IL BAMBINO CON IPERTRANSAMINASEMIA. Alessandra Viganò Dipartimento di Pediatria A.O. Luigi Sacco

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1 IL BAMBINO CON IPERTRANSAMINASEMIA Alessandra Viganò Dipartimento di Pediatria A.O. Luigi Sacco

2 Principali agenti infettivi causa di ipertransaminasemia Batteri Parassiti Miceti Rickettsie Brucella Toxoplasma Candida Febbre Q Leptospira Leishmania Aspergillo Yersinia Schistosoma Istoplasmosi Listeria Ascaride Nocardia Sifilide Toxocara Criptococco Bartonella Micobatteri

3 Virus epatotropi maggiori Hepatitis A virus (HAV) Hepatitis B virus (HBV) Hepatitis C virus (HCV) Hepatitis D virus (HDV) Hepatitis E virus (HEV) Hepatitis G virus (HGV)

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5 EPATITE VIRALE Processo infettivo-infiammatorio a carico del fegato che comporta alterazione degli epatociti, degenerativa o necrotica, ad eziologia virale

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7 EPATITE A

8 Distribuzione geografica dell epatite A Prevalenza dell anti-hav Alta Intermedia Bassa Molto bassa

9 Hepatitis A vaccine was licensed in 1995 and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) made hepatitis A vaccination recommendations in 1996, 1999, and In 2008, a total of 2,585 acute, symptomatic cases of hepatitis A were reported. The 2008 national incidence rate of 0.9 per 100,000 population was the lowest ever recorded.

10 Tassi d incidenza di epatite A 1,5 ITALIA 3,5/ Dati SEIEVA 2004

11 Tassi d incidenza di epatite A

12 Epatite A in Italia 1985 incidenza 10/ fascia di età: > incidenza 3.6/ fascia di età: >

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15 Esposizione a fattori di rischio per l epatite A nelle sei settimane precedenti la malattia Nord Centro Sud Isole Consumo di frutti di mare Contatto con itterico Viaggi in Paesi ad alta endemia 61% 15% 60% 76% 11% 5%

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18 ITTERO: < 6 aa: 10% 6-14 aa: 40-50% > 14 aa: 70-80%

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20 ALT, AST E ITTERO

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22 Vaccino anti-epatite A Virus inattivato Somministrazione im Efficace e ben tollerato (efficacia protettiva %) Schema di somministrazione in due dosi (T0 e dopo 6-12 mesi) Titolo protettivo da 2 a 4 settimane dopo la prima dose Titolo protettivo dopo 9 giorni se vaccino virosomale (Epaxal) Protezione di lungo periodo (fino a 20 anni) Registrato in Italia nella formulazione per adulti e pediatrica (a partire da 5 mesi di vita)

23 Indicata per qualsiasi viaggiatore con l eccezione di chi si dirige in USA, Canada, Europa occidentale, Giappone, Australia e Nuova Zelanda

24 EPATITE B

25 La dimensione del problema stima OMS 2 miliardi di persone infette nel mondo di portatori di HBV in Italia 4 milioni di nuovi casi/anno

26 Distribuzione geografica dell epatite B HBsAg Prevalenza ³8% - alta 2-7% - intermedia <2% - bassa

27 Epatite B in Italia 1985 incidenza 12/ fascia di età: > incidenza 2/ fascia di età: > Con Decreto Legislativo 165, il 27 maggio 1991 in Italia la vaccinazione contro l'epatite B diviene obbligatoria per tutti i neonati e per i dodicenni; questo ha permesso nel 2003 di ottenere un controllo della malattia grazie all'immunizzazione di tutti gli under 24.

28 TRASMISSIONE Parenterale (per emoderivati rischio stimato di contaminazione per unità 1:63.000) Sessuale (sperma e secrezioni vaginali: principale fonte di infezione in occidente) Perinatale se madre HBsAg + Rischio dal 10-20% al 70-90% se madre HBeAg positiva (se il neonato non si infetta permane alto il rischio di trasmissione orizzontale per i primi 5 anni di vita)

29 CLINICA Infezione anitterica asintomatica più frequente nei bambini Infezione subacuta caratterizzata da anoressia-malessere-affaticamento-febbricola Epatite clinica con ittero circa 25% dei pazienti adulti Epatite fulminante rarissima nel neonato Epatite cronica caratterizzata dalla persistenza dell antigene di superficie HbsAg con livelli di transaminasi elevati di durata di 6 o più mesi. Epatite cronica persistente con decorso benigno ed autolimitante Epatite cronica attiva con decorso progressivo sino a cirrosi

30 CLINICA La cronicizzazione avviene: Fino al 90% negli infetti con trasmissione perinatale Nel 30% negli infetti tra 1 e 5 anni Dal 2 al 6% nei bambini più grandi, ragazzi e adulti infetti I portatori cronici hanno un rischio aumentato di epatopatia cronica e di carcinoma con una mortalità del 25% per chi si infetta nella prima infanzia.

31 DIAGNOSI SIEROLOGICA Sistemi ANTIGENE - ANTICORPO 1) HBsAg - HBsAb 2) HBcAg - HBcAb 3) HBeAg - HBeAb

32 Fattori da esaminare HBsAg Anti-HBs HBeAg Anti-HBe Anti-HBc IgM anti-hbc Antigeni o anticorpi dell epatite B Antigene di superficie Anticorpi contro l antigene di superficie (HBsAg) Antigene e Anticorpi contro l antigene e Antigene contro l antigene core (HBcAg) Anticorpi IgM contro l antigene core Uso Individuazione dei portatori o delle persone acutamente infette; antigene utilizzato nel vaccino Identificazione delle persone che hanno avuto l infezione da HBV; determinazione dell immunita dopo vaccinazione Identificazione degli infetti a rischio aumentato di trasmettere l epatite B Identificazione dei portatori di HBsAg a basso rischio di trasmissione Identificazione delle persone che hanno avuto infezione da HBV o acutamente infette (non presenti dopo vaccinazione) Identificazione delle infezioni acute o recenti da HBV (comprese quelle HBsAg negative durante la fase finestra

33 Sistema HBsAg - HBsAb HBsAg ü compare prima dell inizio della sintomatologia ü nel 90% dei casi scompare entro 6 mesi ü la persistenza oltre tale limite sta indicare CRONICIZZAZIONE (portatore sano o epatite cronica) HBsAb ü compare giorni dopo la scomparsa di HBsAg ü è evocato dal vaccino ü la sua presenza indica guarigione ed immunizzazione

34 Sistema HBcAg - HBcAb HBcAg ü Non dosabile nel siero ü Identificabile negli epatociti HBcAb ü presente fin dall esordio della malattia ü nella fase acuta predominano le IgM ad alto titolo che persistono per circa 3-6 mesi ü successivamente compaiono gli anticorpi di classe IgG che restano presenti nel siero anche per tutta la vita ü ü IgM HBcAb ad ALTO TITOLO = infezione acuta a BASSO TITOLO = danno epatico in portatori cronici

35 HBV-DNA indice diretto di REPLICAZIONE VIRALE indicazioni per il suo impiego: Ø HBV-DNA con amplificazione - PCR QUANTITATIVA (>sensibilità) 1) monitoraggio terapeutico (variazioni della carica virale) 2) identificazione precoce dei pazienti lamivudina resistenti (HBV- DNA con amplificazione) 3) valutazione della reale infezione da HBV in soggetti con eventuale HBsAg non dosabile

36 Titolo Infezione acuta da Epatite B Sintomi HBeAg anti-hbe ALT anti-hbc IgM anti-hbc HBsAg anti-hbs Settimane dopo esposizione

37 Progressione dell epatite B da acuta a cronica Acuta (6 mesi) HBeAg Cronica (anni) HBsAg anti-hbe anti-hbc IgM anti-hbc ALT settimane dopo l esposizione

38 TRASMISSIONE VERTICALE FATTORI di RISCHIO: elevata viremia materna HBeAg + HBsAg + in sangue funicolo TIMING di INFEZIONE: intrauterina (5-10%, soprattutto nel III trimestre) peripartum (90-95%) postnatale

39 MISURE PROFILATTICHE TC ed allattamento artificiale non indicati neonato da madre HBsAg + : 1. Immunizzazione passiva immediata IgG specifiche anti HBV (HBIG): 200 U = 1 ml entro 12 ore 2. Immunizzazione attiva a lungo termine vaccinazione: 0.5 ml i.m. entro 12 ore, 1, 2, 11 mese

40 MISURE PROFILATTICHE neonato da madre HBsAg non nota : Testare subito la madre per HBsAg Se non noto entro 12 ore: - vaccinazione anti HBV - somministrazione di immunoglobuline specifiche entro 7 giorni se la madre risulta poi essere HBsAg +

41 Possibili approcci terapeutici nell epatite B cronica Indicazioni all inizio della terapia: - replicazione virale con HBV-DNA > UI/ml per almeno 6 mesi - HBeAg+ - ALT > 2 volte il limite di norma per almeno 6 mesi MA: - i bambini di solito non vengono trattati - pochi studi randomizzati e controllati relativi alla terapia antivirale in età pediatrica

42 Possibili approcci terapeutici nell epatite B cronica 3 farmaci approvati dalla FDA per il trattamento in età pediatrica: - IFN- (efficace, ma importanti effetti collaterali) - lamivudina (3TC) sieroconversione per HBeAg nel 23-31% dei casi, miglior tollerabilità vs IFN - adefovir buona tollerabilità, basso tasso di resistenze ma sieroconversione per HBeAg nel 16% dei casi approvati nell adulto dalla FDA ma non in età pediatrica: - tenofovir (TDF) - entecavir Hepatitis B therapy in children, Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2009

43 EPATITE C

44 La dimensione del problema stima OMS 170 milioni di soggetti HCV+ nel mondo 3-4 milioni di nuove infezioni ogni anno 4 milioni in USA 1,5 milioni in Italia Prevalenza: 0.2% nei bambini e 0.4% negli adolescenti

45 HCV: il virus A causa dell estrema eterogeneità il virus è stato classificato in genotipi: il sistema corrente di nomenclatura comprende 9 tipi e molteplici sottotipi In USA ed Europa i genotipi 1a e 1b sono i più comuni seguiti dal 2a, 2b e 3 In Egitto il genotipo 4, in Sud Africa il 5, nel Sud-Est Asiatico il 6, in Vietnam il 7-8 e 9 Conoscere il genotipo è importante soprattutto ai fini terapeutici: migliori risposte con i genotipi 2 e 3

46 Epatite C in Italia 1985 incidenza 5/ fascia di età: > incidenza 1/ fascia di età: >25 0.7

47 MODALITA di TRASMISSIONE 1. Trasfusione di sangue o di emoderivati (0%) 2. Scambio di siringhe infette (60%) 3. Rapporti sessuali (20%) 4. Modalità ignota (10%) 5. Trasmissione nosocomiale (5%) 6. Trasmissione verticale (5%) 1 a causa in età pediatrica

48 TRASFUSIONE 1 a causa di trasmissione prima del 1990 RAPPORTI SESSUALI Rara: - scarsità di virus a livello delle secrezioni genitali - mancanza cellule target a livello del tratto genitale Maggior rischio uomo donna NOSOCOMIALE Colonscopia, dialisi, interventi chirurgici, puntura accidentale, schizzo di sangue La probabilità di infezione dipende da : - quantità di sangue inoculato - profondità della puntura

49 TRASMISSIONE VERTICALE Intrauterina (HCV-PCR + nelle prime 24 h) Intrapartum (più frequente) Postnatale Figli di madre HCV + 5-6% % di trasmissione: N.B.: mancano ancora precise indicazioni per la prevenzione della trasmissione verticale dell infezione

50 FATTORI DI RISCHIO?? carica virale materna modalità di parto coinfezione HIV-HCV uso di droghe e.v. allattamento genotipo materno NON ESISTONO LINEE GUIDA PER LA PREVENZIONE DELLA TRASMISSIONE VERTICALE DELL INFEZIONE DA HCV

51 Diagnosi di infezione da HCV TEST SIEROLOGICI ELISA (test immuno-enzimatico) di 2 a 3 a generazione (contengono proteine del core, proteine NS3-4; la 3a generazione anche NS5) possono evidenziare HCV Ab entro 4-10 settimane dall infezione RIBA (Recombinant Immunoblotting Assay) di 2 a -3 a generazione sono utilizzati come test di conferma. Positivo un test con reattività per almeno 2 antigeni (indeterminato solo verso 1 Ag). Sensibilità e specificità per i test di 3a generazione: 99.7%

52 Diagnosi di infezione da HCV TEST MOLECOLARI HCV RNA quantitativo determinato mediante RT-PCR Genotipi virali predicono l esito della terapia e influenzano le scelte terapeutiche. Distinzione clinica rilevante tra i genotipi 1 vs 2 e 3

53 Diagnosi di infezione verticale da HCV Ab anti-hcv positivi dopo il 18 mese di vita HCV-RNA (PCR) positiva in almeno due occasioni separate

54 Titolo Epatite C acuta e transaminasi Sintomi+/- Anti-HCV HCV RNA ALT Normalità mesi anni

55 Titolo Epatite C acuta con progressione verso l infezione cronica Sintomi +/- HCV RNA Anti-HCV ALT Normale anni mesi

56 EPATITE D EPATITE E

57 Geographic Distribution of HDV Infection Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data

58 Epatite D Aspetti clinici Coinfezione Infezione acuta Basso rischio di evoluzione in epatopatia cronica Superinfezione Infezione cronica da HDV Alto rischio di evoluzione in severa epatopatia cronica

59 Titolo HBV - HDV Coinfezione Tipico decorso sierologico Sintomi ALT IgM anti-hdv anti-hbs HDV RNA HBsAg anti-hdv totali Tempo dopo esposizione

60 Titolo HBV - HDV Superinfezione Tipico decorso sierologico Ittero Sintomi ALT anti-hdv totali HBsAg HDV RNA Tempo dopo esposizione IgM anti-hdv

61 Epatite E- Distribuzione geografica

62 Epatite E Aspetti clinici % epatite fulminante: 1%-3% in gravidanza 15%-25% Severità della epatite: aumenta con l età

63 titolo Epatite E sintomi ALT IgG anti-hev IgM anti-hev Virus nelle feci Settimane dopo esposizione

64 Virus epatotropi minori Epstein-Barr virus Cytomegalovirus (CMV) Varicella-zoster virus Herpes simplex virus HHV 6 HHV7 Adenoviruses Enteroviruses Rubella virus Arboviruses HIV ecc ecc..

65 EBV e epatite DNA-virus Herpesviridae Infezione primaria nella prima infanzia nei PVS Incubazione: giorni Linfoadenopatia, epatosplenomegalia, faringodinia Ipertransaminasemia (90%), aumento bilirubina (45%), ittero (5%)

66 Cytomegalovirus ed epatite DNA-virus Herpesviridae Trasmissione orizzontale per contatto diretto-indiretto o verticale Nell ospite immunodepresso: retinite, colite, polmonite, esofagite, encefalite, epatite Nell ospite immunocompetente: asintomatico-sn mononucleosica Casi di epatite severa da CMV in pazienti immunocompetenti

67 Varicella-zoster-virus ed epatite DNA-virus Herpesviridae Incubazione: giorni Esantema maculo-papulo-vescicolare Complicanze: encefalite, artrite, epatite, nefrite Farmaci antivirali 786 bambini: 3,4% epatite; placebo vs acyclovir: no differenza significativa nella normalizzazione delle transaminasi nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo con acyclovir. Feldman,Scand J Infect Dis 1997