Tessuto connettivo. Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease

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1 Tessuto connettivo I maggiori componenti della Matrice extracellulare sono i COLLAGENI, i PROTEOGLICANI, le GLICOPROTEINE ADESIVE, l ELASTINA. Sia le cellule epiteliali che mesenchimali interagiscono con la ME attraverso le INTEGRINE. Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease

2 Il Collageno Costituente del tessuto connettivo, insieme a elastina, fibrillina e proteoglicani, tutti prodotti da fibroblasti, condroblasti, osteoblasti La proteina più abbondante nei mammiferi (25% del loro peso): presente in cartilagine, tendini, legamenti, osso, matrice extracellulare, membrane basali, cornea e cristallino. Filogeneticamente molto antico: già presente nei Poriferi (600 milioni di anni fa) Almeno 24 tipi diversi, più di 40 geni; 30% dei residui aa. è Gly Insolita composizione aa: 30% Gly, 20% Pro e OH-Pro (basso valore nutrizionale)

3 Unità costitutiva è il tropocollageno ( 300 kda): formato dall unione di 3 catene polipeptidiche avvolte in una tripla elica destrorsa molto stretta (elica del collagene) di 300 x 1.5 nm. Struttura primaria generale di una singola catena (c.a 10 3 residui): Gly- X-Y circa 100 residui X sono Pro/Lys e 100 residui Y sono 4-OH-Pro/5- OH-Lys Struttura secondaria di una singola catena: elica sinistrorsa stabilizzata da ponti H. 3 eliche sinistrorse sono avvolte una sull altra a formare un elica destrorsa (avvolta in senso orario), l unità di tropocollageno, stabilizzata da legami deboli (ponti H) e anche covalenti molto resistente alla trazione, ma non elastica.

4 La polimerizzazione spontanea (extracellulare!) delle unità di tropocollageno forma le fibrille collagene. Periodicità allineamento genera striature di 64 nm

5 Tipi di collageno (almeno 24 tipi codificati da più di 30 geni) tipo Geni e formula peptidica distribuzione I (fibrillare, resistente) molto Col 1A1; Col1A Pelle, tendini, osso, tessuto cicatriziale II Col 2A1 3 1 Cartilagine articolare, vitreo III (fibrillare, molto resistente) embrionari) Col3A1 3 1 Organi cavi, pelle, muscolo (insieme al tipo I) IV (struttura a reticolo) Col4A1; Col4A Non fibrillare Membrane basali; cristallino V Col 5A1; Col5A Non fibrillare Tessuto interstiziale (insieme al tipo I)

6 Una volta formato il collageno è relativamente stabile dal punto di vista metabolico. La demolizione di questa proteina aumenta durante il digiuno protratto ed in vari processi infiammatori La deposizione di fibrille collagene durante i processi riparativi è in gran parte irreversibile ed è una delle caratteristiche più importanti delle modificazioni anatomopatologiche della cirrosi epatica e delle fibrosi polmonari

7 Principali malattie ed alterazioni primitive del tessuto connettivo Congenite: sindrome di Ehlers Danlos; osteogenesi imperfetta; sindrome di Marfan Acquisite: scorbuto (deficit vit. C); latirismo; fibrosi (fibrosi polmonare, cirrosi epatica), sclerodermia

8 Sindrome di Ehlers Danlos Gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di malattie derivanti da alcune alterazioni nella sintesi o nella struttura del collagene fibrillare. Incidenza: <1:5000 nati (Neri e Genuardi: Genetica umana e medica; 2007) Autosomica Dominante (tranne: tipi VI, VII, X (Autosomica Recessiva); tipo V (X-linked ) Interessamento di CUTE, LEGAMENTI, ARTICOLAZIONI

9 Sindrome di Ehlers Danlos Tipo di EDS* Caratterstiche cliniche Ereditarietà Alterazione genica Classico (I/II) Ipermobilità articolare e della pelle, cicatrici atrofiche, facilità di ecchimosi Autosomica dominante COL5A1, COL5A2 Ipermobilità (III) Ipermobiltà articolare, dolore, lussazioni Autosomica dominante Sconosciuta Vascolare (IV) ( la più grave ) Cute sottile, rotture di arterie, utero, colon, ecchimosi iperestensibilità delle piccole articolazioni Autosomica dominante COL3A1 Cifoscoliotico (VI) Ipotonia, lassità articolare, scoliosi congenita, fragilità oculare Autosomica recessiva Lisina-idrossilasi (clinicamente simile allo scorbuto) Artrocalasia (VIIa,b) Grave ipermobilità articolare.lievi alterazioni della pelle, scoliosi, ecchimosi Autosomica dominante COL1A1. COL1A2 Dermatosparassi (VIIc) Grave fragilità cutanea, cutis laxa, ecchimosi Autosomica recessiva Procollagene N- peptidasi ** Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease

10 Sindrome di Ehlers Danlos Difetti molecolari: Le mutazioni più frequenti sono rappresentate da sostituzioni di Gly, o da splicing che producono alleli null

11 Osteogenesi imperfetta Malattia delle ossa fragili o delle ossa di vetro Gruppo di malattie fenotipicamente correlate causate da deficit nella sintesi di collagene I Autosomica dominante (tranne OI II) OSSA, ARTICOLAZIONI, CUTE, OCCHIO, ORECCHIO, DENTI Osteoporosi con assotigliamento della corticale e rarefazione delle trabecole.

12 Osteogenesi imperfetta Sottotipo Eredità Lesione del collagene Principali caratteristiche cliniche OI I Fratture post natali. Sclere blu Autosomica dominante Ridotta sintesi delle catene pro- 1 Compatibile con la sopravvivenza OI II Letale perinatale Per lo più autosomica recessiva Talvolta dominante? Nuove mutazioni Catena pro- 1 molto breve Triplice elica instabile Anomala o insufficiente pro- 2 Morte intrauterina Deformità scheletriche con eccessiva fragiltà e fratture multiple Sclere blu OI III Progressivo deformante Autosomica dominante 75% Autosomica recessiva 25% Struttura alterata di propeptidi di pro- 2 Compromissione della formazione della tripla elica Ritardo di crescita, fratture multiple, cifoscoliosi progressiva, sclere blu alla nascita, alterazioni udito, dentinogenesis imperfecta OI IV Fratture popstnatali, sclere normali Autosomica dominante Catena breve pro- 2 Triplice elica instabile Moderata fragilità scheletrica, bassa statura, a volte dentinogenesis imperfecta

13 Osteogenesi imperfetta L anomalia di base di tutte le forme di OI è la presenza di quantità di osso troppo scarsa che portano ad osteoporosi con marcato assottigliamento delle corticali e rarefazioni delle trabecole Dal punto di vista molecolare, nei tipi I-IV le mutazioni interessano uniformemente i geni COL1A1 e CO1A2, che codificano le componenti del collagene I. Si osservano sia mutazioni null, con effetti sulla quantità di polipeptide prodotto, che di tipo missenso, che provoca una distorsione della tripla elica.

14 SINDROME DI MARFAN La Sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo Frequenza: 1/5.000 nati vivi Autosomica dominante

15 E causata da alterazioni (mutazioni) del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce parte delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo Sono note circa 500 diverse mutazioni del gene FBN1 e questo rende particolarmente difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Mutazioni nel gene della fibrillina-1 sono responsabili anche di altre malattie come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell aneurisma aortico-toracico familiare. La grande variabilità di segni clinici associati con questa malattia fa pensare che la fibrillina -1 possa interagire e quindi modulare l attività di un gran numero di proteine cellulari ed extracellulari, incluso le LTBPs, che concentrano il TGF-b nella matrice

16 Manifestazioni della sindrome di Marfan I pazienti con MFS tendono ad essere alti ed hanno spesso un aspetto dinoccolato ; dita lunghe e affusolate ed articolazioni lasse, eccessivamente mobili. La gravità delle manifestazioni cliniche della MFS varia da caso a caso: alcuni pazienti presentano sintomi lievi, mentre altri possono avere disturbi più importanti che devono essere presi in considerazione per il monitoraggio e l eventuale trattamento

17 Manifestazioni della sindrome di Marfan Disturbi cardiovascolari disturbi più gravi Dilatazione dell aorta. La dilatazione dell aorta avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni, perché può essere asintomatica Quando le pareti dell aorta si allargano (aneurisma aortico), c è il rischio di rottura, un evento pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici (ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi. Quando avviene la rottura dell aorta il paziente avverte improvvisamente un violento dolore al torace, alla schiena o all addome spesso con perdita di coscienza. Questa situazione richiede un intervento chirurgico immediato.

18 Prolasso della valvola mitralica Nel prolasso i lembi della valvola stessa fluttuano all indietro durante la contrazione del cuore. Anche il prolasso spesso è asintomatico può essere causa di battiti cardiaci irregolari o troppo rapidi, con la sensazione di cuore in gola, o di battiti irregolari. Di per sé il prolasso della valvola mitrale riveste un valore diagnostico minore: molti soggetti adulti, specie le donne, hanno un prolasso mitralico senza essere affetti da Sindrome di Marfan.

19 Disturbi dell apparato scheletrico Aspetto longilineo, con arti e mani lunghe e sottili. Articolazioni sono lasse, con frequenti lussazioni. Spesso è presente piede piatto. Deformità della gabbia toracica (petto carenato e petto escavato), Deformità della spina dorsale come scoliosi e lordosi di gravità variabile. Un altro difetto frequente è la miopia con la LUSSAZIONE del CRISTALLINO In alcuni casi si può verificare anche il rischio di distacco della retina

20 Fibrosi Processo regressivo del connettivo caratterizzato da: Aumento della parte stromale degli organi con contemporanea evoluzione verso il connettivo fibroso. Modificazioni dell architettura dello stroma con aumento del suo volume, scomparsa delle fibre procollagene ed aumento di quelle collagene. Progressivo indurimento del tessuto Atrofia delle cellule parenchimali e perdita di funzione

21 Agenti di fibrosi Danni cellulari con necrosi, causati da agenti tossici, da virus o da anticorpi. Stati di infiammazione o di edema persistente. Deposizione di sostanze estranee, (cristalli di silicio nel polmone, ferro nel fegato (emocromatosi), colesterolo nella parete dei vasi).

22 Patogenesi della fibrosi Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

23 FIBROSI EPATICA Space of Disse Kupffer Cell Hepatocytes Quiescent Stellate Cell Hepatic Sinusoid Endothelial Cell La cirrosi epatica è tra le 10 prime cause di morte nei paesi occidentali. Dovuta a: Alcool 60-70% Epatiti virali 10% Malattie delle vie biliari 5-10% Emocromatosi primitiva 5% Malattia di Wilson rara Deficit di 1.antitripsina rara Cirrosi criptogenetica 10-15% Condizione cronica irreversibile nella quale l architettura lobulare è rimpiazzata da fibrosi e noduli rigeneranti. La fibrosi è l aspetto chiave del danno epatico progressivo

24 SETTI FIBROSI che collegano i tratti portali tra loro e con le vene epatiche terminali NODULI PARENCHIMALI con epatociti proliferanti SOVVERTIMENTO della architettura

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26 attivazione delle cellule stellate e fibrosi epatica Attivazione cellule di Kupffer secrezione di citochine Attivazione cellule endoteliali, cellule infiammatorie secrezione di molte citochine. attivazione delle cellule stellate perdita gocce lipidiche fenotipo di miofibroblasti. PDGF proliferazionee chemiotassi, TNF la differenziazione in senso mioblastico, ET-1 la contrazione, TGF-beta deposizione ECM. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease

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28 FIBROSI INTERSTIZIALI DIFFUSE Gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da # disordini infiammatori cronici e degenerativi # sovvertimento anatomico della componente bronchiolare, alveolare ed interstiziale # alterazioni a carico dei vasi capillari Il processo patologico inizia sempre dall alveolo» ALVEOLITE accumulo nei setti e nelle cavità alveolari di cellule infiammatorie

29 Agente lesivo Alveolite o Risposta Immunitaria Riparazione del danno alle cellule epiteliali Fibrosi Interstiziale mediata dal TGF-b e altri mediatori della guarigione delle ferite

30 Superfamiglia del TGF-b (da Massagué et al., 1994)

31 Il pathway del TGF-b (adattata da Pasche, 2001).

32 Attività del TGF-b Il TGF-b inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali bloccando il ciclo cellulare nella fase G1. L inibizione della crescita cellulare esercitata da questo fattore sulle cellule del sistema immunitario (linfociti T, linfociti B, cellule NK e macrofagi) consente di considerarlo un immunosoppressore controlla la differenziazione cellulare promuove il processo di apoptosi controlla la produzione della matrice extracellulare