono stati Richard Doll e Richard Peto nel

8 Secondo i loro studi, il 30% dei tumori è dovuto al fumo di sigarette, il 35% all alimentazione, il 35% all inquinamento atmosferico, agli agenti tossici ed alle radiazioni. Da questi studi risulterebbe anche che il 4% dei tumori è dovuto all obesità ed il % all obesità associata al fumo. Il rapporto tra alimentazione e tumori appare quindi certo. In questo contesto ci sono dei fattori sicuramente modificabili, quali la dieta, l obesità ed il sovrappeso, il consumo di alcool, il fumo, la mancanza di attività fisica. E parso quindi necessario mettere in atto una revisione della letteratura, concentrando l analisi su due aspetti specifici, comuni ai due tipi di tumore presi in considerazione e cioè l alimentazione e la scarsa attività fisica, intesi quali fattori di rischio per entrambe le neoplasie. Scopo della ricerca è quello di esplorare la letteratura esistente relativamente a modelli di intervento, sostenibilità, esportabilità ed efficacia di interventi di promozione di stili di vita sani e coerenti (corretta alimentazione e giusta attività fisica) rivolti a particolari gruppi di popolazione particolarmente a rischio per tumori del colon e della mammella. L obiettivo della tesi è quello di analizzare la corretta correlazione tra alcuni fattori di rischio ( nella fattispecie la dieta e l attività fisica) intesi quali fattori di rischio/protettivi in campo oncologico, con particolare riguardo ai tumori dell intestino e della mammella e verificare l efficacia di interventi giudicati efficaci nel migliorare le abitudini alimentari e nello stimolare l attività fisica, nella popolazione e/o in soggetti a rischio di ammalare di tumore. In caso di evidenza scientifica consolidata, si potrà procedere all implementazione di interventi sensibili (teacheable moments), alle donne che affluiscono ai servizi di prevenzione per il tumore della mammella ed ai cittadini (maschi e femmine) che affluiscono ai servizi di prevenzione per i tumori dell intestino, all interno del Dipartimento di Prevenzione oncologica dell ASL AL con relativa valutazione del rapporto costo/beneficio

9 Capitolo 2 Materiali e metodi Sono state prese in considerazione le varie revisioni sistematiche presenti sull argomento, attraverso l interrogazione di banche dati (PubMed) selezionando Alimentazione ed attività fisica come fattori protettivi per i tumori intestinali e della mammella ed ancora PubMed su quanto pubblicato in base ai risultati dell indagine europea EPIC, filtrata solo per i tumori dell intestino e della mammella. Oltre a PubMed, la ricerca è stata fatta anche sulla Cochrane Library. Da PubMed è stato fatto un primo screening su 487 titoli di cui 98 selezionati a far data dal 2009 ad oggi. Gli argomenti presi in considerazione fanno riferimento al tipo di alimentazione (consumo di carni rosse, grassi, alcool, fibre, calcio o magnesio assunti con la dieta) oppure l attività fisica come fattori che possono avere effetto sull insorgenza delle neoplasie del colon retto, compresi gli adenomi. Una piccola parte dei lavori visionati considera anche l effetto di questi fattori nel decorso della patologia, in soggetti già malati. Altri studi prendono in considerazione anche i polimorfismi genetici; non valutati in questo studio. Le revisioni Cochrane sono solamente tre: Bourke 2013, Jin 2012 e Weingarden 2008; oltre a queste, un altra ulteriore revisione è presente (Asano TK et al, Dietary fibre for the prevention of colorectal adenomas and carcinomas, del 2002 che però non è più stata aggiornata dal novembre

10 Capitolo 3 I tumori della mammella e del colon retto Il riferimento specifico è rivolto a due tumori tra i più frequenti per distribuzione e per mortalità, rappresentati dal carcinoma della mammella e dai tumori del colon retto. Il tumore più frequente è quello del colon retto, con oltre nuove diagnosi, seguito da mammella ( nuovi casi), polmone ( casi) e prostata ( casi). Il rischio teorico di morire di cancro nel corso della vita interessa un uomo ogni tre ed una donna ogni sei. Si stima che nel corso dell anno i decessi causati da tumore saranno circa ( nel 2012), confermando quindi il calo progressivo che tra il 1996 ed il 2007 è stato del 17% per gli uomini e del % nelle donne. Cresce del % la percentuale degli uomini guariti a 5 anni dall individuazione della neoplasia. La sopravvivenza a 5 anni viene raggiunta dal 57% dei casi. Il miglioramento dei tassi di guarigione è molto evidente in neoplasie frequenti come quelle della prostata (91%), della mammella (87%), e del colon retto (64% per gli uomini e 63% per le donne), mentre sono, invece, ancora piuttosto basse le corrispondenti percentuali nelle persone con cancro del polmone (14% uomini e 18% donne) e del pancreas (7% e 9%). Di contro, il tasso di nuovi casi/anno (incidenza) per il totale dei tumori è più elevato del 26%. L incidenza del tumore della mammella è di circa nuovi casi all anno in Italia. Colpisce una donna su e, nel sesso femminile rappresenta il 25% di tutti i tumori. E la prima causa di mortalità per tumore nel sesso femminile, con un tasso di mortalità del 16% di tutti i decessi per causa oncologica ed un rischio di morte pari ad un decesso ogni 50 donne. I tassi di incidenza sono discretamente omogenei tra le varie aree italiane: i più bassi sono più facilmente osservabili nelle aree del Sud Italia, essendo in parte riconducibili alla diversa diffusione dei programmi di screening mammografico. Tabella 2.1 Tassi di incidenza e mortalità per tumore della mammella Circa la metà dei casi si concentra in Europa e nel Nord America mentre è assai inferiore nei Paesi in via di sviluppo, con picchi di incidenza in Olanda e negli Stati Uniti. Attualmente non esiste ancora una reale prevenzione primaria per il carcinoma della mammella: gli studi sulla farmaco prevenzione sono in una avanzata fase di sviluppo, ma sono utilizzati prevalentemente, per ora, con lo scopo di ridurre il rischio di insorgenza del tumore sulla seconda mammella. Tab. 2.3 Andamento per area geografica - 9 -

11 Tab. 2.2 Dati di sopravvivenza del tumore della mammella - -

12 Parrebbe che un opportuna attività fisica rappresenti un ruolo protettivo, così come un maggior consumo di frutta e verdura. Per quanto riguarda il colon retto, i tumori di questo segmento corporeo rappresentano la quarta neoplasia più frequente tra gli uomini (11.3% del totale dei tumori) e la terza più frequente tra le donne (11.5% del totale). Tra le cause di morte per tumore, quella del colon retto risulta la seconda in ordine di frequenza sia per gli uomini (.4% di tutti i decessi oncologici) sia per le donne (12.4%). Incidenza per fasce d età Carcinoma del seno, tasso standardizzato per età e popolazione mondiale, sesso femminile, America del nord Europa Mondo Asia centrale Asia sud-est Tab. 2.4 Incidenza per fascia d età Anche in questo caso, analizzando l andamento nel tempo, accanto ad una tendenza all aumento dell incidenza, si osserva un calo progressivo della mortalità. Tra le cause di morte per tumore, quella del colon retto risulta la seconda in ordine di frequenza sia per gli uomini (.4% di tutti i decessi oncologici) sia per le donne (12.4%). Anche in questo caso, analizzando l andamento nel tempo, accanto ad una tendenza all aumento dell incidenza, si osserva un calo progressivo della mortalità. Nell area controllata dai Registri Tumori di popolazione, sono stati diagnosticati in media ogni anno 88,8 casi di tumore del colon retto ogni uomini e 70,3 casi ogni donne. Le stime per l Italia indicano che ogni anno il numero dei nuovi casi diagnosticati ammonta a tra i maschi e quelli tra le femmine. Il rischio di incorrere in una diagnosi di tumore del colon retto nel corso della vita (0-74 anni) è di 50.9 fra i maschi (un caso ogni 20 uomini) e di 31,3 tra le femmine (un caso ogni 32 donne), mentre il rischio di morire è del 17,3 per i maschi e del tra le femmine. L incidenza del K del colon retto mostra in Italia una forte variabilità geografica: le aree con i tassi più elevati hanno valori doppi rispetto a quelle con i tassi più bassi (Sud ed Isole), sia nei maschi che nelle femmine. La sopravvivenza ad un anno dalla diagnosi presenta un tasso relativo pari al 79% per gli uomini e del 77% per le donne. Questo valore scende al 57% per i maschi ed al 58% per le femmine quando sono trascorsi 5 anni dalla diagnosi. Diverse anche le percentuali di sopravvivenza in funzione dell età ad un anno dalla diagnosi: un adulto di anni ha l 86% di possibilità di salvarsi, mentre un anziano over 75 solo il 68%. A cinque anni dalla diagnosi, i tassi diminuiscono drasticamente: l adulto fino a 44 anni presenta un tasso di sopravvivenza del 65% e l anziano over 75 del 49%. Il rischio generico di ammalare di cancro colorettale in Italia è valutato, in termini di rischio cumulativo, in circa il 6% ed appare sostanzialmente correlato all età: comincia, infatti, ad essere rilevante attorno ai 50 anni (raro fino ai 40 anni ove spesso è associato ad una componente genetica) ed aumenta progressivamente fino a raggiungere il picco verso i 70 anni, con un graduale spostamento dai tratti distali a quelli prossimali del colon. Si intende per rischio generico il rischio relativo ad una popolazione con età superiore ai 50 anni, in assenza di altri fattori di rischio oltre all età stessa

13 Tab. 2.5 Tassi standardizzati relativi al tumore del colon retto, nei maschi e nelle femmine

14 Tab. 2.6 Dati di sopravvivenza del tumore del colon retto

15 Capitolo 4 I fattori di rischio del tumore della mammella. La maggior parte dei fattori che aumentano il rischio di sviluppo di questo tumore sono legati alle modificazioni ormonali che avvengono nella donna durante l arco della sua vita, ma anche per influenze di tipo ambientale e per lo stile di vita assunto dalla donna stessa. Possono essere così riassunti: Età: l incidenza del tumore aumenta rapidamente con l età durante il periodo fertile raddoppiando ogni anni fino alla menopausa. Successivamente cresce ad una velocità inferiore. Il rischio si modifica in rapporto all età: i tassi di incidenza aumentano esponenzialmente fin verso i 50 anni, quindi subiscono una pausa, forse addirittura una lieve riduzione, per poi riprendere a crescere, ma con un tasso inferiore, subito dopo l età della menopausa. Familiarità e genetica. Negli ultimi anni, sono stati identificati almeno 5 geni responsabili della trasmissione ereditaria del tumore mammario. Essi si chiamano BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ATM. Una loro mutazione, che viene trasmessa di generazione in generazione da madre a figlia, è responsabile della maggior parte dei tumori ereditari. La maggior parte di essi è dovuta alla mutazione di BRCA1 e BRCA2, che conferiscono un rischio di carcinoma mammario del 60-90%. Altro fattore di rischio è rappresentato dal numero di parenti di 1 grado con tumori della mammella. Fattori riproduttivi ed ormonali: la comparsa precoce della prima mestruazione (menarca) e l entrata tardiva in menopausa (dopo i 55 anni) sono altri due fattori predisponenti. La maternità invece, sembra avere un ruolo protettivo: le donne che hanno partorito presentano un rischio inferiore del 25% rispetto a quelle che non hanno avuto figli ed il rischio è tanto minore quanto più precocemente è avvenuto il primo parto. Il rischio subisce un aumento transitorio dopo il parto, distribuito lungo un periodo variabile da 3 a 15 anni, per divenire poi inferiore rispetto a quello delle donne che non hanno mai partorito. Al contrario, l allattamento ed il numero di aborti non sembrano interferire sul rischio. I fattori di rischio legati alla vita riproduttiva della donna possono essere spiegati dal fatto che il tumore del seno è sensibile agli ormoni estrogeni, che influenzano la sua crescita. Un menarca precoce ed una menopausa tardiva, nonché il periodo immediatamente dopo il parto, espongono la donna ad un contatto con i suoi estrogeni per molti anni in più rispetto a chi ha avuto un menarca tardivo ed una menopausa precoce e proprio per questo il rischio di tumore aumenta. Il rischio aumenta, altresì, a causa della terapia ormonale sostitutiva con associazione di estrogeni e progestinici, in età perimenopausale ed in menopausa, se protratta per più di 5 anni. Fig. 3.1 Interazione dei fattori di rischio per tumore della mammella Stile di vita: una dieta ricca di vegetali, frutta e fibre, ed una attività fisica regolare sembra riescano a far diminuire il rischio di tumore mammario. Il consumo di sostanze alcooliche, una dieta ricca di grassi saturi e di proteine soprattutto animali, oltre all abitudine al fumo, invece, lo aumenterebbero. Obesità e sovrappeso in menopausa, malattia diabetica: aumentano il rischio di sviluppare il tumore. Tra gli altri fattori di rischio ambientali troviamo terapie ormonali prolungate per la menopausa, come già specificato; uso precoce e prolungato di contraccettivi orali; dieta grassa in pubertà; scarsa

16 attività fisica in età giovanile; iperestrogenismo ed iperprolattinemia; tumore dell ovaio o dell endometrio. Tab. 3.1 I dati piemontesi

17 Capitolo 5 I fattori di rischio dei tumori del colon retto. Gli studi epidemiologici hanno fornito negli ultimi decenni prove suggestive anche se non definitive sul ruolo di alcuni fattori nell eziologia dei tumori del colon retto. In particolare alcuni fattori parrebbero associati ad un aumentato rischio di tumore del colon retto: Uso eccessivo di alcool: non esiste una correlazione diretta tra cancro colo rettale e consumo di bevande alcooliche; in una metanalisi che prendeva in considerazione otto studi di coorte, il RR per un consumo giornaliero pari a 45 gr, rispetto ai non bevitori era 1,41 (CI = 95%; 1,16-1,72). Studi di Steinmetz & Potter e successivamente di Jacobs, di tipo caso controllo evidenziano una relazione positiva tra consumo di alcool e grandi tumori intestinali. Altri cinque studi hanno riportato un associazione positiva tra assunzione di alcool e adenomi colo rettali, mettendo altresì in evidenza come l assunzione stessa potrebbe agire nella fase di promozione della sequenza adenoma-carcinoma. Infine, un ampio studio di coorte ha messo in evidenza una correlazione dose-risposta tra assunzione di alcool e morte da cancro colo rettale, con un RR di 1,2 (CI = 95% ; 1,0-1,5) per quattro o più bicchieri al giorno rispetto ai non bevitori. Inoltre, le numerose bevande alcooliche apportano oltre composti (tra cui fenoli, alcol superiori, nitrosammine ed aldeidi) che potrebbero avere un ulteriore ruolo indipendente dall alcool. Fumo di sigaretta: la maggior parte degli studi caso controllo tra esposizione al fumo di sigarette e la presenza di adenomi hanno evidenziato un rischio alto per i fumatori (Kritchevsky). Nel Nurses Health Study, il periodo di induzione minima per il cancro sembra essere di almeno 35 anni. Parimenti nelle Health Professionals Follow-up Study, una storia di fumo è stata associata alla presenza di adenomi piccoli e di medie dimensioni, con un periodo di incubazione pari a quello precedente. Nel Cancer Prevention Study II, un ampio studio di coorte, i tassi di mortalità per CCR erano maggiori tra i fumatori correnti, intermedi tra gli ex fumatori e più bassi nei non fumatori, pur con aumento del rischio osservato dopo 20 anni di fumo, sia negli uomini che nelle donne. Un aumento, invece, molto significativo, del 50% rispetto ai non fumatori è stato correlato con coloro che fumano più di un pacchetto di sigarette al giorno. In numerosi studi e metanalisi, l associazione tra il fumo di sigaretta ed il CCR è sempre presente, anche se maggiormente significativa per il cancro del retto rispetto a quello del colon. Un rischio più elevato è stato evidenziato invece nei fumatori abituali di pipa o di sigaro, con un RR rispettivamente di 4,7 e 2,8, che parrebbe legato all ingestione di saliva contenente composti cancerogeni quali le aril amine. Obesità: poiché negli studi epidemiologici è difficile separare l effetto dell introito calorico rispetto all attività fisica e ad alimenti e nutrienti fonti di calorie, le prove di una relazione positiva con il rischio di CCR sono suggestive ma non decisive, mentre sembrano molto più convincenti gli studi effettuati sugli animali. Da alcuni di questi studi emerge che i soggetti con elevato indice di massa corporea, avrebbero un rischio all incirca doppio di sviluppare la neoplasia, rispetto a quelli con indice nella norma. Tale dato non sempre viene confermato. Un rischio di 2,1 per i maschi e di 1,6 per le femmine è stato riscontrato nei soggetti appartenenti ai quantili più elevati di statura, in modo del tutto indipendente dal peso. Dieta: alti tassi di cancro del colon sono presenti nelle popolazioni con alta assunzione di grassi totali; dato confermato anche negli animali da esperimento. Patologie e trattamenti pregressi: la colite ulcerosa è una malattia certamente correlata con il CCR con un rischio che tende ad aumentare in funzione della durata della malattia ed alla sua estensione locale; qualche volta anche in presenza di colangite sclerosante. Una metanalisi evidenzia come la colecistectomia potrebbe far aumentare il rischio del tumore colo rettale in 33 studi caso controllo considerati (RR = 1,34 ; CI =95% ; 1,14-1,57); maggiore per il colon prossimale ed almeno a distanza di anni dall avvenuta colecistectomia

18 Genetica e familiarità: non è facile riconoscere il ruolo della familiarità rispetto all esposizione ambientale, tuttavia dagli studi caso controllo si rileva in modo abbastanza frequente un rischio più elevato di almeno 3, 4 volte nei parenti di primo grado dei pazienti con CCR. Esiste una variabilità individuale su base genetica, del patrimonio enzimatico coinvolto nei processi epatici ed intestinali che interferisce con i meccanismi di attivazione - inattivazione di cancerogeni di origine alimentare, come avverrebbe per i prodotti di cottura delle proteine (arilamine). Sotto questo aspetto, la rapidissima evoluzione della genetica e della biologia molecolare applicate anche all epidemiologia, costituisce certamente un interessantissima area di ricerca che promette grandi novità su alcuni del fattori di rischio del tumore colo rettale. Esistono anche alcuni fattori che parrebbero invece associati ad un ridotto rischio di tumore del colon retto Attività fisica: esiste una consistente linea di evidenza che una maggiore attività fisica parrebbe avere un grande effetto protettivo sul CCR. Ciò emerge sia da studi che valutano l attività fisica lavorativa che quella nel tempo libero ed in totale. L effetto protettivo è maggiormente evidente in coloro che praticano attività fisica in modo regolare e nell arco di tutta la vita, rispetto a coloro che la praticano da meno anni. L effetto sarebbe evidente soprattutto per il colon distale, meno per il retto. La riduzione del RR, mediamente espresso da molti studi e meta analisi varia tra 0,53 e 0,76, con CI in entrambi i casi del 95%, con risultati sovrapponibili per gli uomini e per le donne. FANS: una serie di farmaci antiinfiammatori non steroidei, in particolare l aspirina, sarebbero associati ad una riduzione dell incidenza del CCR, così come per tumori in altre sedi. L influenza di tali farmaci sul metabolismo delle prostaglandine, potrebbe spiegare una loro azione sulla regolazione della proliferazione cellulare e sui meccanismi di difesa immunitari. Questa evidenza del rapporto tra Fans e CCR viene giudicata molto interessante e promettente, fino a suggerirne un uso clinico per la prevenzione. Tab. 4.1 I dati piemontesi

19 Capitolo 6 Alimentazione e cancro La letteratura scientifica esaminata è sufficientemente ricca al proposito e pare quindi possibile costruire alcune riflessioni su due aspetti molto importanti che emergono in quasi tutti gli studi presi in considerazione: il rapporto di stretta correlazione tra l alimentazione ed il cancro e quello tra l attività fisica ed il cancro, dapprima in senso generale, successivamente nei dettagli, rispetto al tumore della mammella ed a quello del colon retto. Fig. 5.1 Rapporti tra determinanti e prevenzione dei tumori Sono passati ormai quasi trent anni da quando si è cominciato a studiare, a livello mondiale, il rapporto tra cibo e cancro e la valutazione che attribuisce ad una buona dieta la possibilità di evitare almeno il 30-40% di tutti i tumori. Tra i primi a mettere in atto studi sui rapporti tra alimentazione e cancro sono stati Peto & Doll nei primi anni 80. Secondo i loro studi, il 30% dei tumori è dovuto al fumo di sigaretta, il 35% all alimentazione, il 35% all inquinamento atmosferico, agli agenti tossici ed alle radiazioni. Il 4% dipenderebbe anche dall obesità ed il % all obesità associata al fumo. I dati dell OMS mettono in evidenza come ogni anno più di milioni di persone, nel mondo, si ammalano di cancro e come almeno 3-4 milioni avrebbero potuto evitare la malattia se negli anni precedenti avessero mangiato in modo corretto, comunque in modo diverso dalle proprie abitudini alimentari. Non importa se le evidenze risultano completamente reali o approssimative: il rapporto tra alimentazione scorretta e cancro è comunque certo. Una delle prove più solide fornite dagli studi epidemiologico-statistici, definiti ecologici o di correlazione geografica, è rappresentata dal confronto inerente l incidenza delle malattie tumorali nelle diverse aree geografiche in grado di porre in evidenza differenze tra loro significative. Ad esempio, il tumore del colon negli USA è volte più diffuso che in Nigeria, con un importante fattore di responsabilità correlato al cibo; altra evidenza è rappresentata dal fatto che forti differenze nell incidenza del cancro sono state riscontrate tra le popolazioni indigene che non hanno mai lasciato il paese d origine e gli emigranti. I Nigeriani che vivono in Africa, ad esempio, contraggono molti meno tumori del colon, del retto e del fegato dei Nigeriani emigrati negli Stati Uniti, dove lo stile di vita è di tipo occidentale e la frequenza dei tumori è diversa rispetto a quella che si verifica nella madre patria. Gli studi scientifici escludono che la causa delle differenze esistenti tra una regione e l altra sia attribuibile alla razza o a fattori non verificabili, mentre dimostrano che la maggiore o minore diffusione del cancro dipende in larga misura dal tipo di vita e alimentazione nei diversi paesi. Fig. 5.2 Rapporto tra obesità e cancro

20 Anche all interno del nostro Paese, nelle regioni del Nord, maggiormente industrializzate, il cancro ha complessivamente una frequenza doppia rispetto al meridione ed alle isole, soprattutto a causa delle diverse abitudini alimentari.ho già precisato che circa il 30% di tutte le forme di tumore nei Paesi industrializzati è ricollegabile a fattori nutrizionali, collocando la dieta scorretta al secondo posto, dopo il tabagismo, tra le cause di cancro prevenibili. In generale, un bilancio calorico positivo, con successivo accumulo di tessuto adiposo ed il conseguente aumento di peso, misurabile attraverso l indice di massa corporea e la circonferenza addominale, rappresenta un fattore di rischio per numerosi tumori, tra cui quelli del colon retto e della mammella. In Italia almeno 4 abitanti su sono in sovrappeso o francamente obesi, con tassi più elevati nelle Regioni meridionali e con una tendenza all aumento in questi ultimi anni, non risparmiando neppure i bambini. Il Codice europeo contro il cancro, riporta raccomandazioni specifiche su come si possano prevenire i tumori, oltre ad altre malattie, proprio attraverso l alimentazione e l attività fisica. Alcuni stili di vita possono avere un impatto enorme sul rischio di essere colpiti da un tumore ed anche sul rischio di avere una recidiva una volta che il tumore sia stato asportato. Tab. 5.1 Dieta e rischio di cancro al colon retto Il Fondo mondiale per la ricerca sul cancro, afferma addirittura che nel caso dei tumori dell apparato gastroenterico, il collegamento stretto tra tumore e dieta supera abbondantemente il 30% dichiarato, arrivando addirittura al 70%! Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che il consumo regolare di frutta e verdura è costantemente associato ad un rischio più basso di sviluppare la malattia oncologica. Queste osservazioni sono confermate da numerosi studi sperimentali sia in vitro sia su animali, in cui la somministrazione di molecole estratte da vegetali ha permesso di indurre la morte delle cellule tumorali ed il blocco della crescita di diversi tumori. Questi studi suggeriscono che frutta e verdura, oltre ad essere una fonte di vitamine e minerali, contengono molecole che possono rappresentare un arma efficace nel contrastare lo sviluppo del cancro. Queste molecole, chiamate composti fitochimici, sono presenti in grande quantità in molti alimenti e bevande consumate dagli esseri umani. Se seguiamo una dieta giornaliera contenente un mix di frutta, verdura e bevande come il thè verde, piuttosto che il vino rosso in quantità moderata, assumiamo da 1 a 2 grammi di queste sostanze che appartengono ad alcune famiglie chimiche ben definite, come i polifenoli (flavonoidi, isoflavoni, catechine, ect), i composti dello zolfo (isotiocianati, solfuri di allile) ed i terpeni (carotenoidi, monoterpeni). Gli alimenti contenenti grandi quantità di queste molecole hanno proprietà terapeutiche simili a quelle di farmaci di origine sintetica, tanto che vengono chiamati alimenti funzionali. Combattere lo sviluppo del cancro attraverso la dieta significa, dunque, utilizzare gli alimenti ricchi di molecole antitumorali per creare un ambiente ostile alle cellule cancerogene, bombardare quotidianamente i micro tumori ed, infine, impedirne la crescita. Se la dieta contiene troppi alimenti dannosi o pochi alimenti protettivi quali frutta e verdura, i tumori latenti si trovano in un ambiente più favorevole alla crescita e rischiano di trasformarsi in cancro conclamato. Viceversa, se la dieta è ricca di alimenti protettivi e comprende solo pochi alimenti pericolosi, i micro tumori non riescono a crescere sufficientemente ed il rischio di sviluppare il cancro è inferiore

21 Sulla base dei dati scientifici attualmente disponibili inerenti i potenziali fattori antitumorali dei composti alimentari, è possibile definire una dieta costituita prevalentemente da alimenti fonti straordinarie di composti fitochimici antitumorali. Questo è un aspetto importante perché la presenza di differenti classi di molecole antitumorali consente di prevenire lo sviluppo del cancro interferendo con diversi processi cellulari coinvolti nella progressione della malattia. Nessun alimento da solo contiene tutte le molecole antitumorali che possono influenzare tutti questi processi: da qui l importanza di integrare una grande varietà di alimenti nella dieta. Ad esempio, il consumo di alcuni vegetali della famiglia delle Crucifere aiuta l organismo ad eliminare le sostanze cancerogene, riducendo, quindi, la loro capacità di causare mutazioni nel DNA e promuovere lo sviluppo di cellule tumorali. In maniera paritaria, il consumo di altre sostanze (thè verde, soia, ect) previene la formazione di nuovi vasi sanguigni (effetto antiangiogenetico) che sono necessari per la crescita dei tumori in fase iniziale. L adozione di un alimentazione corretta, quindi, è senz altro utile per contrastare e prevenire lo sviluppo del cancro e la sua progressione. Tra gli alimenti considerati cancerogeni: carne di vitello, insaccati e salumi vari: un alto consumo parrebbe implicato nell aumento di rischio per i tumori del colon retto, della mammella, del pancreas e della prostata; alcool: consumare più di 2 bicchieri di birra al giorno aumenta il rischio di ammalare di tumore della bocca, della faringe e dell esofago, contribuendo ad aumentare ulteriormente il rischio se il soggetto è fumatore; la combinazione alcool tabacco è, infatti, da considerare particolarmente dannosa; grassi: i cibi ricchi di grassi entrano nel processo di riproduzione delle cellule maligne, in special modo nelle prime fasi di formazione del tumore, perché è nelle prime fasi che la cellula ha necessità di un maggior apporto di grassi come fonte di energia per la sua crescita; il cancro maggiormente correlato al consumo eccessivo di grassi saturi è proprio quello del colon, unitamente a quello della mammella; dolcificanti artificiali: gli studi sono ancora molto controversi: sarebbero necessarie quantità industriali; conservanti: anche in questo caso gli studi sono ancora controversi, tuttavia c è molta attenzione al problema; nitriti, nitrati e nitrosamine: sono tutte sostanze ad elevato potere cancerogeno di cui non si conosce ancora bene il meccanismo d azione con cui danneggiano le cellule. La dieta, quindi, rimane uno dei più importanti campi di intervento nella prevenzione dei tumori (è stato stimato che i fattori di rischio dietetici siano responsabili di oltre l 80% dei casi di cancro all intestino, alla mammella ed alla prostata), ma anche delle altre patologie degenerative tipiche della civiltà moderna. Tab. 5.2 Rapporto tra alimentazione e prevenzione. Appare sempre più fondata l ipotesi secondo cui la dieta vegetariana abbia un ruolo protettivo nei confronti del tumore mammario, non tanto per il suo basso contenuto in grassi e calorie, ma per il suo contenuto, nettamente superiore a quello delle diete tradizionali, in fitoestrogeni presenti soprattutto nella soia, nei cereali e nella frutta secca

22 Per quanto riguarda il tumore al colon, alcuni studi mostrano come le diete ricche di frutta e verdure siano associate ad un minor rischio oncogenetico, mentre le diete ad alto contenuto di carni trasformate e/o carni rosse siano associate ad un rischio maggiore donne sono state esaminate per un periodo di circa 14 anni, dal 1989 fino al Gli esperti sono arrivati alla conclusione che un incremento del consumo di carni rosse da parte di donne con età compresa tra i 20 ed i 46 anni porta ad un rischio maggiore di sviluppare una forma di tumore del seno di tipo ormono sensibile, a causa di un aumento di ormoni nell organismo. Diversi studi hanno evidenziato che il calcio, la Vitamina D o la combinazione di entrambi i fattori possono contribuire a proteggere da un cancro colo rettale. Il consiglio più opportuno per ridurre il rischio di cancro al colon, dal punto di vista alimentare, può essere così riassunto: Aumentare l intensità e la durata dell attività fisica. Limitare l assunzione di carni trasformate e rosse. Mantenere i livelli di calcio ai valori raccomandati. Mangiare più frutta e verdura. Evitare l obesità. Evitare l eccesso di alcool Tab. 5.3 Alimentazione e cancro Fig. 5.3 Rapporti tra dieta e cancro mammario Tra gli altri fattori predisponenti all insorgenza di un tumore e già descritti da Peto & Doll, ricordo: le citochine infiammatorie, che sono una classe eterogenea di proteine prodotte da diversi tipi di cellule, solitamente in risposta ad uno stimolo; i fattori di crescita cellulari, quindi l IGF-1 cioè Insulin Growth Factor-1; l aumento dell angiogenesi, ovvero l aumento della formazione di nuovi vasi mediata dai fattori di crescita vascolare (VEGF, vascular endothelial growth factor). Il processo può essere stimolato da un eccesso di insulina provocato da un aumento di glicemia in relazione all eccesso di carboidrati e nel caso del diabete di tipo 2. Il livello di VEGF è collegato alla glicemia basale ed all emoglobina glicata. L iperinsulinemia favorisce anche la sintesi di altri fattori di crescita cellulare come l IGF-1. Aumenterebbe in questo modo il rischio di insorgenza dei tumori dell intestino, del pancreas, della mammella e dell endometrio. i radicali liberi, che si formano nelle cellule, nei processi di ossidazione per produrre energia. Un radicale libero è costituito da un atomo o da una molecola con atomi particolarmente reattivi, in quanto manca un elettrone in una delle orbite esterne: nel tentativo di stabilizzarsi e di tornare Fig. 5.4 Il danno dei radicali liberi

23 equilibrio tende a catturare l elettrone mancante da una qualsiasi molecola con la quale viene a contatto. A questo punto, però, diventa instabile quest ultima ed in questo modo si crea una reazione a catena che potrà essere limitata o arrestata solo dalla presenza di antiossidanti. Il processo appena descritto, però, crea un danno alle cellule ed alle membrane delle cellule stesse. L acido arachidonico, un omega 6 che viene prodotto dal nostro organismo, favorisce i processi infiammatori e la formazione di radicali liberi. Il 90% proviene dalla nostra alimentazione. Lo stile di vita conta più dei geni, nel senso che i fattori comportamentali e lo stile di vita sono più importanti dei fattori genetici nel determinare il tumore. Molti lavori, tra cui alcuni italiani, hanno messo in evidenza la positiva associazione tra cancro mammario e consumo di latticini, in special modo tra formaggi grassi e latte intero ed il possibile effetto protettivo derivato dalla riduzione del consumo di grassi totali a meno del 30%, di grassi saturi animali a meno del % e di proteine animali a meno del %. F. Berrino dell IST di Milano, a questo proposito afferma che non esiste un solo studio che dimostri l utilità di una forte assunzione di latte o latticini dopo la menopausa, nel senso che non risulta veritiero che le donne che ne consumano di più subiscano meno fratture: sono noti anche i motivi della mancata protezione. Le donne in menopausa, dunque, dovrebbero assumere calcio prevalentemente dai vegetali: ce n è a sufficienza nelle noci, nelle mandorle, nei cavoli e nei legumi. Anche prima della menopausa, l assunzione di questi alimenti contribuirebbe a sviluppare una buona densità ossea. Per quanto riguarda, nello specifico, il tumore del colon, due ricercatori italiani, D Errico e Moschetta dell Istituto Mario Negri di Milano hanno addirittura cercato di chiarire alcuni dei possibili meccanismi attraverso i quali la dieta può influenzare la formazione di un cancro nell intestino. Tale lavoro è pubblicato sulla Rivista Cellular and Molecular Life Sciences Fig. 5.6 Storia naturale del tumore del colon retto L epitelio che ricopre l intestino ha una struttura particolare: la superficie interna è costituita da una serie di sporgenze, i villi, che servono ad aumentare la superficie di assorbimento. Alla base dei villi sono ubicate delle ghiandole chiamate cripte che contengono, tra l altro anche le stam cells totipotenti che successivamente daranno origine alle cellule epiteliali vere e proprie e si muoveranno lungo i villi fino a raggiungere la loro posizione definitiva sulla superficie dell epitelio Fig. 5.7 I processi di DNA Repair La regolazione ed il mantenimento di questa struttura viene garantita da una serie di molecole, i fattori trascrizionali, che regolano l espressione di geni specifici. Tra questi il gene Wnt pare giochi un ruolo di primo piano all interno di questi processi, nel senso che eventuali mutazioni che vengono nella catena di