La sorveglianza del morbillo e rosolia, rete MoRoNet. Antonella Amendola

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1 La sorveglianza del morbillo e rosolia, rete MoRoNet Antonella Amendola

2 morbillo Malattia acuta esantematica Complicanze gravi e decessi Periodo di incubazione di circa 10 giorni Contagiosità precoce e fino a 5 giorni dopo l eruzione cutanea

3 Agente eziologico Famiglia Paramyxaviridae Genere Morbillivirus Origin of measles virus: divergence from rinderpest virus between the 11 and 12 centiries Furuse et al. Virology Journal 2010, 7:52

4 ..gli interventi contro le malattie infettive.. rispondano alla logica del "Bene Pubblico Globale", in quanto contribuiscono a ridurre la povertà e a migliorare la salute pubblica Bernard Vallat, Direttore Generale dell'oie.

5 morbillo importante problema di sanità pubblica vaccino sicuro ed efficace requisiti per eradicazione decessi 2,6 milioni/anno ( 60) (2015)

6 Dal 2000 al 2015: disease burden diminuzione del 70% dei casi a livello globale (da a ) diminuzione del 79% dei decessi a livello globale (da a ) 20.3 milioni di morti evitate

7 : 20,3 milioni di decessi evitati a livello globale 2002: eliminazione morbillo nelle Americhe 2015: eliminazione rosolia nelle Americhe GOAL 2015 Riduzione 95% mortalità del morbillo nei 194 stati membri Controllo ed eliminazione a livello regionale GOAL 2020 Eliminazione della Rosolia e del Morbillo in almeno 5 Regioni WHO (95% copertura vaccinale) Stabilire una data target per l eradicazione

8 epidemiologia del morbillo trasmissione aerea età dell infezione immunità duratura serbatoio umano ciclicità WJ Moss, The Lancet,2017

9 epidemiologia del morbillo elevata contagiosità (R 0 = 9-18) WJ Moss, The Lancet,2017

10 Verso l eliminazione e l eradicazione Coperture vaccinali Sorveglianza Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della Rosolia Congenita (PNEMoRc)

11 Coperture vaccinali Eziopatogenesi delle malattie infettive Esposizione al patogeno Suscettibilità dell ospite Vaccinazione Herd immunity Protezione individuale

12 Coperture vaccinali Herd immunity: vaccinando una proporzione critica di popolazione si ottiene la protezione anche di individui non vaccinati

13 Tasso critico di copertura vaccinale TASSO DI RIPRODUZIONE DI BASE R o Ro=DCß D: durata malattia C: n contatti nell unità di tempo ß:probabilità di trasmissione per singolo contatto TASSO DI RIPRODUZIONE EFFETTIVO R E R E =R 0 S t St: frazione suscettibile della popolazione Obiettivo dei programmi vaccinali R E <1

14 Proporzione critica di immuni (%) rosolia morbillo Proporzione critica di immuni in rapporto a R pc=1-(1/r0) R0

15 Stima del tasso critico di copertura vaccinale in una popolazione altamente vaccinata Outbreak di morbillo in una scuola pubblica in Germania van Boven M, et al. J R Soc Interface Nov 6;7(52): Efficacia vaccinale=99,7% (IC: 95%; 99,3-99,9) R 0 = 30,8 (IC: 95%; 23,6-40,4) Copertura vaccinale superiore al 95% (IC:95%; 96,1-97,8)

16 Coperture Vaccinali 1 dose

17 EVOLUZIONE DEL PROGRAMMA DI VACCINAZIONE: malattia, copertura vaccinale ed eventi avversi Incidenza malattia Copertura vaccinale 85-90% Innalzamento età infezione Luna di miele Tempo (anni) casi nei vaccinati Eventi avversi

18 EVOLUZIONE DEL PROGRAMMA DI VACCINAZIONE: malattia, copertura vaccinale ed eventi avversi Incidenza malattia Copertura vaccinale >95% Interruzione vaccinazione Luna di miele Tempo (anni) Eventi avversi Eradicazione

19 Morbillo nel mondo

20 Morbillo, gennaio 2017-febbraio 2018 (fonte ECDC) Measles and rubella monitoring ECDC casi 31 decessi Romania: 281,4 per milione, Grecia: 89,7 per milione Italia: 82,5 per milione

21 Coperture vaccinali in Europa (fonte ECDC)

22

23 Morbillo in Italia, gennaio 2013-febbraio 2018 (ISS) casi

24 Proporzione e incidenza (per ) dei casi di morbillo, 2017 (ISS) Età mediana: 27 anni 87,5% non vaccinati 313 casi in operatori sanitari

25 Distribuzione percentuale dei casi per complicanze, 2017 (ISS) Decessi: 6 Complicanze: 35% Ospedalizzazioni: 45% Pronto Soccorso: 22%

26 Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale Obiettivo raggiungimento di coperture vaccinali di almeno il 95% per la prima (13-15 mese di età) e la seconda dose (5-6 anni di età) di MPR

27 Morbillo in Italia, nota 4 aprile Indicazioni operative per la gestione dell epidemia in atto -vaccinazione contatti suscettibili entro 72 ore dall'esposizione (offrire, comunque, la vaccinazione per recuperare i suscettibili eventualmente non contagiati); -allertare i medici di medicina generale, i pediatri, i ginecologi e i medici ospedalieri e di Pronto Soccorso; -in presenza di focolai segnalati in asili nido, è possibile: a. offrire attivamente la seconda dose ai bambini esposti e ai loro fratelli/sorelle vaccinati con una sola dose, anche se di età inferiore a quella prevista dal calendario vaccinale per la seconda dose; b. offrire la prima dose ai bambini suscettibili esposti a partire dai 6 mesi di età. Per bambini sotto i 6 mesi, donne in gravidanza suscettibili e i pazienti immunodepressi, si raccomanda di somministrare le IgG entro 6 giorni dall'esposizione.

28 Morbillo in Italia, nota 4 aprile Indicazioni operative per la gestione dell epidemia in atto Prevenzione epidemie nosocomiali: -Offrire la vaccinazione agli operatori sanitari al momento dell'assunzione. -Verificare lo stato immunitario nei confronti del morbillo (documentazione scritta di avvenuta vaccinazione o malattia) degli operatori già assunti e vaccinare i soggetti suscettibili. -Verificare lo stato immunitario nei confronti della rosolia delle donne operatrici sanitarie in età fertile e vaccinare le suscettibili

29 Decreto-legge N 73,7 giugno 2017 Disposizioni urgenti in materia di prevenzione vaccinale Vaccinazioni obbligatorie per la frequenza scolastica di bambini e ragazzi di età compresa fra 0 e 16 anni Vaccini monovalenti e combinati -Vaccino esavalente (difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B ed Haemophilus influenzae tipo b); vaccino difteritetetano-pertosse; vaccino difterite-tetano-pertosse-polio; vaccini MPR (morbillo-parotite-rosolia) e MPR-V (morbillo-parotiterosolia-varicella). -È importante sottolineare che l aver già contratto una delle malattie per cui il vaccino combinato è disponibile (ad esempio l MPR se si è già contratta la rosolia o l esavalente se si è già contratta la pertosse) non rappresenta un rischio o una controindicazione all uso del vaccino stesso.

30 Decreto-legge N 73,7 giugno 2017 Disposizioni urgenti in materia di prevenzione vaccinale Vaccinazioni obbligatorie per la frequenza scolastica di bambini e ragazzi di età compresa fra 0 e 16 anni -E dopo l introduzione dell obbligo? Come previsto dal decreto italiano, l introduzione dell obbligo vaccinale verrà valutato attentamente, a distanza di tre anni, attraverso il monitoraggio delle coperture vaccinali, così da definirne l efficacia ed eventualmente rimodulare l offerta. Il Ministro della Salute, sentito il parere del Consiglio superiore di sanità, dell AIFA (Agenzia italiana del Farmaco), dell ISS (Istituto superiore di sanità) e della Conferenza Stato-Regioni, potrà disporre la cessazione dell obbligatorietà delle vaccinazioni antimorbillo, anti-rosolia, anti-parotite e anti-varicella.

31 Quali sono i timori?

32 Confrontare i benefici e i rischi della vaccinazione beneficio 1) INCIDENZA, GRAVITÀ, DELLE REAZIONI AVVERSE 2) CAUSE SOTTOSTANTI LE REAZIONI AVVERSE 3) PREVENIBILITÀ, PREVEDIBILITÀ, REVERSIBILITÀ DELLE REAZIONI AVVERSE PROTEZIONE DALLA MALATTIA E DALLE SUE CONSEGUENZE rischio

33 Rischio complicanze del morbillo / rischio associato alla vaccinazione Incidenza dopo morbillo Otite 7-9% 0 Polmonite 1-6% 0 Diarrea 6% 0 Incidenza dopo vaccino Encefalomielite 0,05% 1/milione Panencefalite SS 1/ Anafilassi 0 1/ milione Trombocitopenia Non quantificata 1/ Morte 0,01-0,1% (fino a 5-15%) 0

34 Verso l eliminazione e l eradicazione Coperture vaccinali Sorveglianza Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della Rosolia Congenita (PNEMoRc)

35 Sorveglianza del morbillo e della rosolia Notifica obbligatoria, classe II. Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e ella Rosolia Congenita : Sistema di Sorveglianza Speciale del morbillo Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della Rosolia Congenita : Sistema di Sorveglianza integrata morbillo-rosolia 2017: Rete MoRoNet

36 Commissione di Verifica Europea (CRV) Gruppo di esperti che ha il ruolo di valutare i progressi raggiunti nel programma di eliminazione nella Regione Europea 50 dei 53 paesi membri hanno nominato una Commissione Nazionale di Verifica (CNV)

37 Commissione europea per la verifica dell eliminazione, Bucarest giugno 2017 Eliminazione: interruzione della trasmissione endemica del morbillo per almeno 36 mesi

38 MoRoNet: la rete di laboratori MoRoNet attualmente comprende 13 Laboratori di Riferimento per morbillo e rosolia: -12 laboratori regionali di riferimento in 11 delle 21 regioni -1 Laboratorio di Riferimento Nazionale Istituto Superiore di Sanità

39 Il laboratorio EpiSoMI-UNIMI- nell ambito della sorveglianza regionale 01/03/2017: Regione Lombardia Decreto n 2131 LABORATORI DI RIFERIMENTO PER LA SORVEGLIANZA E CONTROLLO DELLE INFEZIONI DI MORBILLO E ROSOLIA IN REGIONE LOMBARDIA - PRESA D ATTO DELL ARRUOLAMENTO NELLA RETE MORONET EpiSoMI Azzonamento (indicativo ma non mandatorio): ATS Milano- Città Metropolitana (ex ASL Milano, ASL Milano 1, ASL Milano 2, ASL Lodi) 9 ASST 195 Comuni 35% popolazione lombarda kit per conferma sierologica e ricerca virale diretta a disposizione su richiesta invio report periodici alle parti interessate (ATS, ASST, Regione, ISS)

40 Sorveglianza del morbillo e della rosolia Raggiungere l eliminazione Dimostrare l eliminazione

41 Morbillo: il virus Ordine: Mononegavirales ssrna polarità negativa Famiglia: nucleocapside Paramyxoviridae envelope Genere: Morbillivirus nt.450 Genoma Morbillo (16Kb) nt.760 Proteina nucleocapsidica Proteine del nucleocapside Matrice Fusione Recettore virale RNA polimerasi

42 Tipi sotto osservazione 8 clade, 24 genotipi differenti (WHO) Differente distribuzione geografica 19 genotipi circolanti: A (vaccinale), B2, B3, C1, C2, D2-D11, G2, G3, H1, H2 5 genotipi non circolanti: B1, E, F, D1, G1

43 Distribuzione dei genotipi di morbillo nel mondo Fonte: MeaNS (Measles Nucleotide Surveillance),

44 Il ruolo del laboratorio Sorveglianza integrata: conferma di laboratorio per rosolia nei casi di sospetto morbillo risultati negativi ai test di conferma (IgM o PCR) e viceversa Genotipizzazione e caratterizzazione molecolare dei ceppi virali circolanti (sorveglianza molecolare)

45 Metodi per la conferma di laboratorio Conferma SIEROLOGICA Ricerca di anticorpi IgM antimorbillo Ricerca del genoma del virus morbillo/sequenziamento Conferma MOLECOLARE

46 Conferma sierologica SANGUE IN EDTA DBS SIEROLOGIA SIERO

47 Conferma molecolare Virus detectable in urine RICERCA VIRALE DIRETTA E GENOTIPIZZA ZIONE URINE TOF Urina VIENE SEMPRE CONCENTRATA secondo quanto indicato dal manuale WHO segue 2 percorsi : 1. Se la raccolta è eseguita entro il decimo giorno dall esantema: centrifugare 1,5ml per 10 a 14000xg a 4 C. Raccolta del pellet cellulare e estrazione 2. Se la raccolta è eseguita dopo il decimo giorno dall esantema: centrifugare 15ml per 10 a 14000xg a 4 C. Raccolta del pellet cellulare e estrazione

48 Conferma molecolare Virus detectable in urine RICERCA VIRALE DIRETTA E GENOTIPIZZA ZIONE URINE TOF RACCOLTA CAMPIONI AL PRIMO CONTATTO

49 Algoritmo di lavoro IgM RT-PCR Saggio per rosolia IgM RT-PCR+ IgM+ RT-PCR+/- Conferma di laboratorio Entro 4 giorni dall arrivo del campione Invio report completo Entro 15 giorni dall arrivo del campione PCR per sequenzia mento

50 Casi di morbillo indagati da Marzo Casi indagati 187 casi sporadici 169 casi in 78 focolai 356 Casi confermati 89,9% entro 4 giorni 107 (23,1%) Scartati Test Rosolia: negativi

51 Casi di morbillo confermati e scartati 463 Casi indagati

52 Indagini di conferma 2,5% Conferma sierologica 48,6% 48,9% Conferma molecolare Conferma sierologica e molecolare

53 Potenziali falsi negativi 33 CASI IgM-/RT-PCR+ TEMPISTICHE DI RACCOLTA CAMPIONE 4; 12% 29; 88% < 4 giorni 4-7 giorni 8% di tutti i casi di MV confermati

54 Casi in soggetti vaccinati 91 CASI INDAGATI IN SOGGETTI VACCINATI 54% 46% 38% 62% 1 dose vaccino 2 dosi vaccino Casi Confermati Casi scartati 31% (13/42) era IgM-/RT-PCR+

55 Epidemia di morbillo a Milano e aree limitrofe, marzo 2017-dicembre sequenze di N-450 di Morbillivirus (91,7%) Mv/Osaka.JPN/29.15 Nuova variante D8 16,2% D8 GENOTIPO D8 GENOTIPOB3 83,8% B3 Mv/Dublin.IRL/8.16 Nuova variante B3

56 Distribuzione temporale dei genotipi di MV, marzo 2017 dicembre Genotipo D8 Genotipo B mar-17 apr-17 mag-17 giu-17 lug-17 ago-17 set-17 ott-17 nov-17 dic-17 gen-18

57 Distribuzione spaziale dei genotipi di MV, marzo 2017 dicembre 2017 Genotipizzati: 100% dei focolai (almeno 1 caso per focolaio) 93,8% dei casi sporadici #casi Genotipo D8 137 casi sporadici 65 focolai: 125 casi Genotipo B3 29 casi sporadici 10 focolai: 21 casi Genotipo D8 Genotipo B3

58 Analisi filogenetica della regione N- 450: variante Osaka GENOTIPO D8 Il genotipo D8 è endemico in India da dove è stato frequentemente importato nella Regione Europea. variante Osaka-like Diverse varianti sono considerate endemiche in Europa CASI AUTOCTONI variante importata

59 Analisi filogenetica della regione N- 450: variante Dublino-like GENOTIPO B3 Il genotipo B3 è endemico in Africa da dove è stato frequentemente importato nella Regione Europea. Dal 2013 diversi outbreak in Europa variante Dublino Ha causato l epidemia Rumena del 2016 B3 variante Dublino è stata importata per poi insediarsi nella popolazione

60 Epidemia di morbillo a Milano e aree limitrofe coperture vaccinali sub-ottimali accumulo di soggetti suscettibili incremento della trasmissione di morbillo anche in ambito ospedaliero

61 Sorveglianza Molecolare Monitorare il Programma di eliminazione profilo genetico delle varianti virali identificazione di varianti endemiche* ricostruzione delle catene di trasmissione *varianti, indigene o importate, che persistono in una determinata area geografica >12 mesi

62 Analisi filogenetica: ricostruzione della catena di trasmissione Epidemia di morbillo in tre campi Rom di Milano, novembre 2015-febbraio 2016 Filia A, Amendola A, Faccini M; Euro Surveill ;21(20;

63 Analisi filogenetica: dinamiche di trasmissione globale nell era dell eliminazione PAESI ENDEMICI Cina, India, Giappone La frequenza di esportazione è alta ma in calo PAESI NON ENDEMICI USA, UK, Australia La frequenza di esportazione è bassa ma in aumento MANTENERE ALTI GLI SFORZI PER ERADICARE LA MALATTIA 7456 sequence da 115 Paesi Yuki Furuse, Hitoshi Oshitani; Viruses 2017, 9(4), 82;

64 Rosolia Eliminazione della rosolia e della sindrome da rosolia congenita nella Regione Europea dell OMS rappresenta uno degli obiettivi del Piano d Azione Europeo per le vaccinazioni (European Vaccine Action Plan , EVAP). In Italia dal 2005 è attivo un sistema nazionale di sorveglianza della rosolia congenita e delle infezioni rubeoliche in gravidanza, strumento indispensabile per monitorare i progressi verso l eliminazione PNEMoRc : -eliminazione dei casi di rosolia endemica -riduzione dell incidenza dei casi di rosolia congenita a <1 caso ogni nati vivi. -Sorveglianza Integrata Morbillo-Rosolia

65 Rosolia in gravidanza, ISS-marzo casi, 1 nato morto, 1 aborto, 32 interruzioni volontarie

66 Rosolia congenita, ISS-marzo casi dal 2005, di cui 62 con sintomi

67 Donne con infezione rubeolica in gravidanza, ISS-marzo 2018

68 Rosolia in Italia, gennaio 2013-marzo casi

69 Rosolia in Europa, gennaio 2013-marzo casi Polonia (496), Germania (73), Italia(65)

70 Rosolia: conclusioni Nel 2017 sono stati segnalati due casi confermati di rosolia congenita (uno importato e uno con origine non nota) e un caso confermato autoctono di rosolia in gravidanza. Nei primi due mesi del 2018 è stato segnalato un caso importato confermato di rosolia congenita. L'incidenza di rosolia congenita è inferiore a 1 caso/ nati vivi dal Tuttavia, considerando l andamento ciclicoepidemico della rosolia, occorre mantenere alta l attenzione. E importante monitorare l esito delle gravidanze e dello stato di infezione dei nuovi nati con sospetta infezione congenita e migliorare la raccolta delle informazioni in termini di tempestività e completezza.