RIUNIONE DEL GRAC GRUPPO DI DISCUSSIONE E INIZIATIVE SULLA CMT

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1 RIUNIONE DEL GRAC GRUPPO DI DISCUSSIONE E INIZIATIVE SULLA CMT 26 settembre 2018 Articolo pubblicato sul magazine n. 114 dell Associazione CMT France. CMT2A E CMT MITOCONDRIALI Ospedale La Pitiè-Salpètrière Istituto di Miologia Parigi CONTESTO La Charcot Marie Tooth di tipo 2A è dovuta ad anomalie del gene MFN2 che codifica la Mitofusina 2, una proteina che gioca un ruolo sia nei processi di fusione dei mitocondri che nella mobilità dei mitocondri lungo gli assoni delle cellule nervose. Le particolarità fisiopatologiche e cliniche delle CMT2A rispetto alle altre forme di CMT hanno condotto la CMT France e l AFM Téléthon ad organizzare un incontro di discussioni ed iniziative intorno a queste CMT atipiche, al fine di riflettere sulla possibilità di avvicinare queste forme particolari di CMT alle patologie mitocondriali. 1. Particolarità cliniche della CMT2A ( dott. Laurent Magy) La CMT2A rappresentano circa il 20% delle forme assonnali di CMT (forme assonali, molte dei quali senza gene identificato fino ad oggi). Queste neuropatie sono considerate come principalmente assonali, sebbene alcuni dati neuropatologici suggeriscono l associazione a delle anomalie mieliniche. In generale, le CMT2A sono delle CMT piuttosto severe con una partenza precoce (prima dei 5 o 10 anni) e un evoluzione più rapida in rapporto a quella delle altre forme di CMT. Esiste inoltre un eterogeneità clinica di questa neuropatia talvolta all interno della stessa famiglia, che suggerisce attraverso determinate caratteristiche un alterazione centrale (sindrome piramidale), una sordità e un alterazione ottica relativamente frequente. Questa atrofia ottica è generalmente scoperta in maniera fortuita e ci sono pochi dati longitudinali. La questione di un controllo oftalmologico sistematico per i malati di CMT2A potrebbe dunque essere necessario.

2 Da questo punto di vista, la misura dell OCT ( tomografia per coerenza ottica) potrebbe costituire un marcatore interessante dell evoluzione della CMT2A. 2. Aspetti fisiopatologici della Charcot Marie Tooth 2A con implicazione della Mitofusina 2 (dott. Julien Cassereau) La mitofusina 2 (MFN2) è una proteina(gtpase) mitocondriale che agisce su diversi livelli: Ruolo nella fusione dei mitocondri: la proteina MFN2 ha una funzione di uncino che permette ai mitocondri vicini di avvicinarsi e di far fondere le membrane esterne; ruolo di trasporto dei mitocondri lungo gli assoni: la proteina MFN2 mutata conduce ad un aggregazione mitocondriale anormale nei corpi cellulari e nella parte prossimale degli assoni e una diminuzione dei mitocondri visibile nella parte distale degli assoni (MFN2 permette un interazione tra il mitocondrio e la tubulina). Questo conduce a un deficit nell apporto di ATP all estremità dei neuroni. ruolo energetico: la proteina MFN2 mutata conduce a una diminuzione dell efficacia della catena respiratoria (quantità superiore di ossigeno necessario per una produzione normale di ATP- perdita di H+). ruolo nella mitofagia. ruolo nel mantenimento del DNA mitocondriale e un assenza di MFN2 che risulta in un atrofia ottica nella maggior parte dei pazienti. La CMT2A pare avere tutte le caratteristiche di una malattia mitocondriale. Inoltre, dal momento che la proteina MFN2 agisce su una moltitudine di strade, l approccio terapeutico dovrà dunque certamente essere multiplo. 3. ASPETTI TERAPEUTICI: TRATTAMENTO DI TIPO MITOCONDRIALE E/ O ASSONALE ( dott. BENOIT FUNALOT) Non c è ad oggi alcun trattamento validato (con AMM- autorizzazione alla messa sul mercato) per la CMT2a. Sono in corso via linee di ricerca :

3 ASSE DI RICERCA 1: disfunzione assonale Incrementare il pool di NAD+ assonale L importanza del pool assonale di NAD+ nel buon funzionamento dell assone è stato messo in evidenza attraverso un modello murino C57BL/Wlds nel quale, 3 settimane dopo una sezione nervosa, il nervo resta capace di trasmettere un potenziale di azione. Questo modello ha la capacità di incrementare il pool di NAD+, responsabile di un meccanismo di sopravvivenza dell assone. Questo meccanismo agisce dunque tramite il mitocondrio. D altro canto, delle piccole molecole neuroprottetrici (P7C3) sono state identificate nei topi giovani: queste molecole aumentano il pool di NAD+. Un approccio terapeutico possibile per la CMT2A, ma allo ugualmente per le altre malattie assonali, potrebbe dunque essere quello di incoraggiare il pool di NAD+ attivando un enzima produttore o un precursore di NAD+ (che non potrebbe essere donato direttamente). Inibitori di HDAC6 Un miglioramento della resistenza alla degenerazione assonale potrebbe essere ugualmente ottenuto nel modello murino HSPB1 (e MFN2) con degli inibitori HDAC6. Questi inibitori comportano una preservazione delle tubuline acetilate nell assone, cosa che va ad aumentare il trasporto assonale dei mitocondri. Da notare, d altronde, che certi HDAC6 (ACY-1215: ricolinostat) sono attualmente in sperimentazione presso l uomo in oncoloematologia (mielomi/ linfomi). ASSE DI RICERCA 2: migliorare il funzionamento mitocondriale (CMT2A, altri?): Due antiossidanti sono testati: E stato dimostrato che la proteina MFN2è necessaria per mantenere i livelli di CoQ10 intracellulare, attraverso la via di sintesi dei terpenoidi. Il CoQ10 è un trasportatore di elettroni nella catena respiratoria mitocondriale, e un antiossidante.

4 Inolte, l IDEBENONE è un antiossidante validato nelle neuropatie ottiche mitocondriali ( atrofia ottica di Lebher). ASSE DI RICERCA 3: correggere la fusione mitocondriale (CMT2A): Un nuovo approccio utilizza dei minipeptidi che modificano la conformazione della proteina MFN2 e correggono il difetto di fusione. Il meccanismo di azione mira ad attivare la conformazione aperta delle mitofusine normali per superare l inibizione dominante delle alle molecole mutate. Un effetto è ugualmente osservato sulla motilità mitocondriale nei nervi sciatici espiantati. ASSE DI RICERCA 4: rimpiazzare i mitocondri difettosi attraverso innesti di cellule staminali ematopoietiche. Un approccio condotto su un modello murino di Ataxie de Friedreich che consiste in una semplice iniezione di cellule staminali ematopoietiche di topi sani, ha dimostrato un/una: Innesto di queste cellule staminali nel cuore e il sistema nervoso dei topi mutati Incremento nell espressione di fratassina 1 nel cervello, con un miglioramento della funzione mitocondriale (antiossidante). Diminuzione dei depositi di ferro e diminuzione dell atrofia muscolare. Trasferimento dei mitocondri e di proteine mitocondriali delle cellule sane alle cellule mutate. Questi risultati potranno condurre nel futuro allo sviluppo di un approccio terapeutico delle malattie mitocondriali attraverso la terapia genetica ex vivo innestando delle cellule staminali ematopoietiche autologhe corrette. 1 La fratassina è una piccola proteina di matrice mitocondriale, la cui deficienza è responsabile nell uomo dell Atassia di Friedreich.

5 4. DISCUSSIONI E AZIONI (moderatore prof.vincent Procaccio) Un progetto strategico (Mitoscreen: An integrate approach for mitochondrial disorder therapeutics: from yeasts and worms to humans ) che mira ad identificare delle molecole terapeutiche nelle malattie mitocondriali attraverso screening è attualmente finanziato dall AFM-Téléthon. Dei modelli cellulari pertinenti sono stati sviluppati all interno di differenti malattie mitocondriali e l identificazione delle prime molecole candidate è in corso di finalizzazione. La CMT2A, che presenta le caratteristiche di una malattia mitocondriale, potrebbe integrare il seguito del progetto mitoscreen (che dovrà essere presentato ad AFM-Téléthon nel 2019). In effetti, un modulo di lavoro di mitoscreen potrebbe essere dedicato alla CMT2A: le molecole che sono state identificate come attive nelle malattie mitocondriali potrebbero essere testate nella CMT2A. Allo stesso modo, le molecole di cui abbiamo discusso sopra (che favoriscono il pool NAD+, inibitori di HDAC6 etc.) potrebbero essere studiate. A tal fine è necessaria l identificazione dei modelli CMT2A cellulari e animali disponibili per questi test. Allo stesso modo sarebbe l inventario del numero di pazienti con CMT2A.