Allegato I. Conclusioni scientifiche e motivi del rifiuto presentati dall Agenzia europea per i medicinali

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1 Allegato I Conclusioni scientifiche e motivi del rifiuto presentati dall Agenzia europea per i medicinali

2 Conclusioni scientifiche e motivi del rifiuto presentati dall Agenzia europea per i medicinali Sintesi generale della valutazione scientifica di Masiviera Masiviera, 100 mg e 200 mg compresse rivestite con film, contiene masitinib, un inibitore della proteina tirosin-chinasi. L indicazione proposta per masitinib era, in associazione con gemcitabina, il trattamento di prima linea del cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico non resecabile, in pazienti adulti che presentano specifici biomarcatori e in pazienti che presentano dolore. Questioni relative alla qualità Restano in sospeso diverse importanti obiezioni relative al controllo regolatorio insoddisfacente della fabbricazione e della specifica del principio attivo, alla carenza di dati a sostegno del collegamento fra i lotti utilizzati per gli studi di bioequivalenza (biobatch) e il prodotto destinato al rilascio in commercio, alla fabbricazione coerente con le prestazioni del prodotto desiderate, al controllo delle impurezze e al validazione dei metodi di prova. Di conseguenza, la qualità del prodotto non è sufficientemente controllata per quanto riguarda l esposizione dei pazienti a impurezze note e non note e la riproducibilità tra i biobatch e i lotti commerciali non può essere garantita. Questioni relative all efficacia L indicazione proposta per masitinib era il trattamento di prima linea, in associazione con gemcitabina, del cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico non resecabile, in pazienti adulti che presentano specifici biomarcatori genetici e in pazienti che presentano dolore stimato come strettamente superiore a 20 mm / 100 mm su una scala analogica visiva. Nello studio cardine AB07012, il beneficio clinico dell aggiunta di masitinib a gemcitabina per il trattamento dei pazienti con cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico non è stato dimostrato, poiché lo studio non è riuscito a dimostrare una differenza nel suo endpoint primario, la sopravvivenza globale fra i gruppi di trattamento: la sopravvivenza globale mediana era di 7,7 e di 7,8 mesi, rispettivamente nel braccio masitinib e nel braccio placebo (valore p = 0,609). L hazard ratio era pari a 1,02 (IC al 95% [0,82; 1,27]). Non sono stati osservati benefici in termini di guadagno della PFS (sopravvivenza libera da progressione) o miglioramento della qualità della vita. La dichiarazione di efficacia si basava su analisi esplorative post-hoc dello studio AB In linea con i Points to consider on multiplicity issues in clinical trials (Punti da considerare i merito alle questioni di molteplicità nelle sperimentazioni cliniche) del CHMP (CPMP/EWP/908/99), una dichiarazione specifica di un effetto benefico in un particolare sottogruppo richiede la pre-specificazione della corrispondente ipotesi nulla e un adeguata strategia di analisi confermativa. Inoltre, il richiedente non è riuscito a dimostrare un valido razionale biologico che correlasse le variabili selezionate (geni di firma genomica e dolore) a masitinib, così come la loro relazione con il meccanismo d azione di masitinib. I risultati presentati in sottopopolazioni con dolore e biomarcatori genetici specifici possono essere considerati generatori d ipotesi e necessiterebbero di conferma. Questioni relative alla sicurezza La combinazione di masitinib + gemcitabina è stata associata a tossicità significativa, in particolare tossicità ematologica. In assenza di un beneficio chiaramente stabilito, il profilo di tossicità non può ritenersi accettabile.

3 Pertanto, il 23 gennaio 2014 il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/benefici di masitinib è negativo. In seguito alle conclusioni scientifiche del CHMP adottate il 23 gennaio 2014, secondo cui Masiviera non era approvabile, in associazione con gemcitabina, per il trattamento di prima linea del cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico non resecabile in pazienti adulti che presentano specifici biomarcatori genetici e in pazienti che presentano dolore, sulla base dei seguenti motivi per il rifiuto dell autorizzazione all immissione in commercio: l efficacia di masitinib, in associazione con gemcitabina, per il trattamento di prima linea del cancro del pancreas localmente avanzato o metastatico non resecabile, in pazienti adulti che presentano specifici biomarcatori genetici e in pazienti che presentano dolore non è stata dimostrata; in assenza di efficacia comprovata, il profilo di tossicità significativa di masitinib in associazione a gemcitabina costituisce un motivo di preoccupazione; la qualità del prodotto non è sufficientemente controllata per quanto riguarda l esposizione dei pazienti a impurezze e la riproducibilità tra i biobatch e i lotti commerciali non può essere garantita, il 27 marzo 2014 il richiedente ha presentato i motivi dettagliati per la richiesta di riesame del parere del CHMP, che raccomandava il rifiuto della concessione dell autorizzazione all immissione in commercio. Un gruppo consultivo scientifico è stato convocato in data 7 maggio Sintesi dei motivi del richiedente per il riesame: Motivo clinico n. 1 (l efficacia di masitinib non è stata dimostrata): il richiedente ha modificato l indicazione oggetto della domanda. Il richiedente ritiene che le sottopopolazioni di pazienti affetti da cancro del pancreas avanzato con sovraespressione di ACOX-1 nel sangue (sottogruppo GBM (biomarcatore genomico) di 1 gene ), o di pazienti con dolore > 20 mm / 100 mm su una scala analogica visiva (sottogruppo dolore ) abbiano entrambe solide prove biologiche interne ed esterne a sostegno della loro plausibilità, e sono considerate i due sottogruppi più validati dal punto di vista biologico internamente ed esternamente. Sono state segnalate dal richiedente diverse pubblicazioni che corroborano l esistenza di una solida plausibilità biologica per l uso di masitinib nella nuova indicazione dichiarata. La plausibilità del sottogruppo dolore si basava su un modello murino di adenocarcinoma pancreatico, in cui si dichiara che masitinib riduce il numero di mastociti intratumorali, riduce le lesioni pancreatiche, la vascolarizzazione e l innervazione del pancreas. Per quanto concerne il sottogruppo GBM di 1 gene, la sovraespressione di ACOX1 può individuare i pazienti con infiltrazioni di macrofagi polarizzati in senso M2 e sopravvivenza attesa sfavorevole. Nello studio AB07012, è stato rilevato che il GBM di 1 gene (ACOX1) è il gene con l impatto più importante sulla sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) fra i pazienti trattati con placebo più gemcitabina. Infine, il richiedente ritiene che un approvazione condizionata di masitinib nelle sottopopolazioni dichiarate sia sostenuta da un solido razionale biologico e fornirebbe un beneficio clinico significativo in una percentuale non trascurabile di pazienti con cancro del pancreas, caratterizzati da un elevata esigenza medica insoddisfatta. Secondo il richiedente, le linee guida attuali non precludono un autorizzazione condizionata all immissione in commercio di masitinib. Motivo clinico n. 2 (il profilo di tossicità significativa di masitinib, in assenza di una comprovata efficacia): il richiedente ritiene che il rischio associato alla tossicità di masitinib sia gestibile e non abbia un impatto negativo sul rapporto rischi/benefici. Il profilo di sicurezza di masitinib nei sottogruppi dichiarati era simile a quello riferito nella popolazione di studio generale. La tollerabilità di masitinib non è peggiorata nel corso del tempo e si è osservata una tendenza a una migliore tollerabilità del trattamento nel tempo. Inoltre, la banca dati sulla sicurezza di masitinib è sufficiente a dimostrarne la

4 sicurezza nel cancro del pancreas. Infine, l associazione di masitinib + gemcitabina non pregiudica la qualità della vita dei pazienti con cancro del pancreas, rispetto a gemcitabina in monoterapia. Motivo qualitativo n. 1 (La materia prima proposta dal richiedente è considerata una molecola complessa e dovrebbe essere invece considerata un intermedio della sintesi): il richiedente ha suggerito di non trattare la sostanza proposta come materia prima un intermedio del processo di fabbricazione del principio attivo, ossia ridefinendo la materia prima a uno stadio precedente della fabbricazione del principio attivo, ma di eseguire, in una data futura, uno sviluppo analitico supplementare al fine di dimostrare che le impurezze di questa sostanza, o il suo derivato cloruro, sono ben controllate e presenti a livelli accettabili nel prodotto finito. Lo sviluppo analitico si concentrerebbe sul controllo di queste impurezze. Motivo qualitativo n. 2 (Il metodo analitico per la determinazione di palladio e vanadio non è stato descritto, né sono stati forniti dati di validazione): il richiedente ha confermato che il metodo analitico per la determinazione di palladio e vanadio e la sua validazione erano stati precedentemente inclusi nel fascicolo. Va notato che questa non era un obiezione sostanziale. Motivo qualitativo n. 3 (Erano stati presentati dati insoddisfacenti a sostegno del limite delle impurezze interessate, e assenza di un limite per le impurezze non specificate): il richiedente ha concordato di fissare i limiti di specifica per le impurezze in questione al limite di soglia per la qualificazione dello 0,083%. Inoltre, il richiedente ha proposto di abbassare il limite delle impurezze totali al fine di avvicinarlo al livello attuale, osservato per lo più nei lotti pilota. Motivo qualitativo n. 4 (Un importante motivo di preoccupazione era rimasto in sospeso riguardo all adeguatezza della specifica di distribuzione granulometrica proposta): il richiedente ha proposto di aggiungere una specifica per D(0,1), D(0,5) e D(0,9). Il richiedente ha inoltre motivato che la granulometria del principio attivo è indipendente dal comportamento di dissoluzione del prodotto finito. Motivo qualitativo n. 5 (Gli studi di compatibilità del principio attivo non erano sufficienti per corroborare la compatibilità di questo nuovo principio con gli eccipienti contenuti nella formulazione): il richiedente ha convenuto che l indagine di compatibilità eseguita durante lo sviluppo della formulazione è parziale. Tuttavia, secondo la metodologia di sviluppo, tali studi di compatibilità vengono eseguiti durante la prima fase di sviluppo, per prevenire il rischio di insuccesso della formulazione correlato a fenomeni di degradazione nel corso del tempo durante gli studi di stabilità. Il richiedente ha fatto riferimento ai dati di stabilità a lungo termine presentati a sostegno della compatibilità del principio attivo con gli eccipienti. Va notato che questa non era un obiezione sostanziale. Motivo qualitativo n. 6 (La granulometria del principio attivo e la durezza del nucleo della compressa dei lotti usati nelle sperimentazioni cliniche e dei lotti di entrambi i dosaggi, fabbricati come proposto per l immissione in commercio, variano in misura significativa): con riferimento alla granulometria, si rimanda alla discussione sopra riportata sul motivo qualitativo n. 4. Riguardo alla durezza della compressa: per il nucleo della compressa, il richiedente ha proposto di rendere più severe le specifiche di durezza. Motivo qualitativo n. 7 (I dati forniti per il confronto dei profili di dissoluzione tra i lotti non sono stati in grado di collegare i dati tra le diverse versioni del prodotto, né di corroborare la specifica proposta per questi parametri. Ciò costituisce un serio motivo di preoccupazione, poiché non era stata dimostrata la coerenza della biodisponibilità del principio attivo fra i lotti e non è stata possibile un estrapolazione ai caratteri qualitativi critici desiderati per la fabbricazione commerciale): il richiedente ha dichiarato che, poiché per tutti i lotti la dissoluzione è completa dopo 20 minuti, non è possibile eseguire un calcolo del valore f2; inoltre, le eventuali differenze osservate fra i lotti non sono pertinenti, dato l utilizzo nella sperimentazione clinica dei lotti in cui sono state rilevate differenze. Motivo qualitativo n. 8 (Il richiedente ha omesso di presentare dati a sostegno della natura discriminante del metodo di dissoluzione): il richiedente ha dichiarato che i dati sulla dissoluzione forniti

5 in merito ai timori per la distribuzione granulometrica e i dati di collegamento fra i biobatch e i lotti commerciali avvalorano la natura discriminante del metodo di dissoluzione. Il richiedente ha confermato la revisione del programma dei punti di prova del metodo di dissoluzione, al fine di inserire un punto di prova a 15 min. Inoltre, il richiedente sta attualmente riesaminando i dati per rendere più severa la specifica in corso di processo per il tempo di disgregazione a non più di 15 min. Il richiedente ha affermato che saranno eseguite prove di dissoluzione supplementari, per ribadire la dimostrazione delle condizioni discriminanti del metodo di dissoluzione. I risultati di questi studi saranno forniti entro il terzo trimestre Motivo qualitativo n. 9 (I dati di validazione forniti per il metodo analitico non erano sufficienti riguardo ai metodi per la determinazione delle sostanze correlate e la dissoluzione): il richiedente ha affermato che il rapporto di validazione del metodo rivisto per il saggio e le sostanze correlate, così come i dati complementari di validazione del metodo di dissoluzione, saranno presentati entro il secondo trimestre Motivo qualitativo n. 10 (Permangono sostanziali obiezioni riguardo al limite ancora da definire per l impurezza aminotiazolo MAS, riscontrato essere genotossico soglia-dipendente): il richiedente propone di rendere più severo il limite di aminotiazolo MAS nel principio attivo e nel prodotto finito a non oltre lo 0,083%. In seguito alla richiesta del richiedente al momento del riesame, il CHMP ha convocato un gruppo consultivo scientifico (Scientific Advisory Group, SAG), invitando gli esperti a esprimere il proprio parere sui motivi del CHMP per il rifiuto, tenendo conto della risposta del richiedente. Relazione del SAG I quesiti indirizzati al SAG dal CHMP erano i seguenti: Il SAG ritiene che l efficacia di masitinib sia stata dimostrata in modo convincente? La dichiarazione di efficacia del richiedente era incentrata su due sottogruppi, e precisamente i pazienti affetti da cancro del pancreas con sovraespressione di ACOX-1 nel sangue o i pazienti con dolore > 20 mm / 100 mm su una scala analogica visiva. Le popolazioni selezionate non rispecchiavano l analisi di efficacia primaria pre-specificata dello studio. Pertanto, anche se le analisi post-hoc non impediscono di per sé di stabilire l efficacia, è importante osservare gli aspetti metodologici, in particolare il problema dei test multipli e distorsione potenziale, così come valutare se vi siano sufficienti prove epidemiologiche, fisiopatologiche, biologiche e statistiche per corroborare i risultati, in particolare nel contesto di una sperimentazione che ha fallito la sua analisi primaria. Da un punto di vista metodologico, le dichiarazioni si basano su analisi di sottogruppi senza un adeguata pre-specificazione in merito al trattamento del problema dei test multipli. L identificazione degli attuali sottogruppi (riguardo a ACOX-1, la selezione era stata eseguita da una selezione iniziale di 10 biomarcatori su potenziali biomarcatori esplorati) si basa su analisi esplorative dello studio cardine e i risultati mancano di validazione su insiemi di dati indipendenti o altra strategia di validazione affidabile. La popolazione arruolata nella sperimentazione era eterogenea e non si può escludere uno squilibrio nei fattori prognostici. Nella sperimentazione sono stati inclusi pazienti con cancro sia localmente avanzato sia metastatico, senza stratificazione. Anche gli squilibri nelle terapie successive possono aver avuto un ruolo nei risultati osservati. Molte delle analisi presentate si basavano su curve di sopravvivenza previste da modelli di Cox. Questo tipo di curve può essere alquanto fuorviante, poiché sembrano riflettere l esito di una popolazione molto più vasta rispetto al sottogruppo dichiarato. Per molte analisi mancavano le abituali curve di Kaplan- Meier. Non erano disponibili informazioni per valutare se le supposizioni del modello di Cox fossero valide. Tuttavia, l affidabilità del parametro stimato (hazard ratio) da tali modelli era stata messa in discussione, poiché essi si basavano su piccoli sottogruppi di pazienti (ad es. nella sovraespressione di

6 ACOX-1: 20 pazienti in ciascun braccio di trattamento). In assenza di una strategia di validazione affidabile e di un adeguato controllo dell errore di tipo I, i risultati non possono ritenersi convincenti da un punto di vista metodologico. Da un punto di vista fisiopatologico/biologico, sono state avanzate dal richiedente alcune ipotesi riguardo a un possibile meccanismo d azione che coinvolge ACOX1 (si dichiarava che masitinib riduce il numero di mastociti intra-tumorali, riducendo le lesioni pancreatiche, la vascolarizzazione e l innervazione del pancreas in un modello murino di cancro del pancreas; la sovraespressione di ACOX1 può individuare pazienti con infiltrazione di macrofagi polarizzati in senso M2 e sopravvivenza attesa sfavorevole). Tuttavia, queste ipotesi si basano in larga misura su supposizioni e congetture. L importanza prognostica o predittiva del biomarcatore genetico specifico selezionato (è difficile capire a che cosa si riferisca l aggettivo specifico ) è stata studiata solo nella sperimentazione attuale e non vi è una vasta esperienza riguardo ad ACOX1 nel cancro del pancreas o in altri tumori solidi. L associazione tra i biomarcatori scelti e importanti fattori prognostici (stadio della malattia, performance status ECOG, CA19.9) o endpoint clinici, come la riduzione del dolore, non è ben compresa. Anche se potrebbe trattarsi di un risultato nuovo, una validazione indipendente avvalorerebbe la plausibilità della scelta. Pertanto, il biomarcatore proposto potrebbe essere al massimo considerato generatore di ipotesi per ulteriori studi preclinici, ad es. per dimostrare l associazione tra oncogenesi ed espressione di ACOX-1 nel cancro del pancreas. Riguardo al sottogruppo dolore, valgono le stesse problematiche metodologiche e fisiopatologiche/biologiche. Anche in questo caso, il richiedente ha presentato argomentazioni a sostegno della plausibilità di questo sottogruppo, basate su un modello murino di adenocarcinoma pancreatico, in cui si dichiarava che masitinib riduce il numero di mastociti intratumorali, riduce le lesioni pancreatiche, la vascolarizzazione e l innervazione del pancreas. Purtroppo, la validazione clinica di questo meccanismo non è disponibile. Inoltre, il dolore e il consumo di analgesici non sono stati oggetto di un follow-up longitudinale e ciò limita la comprensione dell associazione tra masitinib ed effetto sui pazienti con dolore. Dato che non vi sono state differenze nella sopravvivenza globale (OS) nel confronto di trattamento primario, l identificazione di un sottogruppo con un presunto effetto di grande portata sulla OS implica la probabilità di un effetto negativo nel sottogruppo complementare di pazienti (ad es. i pazienti senza dolore). Ciò è difficile da spiegare da un punto di vista meccanicistico. In conclusione, la selezione dei biomarcatori utilizzati per rivendicare l efficacia di masitinib è discutibile, dal momento che non vi sono chiare prove epidemiologiche, fisiopatologiche, biologiche o statistiche che ne sostengano l uso per la selezione dei pazienti. Pertanto, l efficacia di masitinib non è stata dimostrata in modo convincente sulla base dei dati presentati. 2. Il SAG considera gli effetti avversi clinicamente pertinenti? Potrebbe il SAG esprimere un commento sulla loro gravità e sul loro impatto sui pazienti? La tossicità associata a masitinib è stata più elevata rispetto a gemcitabina (infatti, il comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) dello studio AB07012 ha raccomandato di interrompere l arruolamento per futilità e per un eccessiva tossicità nel braccio di trattamento in associazione, che ha portato a un interruzione anticipata nei primi mesi). Il SAG ha convenuto sul fatto che la durata del trattamento nel braccio masitinib fosse insolitamente breve e che la percentuale di pazienti deceduti per tossicità (in entrambi bracci) fosse insolitamente elevata. Il tasso elevato di interruzione del trattamento non inspiegato e costituiva un motivo di preoccupazione (in particolare nel contesto del trattamento in associazione), poiché ciò poteva essere dovuto a tossicità o a un effetto negativo sulla qualità della vita. Questa osservazione ha sollevato quesiti anche riguardo al razionale per la dose scelta, dato il

7 meccanismo d azione dichiarato, e alle strategie di riduzione della dose seguite nella sperimentazione. Tuttavia, il profilo di tossicità descritto (supponendo che i dati di sicurezza siano stati raccolti adeguatamente) per masitinib nel cancro del pancreas avanzato non è stato ritenuto essere la questione principale, nonostante i timori succitati e in considerazione della tossicità associata agli attuali trattamenti standard per il cancro del pancreas. In assenza di un efficacia stabilita, la tossicità associata a masitinib è stata ritenuta inaccettabile. 3. Il SAG dovrebbe commentare i motivi del parere negativo in considerazione dei motivi per il riesame presentati. Il SAG ha concordato in linea generale con i motivi del CHMP per un parere negativo. La principale questione identificata è l assenza di un efficacia stabilita e pertanto il rapporto rischi/benefici non può essere giudicato positivo. Sebbene il richiedente abbia presentato diverse dichiarazioni e argomentazioni, queste non possono essere corroborate a causa delle carenze metodologiche, dell assenza di validazione, della non chiara comprensione del meccanismo d azione e dei risultati inspiegati. Riguardo alla formulazione dei motivi del CHMP per un parere negativo, il riferimento a biomarcatori (e non a biomarcatore genetico specifico ) rispecchierebbe con più precisione l indicazione dichiarata (vedere risposte alla domanda n. 1). Il profilo di tossicità di masitinib è definito significativo ; ciò potrebbe essere sostituito da osservato (vedere risposta alla domanda n. 2). Conclusione generale sui motivi per il riesame Il CHMP ha valutato i motivi dettagliati per il riesame e l argomentazione presentata dal richiedente, per iscritto e nella spiegazione verbale, e ha preso in considerazione le opinioni del gruppo consultivo scientifico (SAG) del riesame. Riguardo al motivo clinico n. 1, il CHMP ha ritenuto che la nuova indicazione proposta si basi su dichiarazioni di efficacia che soffrono delle stesse carenze metodologiche descritte nell indicazione precedentemente proposta, vale a dire le carenze correlate alle analisi esplorative nel contesto di una sperimentazione che non è riuscita a raggiungere il suo endpoint primario di efficacia. Anche se le analisi post-hoc non impediscono di per sé di stabilire l efficacia, è importante osservare gli aspetti metodologici, in particolare il problema dei test multipli e la distorsione potenziale, così come valutare se vi siano sufficienti prove epidemiologiche, fisiopatologiche, biologiche e statistiche per corroborare i risultati, in particolare nel contesto di una sperimentazione che ha fallito la sua analisi primaria. Come descritto in dettaglio anche nella consulenza del SAG, la selezione dei marcatori utilizzati per la dichiarazione di efficacia di masitinib è discutibile, dal momento che non vi sono chiare prove epidemiologiche, fisiopatologiche, biologiche o statistiche che ne sostengano l uso per la selezione dei pazienti. Le solide prove biologiche interne ed esterne a sostegno della plausibilità dichiarate si basano su argomentazioni teoriche e modelli preclinici, che mancano di validazione o replicazione in studi preclinici o clinici pertinenti. I suggerimenti secondo cui masitinib ha ridotto la conta dei mastociti in un modello murino di pancreatite, e che masitinib ha ridotto l innervazione, la vascolarizzazione e il dolore in un modello murino di adenocarcinoma pancreatico mancano di validazione clinica; non è chiaro come la modulazione della risposta mastocitaria osservata in modelli di melanoma possa trasferirsi al cancro del pancreas, in particolare, poiché lo studio AB07012 non è riuscito a dimostrare un beneficio clinico, con riferimento a sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione nella popolazione target definita in modo prospettico. Il fatto che la mobilitazione dei monociti infiammatori verso l ambiente tumorale e il dolore siano stati associati a una prognosi sfavorevole nei pazienti con carcinoma del pancreas non aiuta ad affrontare le succitate carenze metodologiche nella determinazione dell efficacia

8 di masitinib nell indicazione dichiarata. In conclusione, sulla base dei risultati esplorativi privi di dati preclinici e clinici di supporto convincenti, non è possibile concludere che masitinib sia associato a un beneficio in termini di efficacia nell indicazione proposta e, pertanto, un rapporto rischi/benefici positivo del medicinale, come definito nell articolo 1(28a) della direttiva 2001/83/CE, non è stato stabilito. Il CHMP ha ritenuto inoltre che non fossero stati soddisfatti i requisiti per l approvazione condizionata, stabiliti nell articolo 4 del regolamento (CE) n. 507/2006 della Commissione, e precisamente che il rapporto rischio/beneficio del medicinale, quale definito all articolo 1, par. 28bis della direttiva 2001/83/CE, risulta positivo. Riguardo al motivo clinico n. 2, il CHMP ha sostenuto l opinione secondo cui la tossicità associata a masitinib era più elevata rispetto a gemcitabina in monoterapia. Il CHMP ha sottolineato inoltre il tasso elevato di interruzione del trattamento, che potrebbe essere dovuto a tossicità o a un effetto negativo sulla qualità della vita. Nel complesso, il profilo di tossicità descritto per masitinib nel cancro del pancreas avanzato non è stato ritenuto essere la questione principale, alla luce dell elevata esigenza medica insoddisfatta e della tossicità associata agli attuali trattamenti standard per il cancro del pancreas. Tuttavia, ciò non contribuisce a risolvere l assenza di efficacia accertata (vedere valutazione dei motivi clinici n. 1). Riguardo al motivo qualitativo n. 1, il CHMP ritiene che la materia prima proposta sia una molecola complessa con diverse possibili vie di sintesi e produttori, ed è utilizzata nell ultima vera fase di sintesi del principio attivo (fase 4, sintesi di masitinib base grezzo). L assenza di supervisione regolatoria su una modifica della sintesi di masitinib potrebbe portare a una qualità insoddisfacente e incontrollata del prodotto finito, con un potenziale effetto negativo sul rapporto rischi/benefici di Masiviera. Inoltre, la proposta del richiedente di non ridefinire la materia prima non fornirebbe la necessaria garanzia di conformità alla BPF di tutte le fasi di produzione critiche del principio attivo. Riguardo al motivo qualitativo n. 2, il CHMP conferma che il metodo è stato descritto e validato per specificità, linearità, limite di rilevazione, limite di quantificazione, accuratezza, ripetibilità, precisione dell intermedio e robustezza nelle sezioni pertinenti del fascicolo di autorizzazione all immissione in commercio. Va notato che questa non era un obiezione sostanziale. Riguardo al motivo qualitativo n. 3, il CHMP ha osservato che il richiedente ha affrontato la questione rendendo più severi i limiti delle impurezze specificate, non specificate e totali. Ciò potrebbe essere accettabile in linea di principio, fatto salvo l aggiornamento dei paragrafi pertinenti del modulo 3 del fascicolo di autorizzazione all immissione in commercio. Riguardo al motivo qualitativo n. 4, il CHMP ha concordato con il richiedente sul fatto che l influenza della granulometria del principio attivo è minima, o quantomeno non d importanza sostanziale all interno della granulometria specificata, se testata con il mezzo di dissoluzione proposto (HCl 0,01N), che finora non si è dimostrato discriminante. Il reale timore risiede nel fatto che non si comprende quali siano le condizioni del processo di fabbricazione che giustificano i diversi risultati di dissoluzione osservati, portando alla necessità di rendere più severi, nella misura necessaria, i controlli disponibili sul processo di fabbricazione. Tuttavia, la specifica del principio attivo rivista con riferimento alla distribuzione granulometrica, come proposta dal richiedente, può essere accettata, fatto salvo l aggiornamento del fascicolo, poiché i limiti sono correlati alla distribuzione granulometrica dei lotti clinici. Riguardo al motivo qualitativo n. 5, il CHMP ha concordato con il razionale fornito dal richiedente e la questione può considerarsi risolta. Va notato che questa non era un obiezione sostanziale. Riguardo al motivo qualitativo n. 6, con riferimento alla granulometria, vedere il motivo qualitativo n. 3 di cui sopra. La più severa specifica in corso di processo per la durezza potrebbe essere accettabile in linea di principio, fatto salvo l aggiornamento dei paragrafi pertinenti del modulo 3 del fascicolo di autorizzazione all immissione in commercio.

9 Riguardo al motivo qualitativo n. 7, il CHMP sottolinea che i dati di dissoluzione/profili di dissoluzione presentati, e di conseguenza l argomentazione basata su tali dati, non possono accettarsi come validi, non essendo stata dimostrata la natura discriminante del metodo di dissoluzione. Riguardo al motivo qualitativo n. 8, il CHMP ha ritenuto che la conferma della confrontabilità tra biobatch e lotto commerciale, e la garanzia di un adeguato controllo del processo di fabbricazione e della qualità dei lotti commerciali, debba essere assicurata prima di poter formulare una raccomandazione positiva sui motivi qualitativi. L idoneità del metodo di dissoluzione per l esercizio della comparabilità non è stata dimostrata. Una conferma o misura post-autorizzativa in merito a questo punto critico non può essere accettata. Riguardo al motivo qualitativo n. 9, il CHMP ha concluso che lo sviluppo di un metodo analitico complesso perfezionato, relativamente ai test delle impurezze (comprendente studi di validazione, risultati dei lotti e risultati di stabilità supplementari), non debba essere trattato come misura post-autorizzativa; vedere motivo qualitativo n. 1. Riguardo al metodo di dissoluzione, vedere il motivo qualitativo n. 8. Riguardo al motivo qualitativo n. 10, vedere il motivo qualitativo n. 3. Raccomandazioni successive al riesame Sulla base delle argomentazioni del richiedente e di tutti dati di supporto su qualità, sicurezza ed efficacia, il CHMP ha riesaminato il suo parere iniziale e, nel parere finale, ha concluso all unanimità che la qualità e l efficacia del medicinale sopraccitato non sono sufficientemente dimostrate e, pertanto, raccomanda il rifiuto della concessione dell autorizzazione all immissione in commercio condizionata per tale medicinale. Il CHMP ritiene che: l efficacia di masitinib nel cancro del pancreas non sia stata sufficientemente dimostrata; in assenza di un efficacia accertata, non sia stato stabilito un rapporto rischi/benefici positivo; la qualità del prodotto non sia sufficientemente controllata per quanto riguarda l esposizione dei pazienti a impurezze e la riproducibilità tra i biobatch e i lotti commerciali non possa essere garantita. Il CHMP è del parere che la qualità e l efficacia del succitato medicinale non siano sufficientemente dimostrate e che non siano stati soddisfatti i requisiti per l approvazione condizionata, stabiliti nell articolo 4 del regolamento (CE) n. 507/2006 della Commissione, e precisamente che il rapporto rischio/beneficio del medicinale, quale definito all articolo 1, par. 28bis, della direttiva 2001/83/CE, risulta positivo. Inoltre, il CHMP, alla luce della raccomandazione negativa, è del parere che non sia appropriato giungere a una conclusione in merito allo status di nuovo principio attivo in questo momento. Pertanto, ai sensi dell articolo 12 del regolamento (CE) n. 726/2004, il CHMP ha raccomandato il rifiuto della concessione dell autorizzazione condizionata all immissione in commercio per Masiviera.