CORSO INTEGRATO DI NEFROLOGIA ATTIVITA DIDATTICA ELETTIVA: LE PROTEINURIE Coordinatore: Prof. Landino Allegri A.A LE PROTEINURIE

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1 CORSO INTEGRATO DI NEFROLOGIA ATTIVITA DIDATTICA ELETTIVA: LE PROTEINURIE Coordinatore: Prof. Landino Allegri A.A LE PROTEINURIE MECCANISMI PATOGENETICI Prof. L. Allegri Dott. ssa A. Bovino - Dott. ssa L. Carnevali 01/04/08

2 QUALI LESIONI RENALI NE SONO ALLA BASE? CON QUALI MECCANISMI VENGONO A CREARSI LE LESIONI RENALI?

3 INTRODUZIONE ANATOMO-FISIOPATOLOGICA Rappresentazione schematica del glomerulo GBM: membrana basale glomerulare PO: cellule epiteliali podocitarie F: pedicelli E: cellule endoteliali M: cellule mesangiali

4 COMPONENTI Podociti e Slit diaphragms GBM Cellule endoteliali BARRIERA DI FILTRAZIONE MECCANISMO D AZIONE 1) REPULSIONE ELETTROSTATICA DELLE PROTEINE ANIONICHE DA PARTE DEL POLIANIONE DELLA BARRIERA 2) OSTACOLO MECCANICO TRAMITE PORI (FUNZIONALI) AL PASSAGGIO DELLE PROTEINE DI P.M. MEDIO O ELEVATO (La resistenza al passaggio inizia col P.M. di circa e diventa elevata con P.M. > )

5 PODOCITI COMPONENTI ANATOMO-FUNZIONALI PIU SIGNIFICATIVE NEI CONFRONTI DELLA PROTEINURIA GLOMERULARE (1) Elementi Strutturali Chiave: (alla base di una corretta funzionalità del podocita e quindi della parete capillare glomerulare) Attività Funzionale: Costituzione della barriera di filtrazione tramite: 5. sintesi delle cariche negative (sialoglicoproteine) sui pedicelli podocitari 2. sintesi della GBM - Nefrina (gene NPHS1, cromosoma 19): proteina degli slit diaphragms - Podocina (gene NPHS2, cromosoma 1): proteina di membrana - α- Actinina 4 (ACTN4 cromosoma 19): componente del citoscheletro

6 COMPONENTI ANATOMO-FUNZIONALI PIU SIGNIFICATIVE NEI CONFRONTI DELLA PROTEINURIA GLOMERULARE (2) MEMBRANA BASALE GLOMERULARE principali componenti - Collageno IV - Laminina - Fibronectina - Eparansolfato ( - -) - Proteoglicani ( - -) (sialoglicoproteine) INOLTRE (componenti accessorie): ENDOTELIO CAPILLARE FENESTRATO - pori nm - cariche negative (sialoglicoproteine polianioniche) MESANGIO - Attività contrattile (microfilamenti di actina, miosina nelle miocellule mesangiali) - Sostegno e regolazione dimensionale delle pareti capillari glomerulari

7 CHE TIPI DI LESIONE DETERMINANO L INSORGENZA DI PROTEINURIA GLOMERULARE? 1. AUMENTATA PERMEABILITA DELLA PARETE CAPILLARE GLOMERULARE CONSEGUENTE A: ALTERAZIONE DELLA CARICA DI MEMBRANA PROTEINURIA SELETTIVA Presenza nelle urine di proteine con carica negativa e P.M. non elevato (albumina P.M. 69 kd, transferrina P.M. 90 kd)

8 CHE TIPI DI LESIONE DETERMINANO L INSORGENZA DI PROTEINURIA GLOMERULARE? 2. AUMENTATA PERMEABILITA DELLA PARETE CAPILLARE GLOMERULARE CONSEGUENTE A: ALTERAZIONE DELLA DIMENSIONE DEI PORI DI MEMBRANA PROTEINURIA NON SELETTIVA Presenza nelle urine di proteine a P.M. elevato (IgG P.M. 150 kd, α2-macroglobulina P.M. 720 kd, IgM P.M. 900 kd)

9 COME SI REALIZZA IL DANNO GLOMERULARE? FATTORI IMMUNITARI IMMUNITA UMORALE stimolata da: ANTIGENI NEFRITOGENI ETEROLOGHI ANTIGENI NEFRITOGENI AUTOLOGHI (AUTOIMMUNITA ) Infettivi: batterici, virali, parassitari, micotici Farmacologici: FANS Tossici: eroina? Extrarenali componenti nucleari, di cellule neoplastiche, tireoglobulina, immunoglobuline (come antigeni), altri Renali componenti cellulari glomerulari (podociti, endotelio, cellule mesangiali) componenti collageniche (GBM, matrice mesangiale, TBM)

10 COME SI REALIZZA IL DANNO GLOMERULARE? : FATTORI IMMUNITARI FORMAZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI IC Circolanti e successivamente depositati a livello glomerulare IC Formati in situ a livello glomerulare NEFRITOGENICITA DEGLI IMMUNOCOMPLESSI CORRELATA A: - Peso molecolare e volume - Carica elettrica - Proporzioni quantitative tra Ag e Ab

11 SEDE DI DEPOSIZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI E RESPONSABILE DEL DANNO MORFOLOGICO / FUNZIONALE DELLA PARETE CAPILLARE GLOMERULARE IC CIRCOLANTI CON CARICA NEGATIVA (ANIONICI) E/O ELEVATO PM vengono respinti dalla GBM e si depositano: NEL MESANGIO ED IN SEDE SUBENDOTELIALE proliferazione mesangiale e sdoppiamento delle pareti capillari esempio: Glomerulonefrite MEMBRANOPROLIFERATIVA NEL MESANGIO proliferazione mesangiale esempio: Glomerulonefrite MESANGIOPROLIFERATIVA

12 SEDE DI DEPOSIZIONE DEGLI IMMUNOCOMPLESSI IC CIRCOLANTI CON CARICA POSITIVA (CATIONICI) E/O CON BASSO PM attraversano la GBM e si depositano: IN SEDE SUBEPITELIALE attivazione del Complemento reazione infiammatoria scarsa esempio: GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA

13 CONSEGUENZE DELLA FORMAZIONE DEGLI IC A LIVELLO GLOMERULARE FORMAZIONE GLOMERULARE DI IMMUNOCOMPLESSI RISPOSTA INFIAMMATORIA TRAMITE ATTIVAZIONE DI MEDIATORI Sistema del Complemento Neutrofili Macrofagi Sistema della Coagulazione Piastrine Mediatori vari prodotti dalle cellule renali Intrinseche ALTERAZIONI STRUTTURALI DELLA MBG PROTEINURIA

15 MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA GLOMERULARE SISTEMA DEL COMPLEMENTO C3a C5a anafilotossina fattore chemiotattico C5b-9 azione citolitica generale a livello renale alterazioni podocitarie con perdita delle cariche anioniche e modificazioni strutturali della membrana basale glomerulare Neutrofili richiamati in seguito a: - rilascio di fattori chemiotattici (C5a) - neo-espressione di molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-1) da parte delle cellule endoteliali glomerulari Macrofagi richiamati in seguito a: - neo-espressione di molecole di adesione da parte delle cellule endoteliali glomerulari (VCAM-1, ICAM-1) - produzione di chemochine (MCP-1, MIP- 1α) da parte delle cellule mesangiali

17 MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA GLOMERULARE NEUTROFILI E MACROFAGI ATTIVATI Intervengono nelle fasi precoci della reazione infiammatoria producendo: Enzimi litici (proteasi, elastasi ecc.) RADICALI LIBERI DELL O 2 Danno a carico della MBG

19 SISTEMA DELLA COAGULAZIONE c. endoteliali, altre cellule glomerulari intrinseche, macrofagi Fattore Tessutale (VII) Fattore X deposizione di fibrina a livello glomerulare nei casi di grave acuzie Trombina Fibrina PIASTRINE rilascio di PDGF fenomeni proliferativi di cellule renali intrinseche ed estrinseche

21 MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA GLOMERULARE MEDIATORI VARI PRODOTTI DALLE CELLULE RENALI INTRINSECHE c. mesangiali, c. endoteliali, c. epiteliali (podociti) attivate da: - frazioni del complemento (C5b-9) - citochine (IL-1, TNF-α) - fattori di crescita (PDGF, FGF) - molecole vasoattive (Ang. II) Cellule renali intrinseche: Iper-producono mediatori di flogosi sostanzialmente analoghi a quelli da cui sono attivate. Amplificano così l azione infiammatoria ed esse stesse vanno incontro a fenomeni proliferativi.

22 IMMUNITA CELLULO-MEDIATA Ag esogeni / endogeni Attivazione anomala dei Linfociti T CD8 + Rilascio di Fattori Circolanti di Permeabilizzazione della GBM (Linfochine, Vascular Permeability Factor, Vascular Endothelial Growth Factor, Glomerular Permeability Factor ecc.) Danno podocitario con riduzione/scomparsa dei siti anionici Rilascio di Perforine Formazione di semilune GLM - GSFS GNRP ANCA-associate

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24 FATTORI GENETICI COME SI REALIZZA IL DANNO GLOMERULARE 1b. Controllo della risposta immune e della flogosi ANOMALIE SPECIFICHE DI PRECISE PATOLOGIE: Nefropatia di Berger d. Anomalie quantitative e/o qualitative (glicosilazione - polimerizzazione) delle IgA Formazione/deposizione di complessi immuni a livello mesangiale glomerulare e. Deficit di Clusterina (ApoJ o SP-40) (lipoproteina ubiquitaria ad attività anti - complementare, che compete con il C5b-9 a livello podocitario nei confronti del recettore del suddetto complesso terminale del complemento). Attivazione continua del Complemento (C5b-9) a livello podocitario Nefropatia Membranosa

25 FATTORI GENETICI COME SI REALIZZA IL DANNO GLOMERULARE 2. Modificazioni cito-strutturali a) Alterazioni delle molecole di interconnessione, di superficie e del citoscheletro dei podociti (Nefrina, Podocina, α- Actinina) Forme Famigliari della Glomerulosclerosi Focale e Segmentaria b) Mutazioni a carico del gene che codifica per la catena α5 del Col (IV) Malattia di Alport (trasmissione X-linked) (è il prototipo delle nefropatie glomerulari eredo-famigliari)

26 ALTRI MECCANISMI IMMUNOLOGICI 2) Deposizione glomerulare di molecole anomale circolanti AMILOIDOSI (Relativamente frequente) AL (catene leggere di tipo λ ; λ / k 3:1) AA (proteina della fase acuta SAA) MALATTIA DELLE CATENE LEGGERE (rara) catene leggere solitamente di tipo k

27 MECCANISMI NON IMMUNOLOGICI 1) Fattori Metabolici NEFROPATIA DIABETICA IPERGLICEMIA Formazione a livello renale di Proteine glicosilate Ipervolemia Riduzione delle cariche anioniche della MBG Iperfiltrazione Glomerulare ALBUMINURIA LESIONALE (irreversibile) ALBUMINURIA FUNZIONALE (reversibile) PROTEINURIA DOSABILE SINDROME NEFROSICA IRC Terminale

28 SINTESI DEI MECCANISMI DI DANNO GLOMERULARE FIG. 1

29 CORSO INTEGRATO DI NEFROLOGIA ATTIVITA DIDATTICA ELETTIVA: LE PROTEINURIE Coordinatore: Prof. Landino Allegri A.A LE PROTEINURIE MECCANISMI PATOGENETICI Prof. L. Allegri Dott. ssa A. Bovino - Dott. ssa L. Carnevali 01/04/08