Nuovi biomarker per il NSCLC: metta alla prova le Sue conoscenze

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1 Nuovi biomarker per il NSCLC: metta alla prova le Sue conoscenze Nuovi biomarker per il NSCLC: metta alla prova le Sue conoscenze 1. Quelli riportati di seguito sono tutti dei fattori oncogeni di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), associati ad almeno una terapia mirata approvata dall FDA, eccetto: a. Recettore tropomiosina chinasi A b. Omologo dell oncogene virale del sarcoma di Kirsten nel ratto (KRAS) c. Recettore del fattore di crescita dell epidermide (EGFR) d. Chinasi del linfoma anaplastico (ALK) 2. I geni NTRK1, NTRK2, e NTRK3 che tipi di proteine codificano? a. Fattori di trascrizione b. GTPasi (enzimi che idrolizzano il guanosintrifosfato) c. Recettori tirosin chinasici d. Proteine della matrice extracellulare 3. Tramite quale dei seguenti meccanismi i geni NTRK hanno dimostrato di agire come fattori oncogeni nei pazienti affetti da NSCLC? a. Fusione genica b. Mutazioni puntiformi c. Alterazioni del numero di copie d. Tutti i suddetti 4. Quali metodi vengono utilizzati per rilevare le fusioni geniche NTRK? a. Immunoistochimica (IHC) b. Ibridazione in situ fluorescente (FISH) c. Sequenziamento di nuova generazione (NGS) d. Tutti i suddetti 5. Quale tra i metodi seguenti può essere utilizzato per individuare il partner di fusione nella fusione genica NTRK? a. IHC b. FISH c. NGS d. Tutti i suddetti 6. In un paziente con nuova diagnosi di NSCLC metastatico, qual è il metodo più efficace per identificare i fattori generici bersaglio? a. Esaminare solo le mutazioni di EGFR e i riarrangiamenti di ALK, poiché questi sono i fattori oncogeni bersaglio più comuni nei casi di NSCLC. b. Esaminare innanzitutto le mutazioni di EGFR e i riarrangiamenti di ALK, e in caso di risultato negativo procedere con una valutazione di altri fattori potenziali tramite NGS. c. Esami concomitanti per valutare una gamma di fattori oncogeni potenziali utilizzando il sequenziamento di nuova generazione. d. Esaminare innanzitutto le fusioni geniche di NTRK utilizzando un saggio TRK IHC, e in caso di risultato negativo procedere con una valutazione di altri fattori potenziali tramite NGS. 7. Qual è approssimativamente la frequenza stimata delle fusioni geniche di NTRK nei casi di NSCLC? a. 20% b. 2% c. 0,2% d. 0,02%

2 8. In quale dei seguenti tipi di cancro le fusioni geniche di NTRK sono più comuni? a. Carcinoma polmonare non a piccole cellule b. NSCLC c. Carcinoma delle ghiandole salivari simil mammario d. Mesotelioma 9. Quale tra quelle indicate di seguito è una terapia approvata dall FDA per il cancro positivo per la fusione di NTRK? a. Lorlatinib b. Larotrectinib c. Crizotinib d. Vandetinib 10. Quale delle seguenti affermazioni su larotrectinib è vera? a. I dati relativi a sicurezza ed efficacia sono disponibili solo per pazienti adulti. b. I dati relativi a sicurezza ed efficacia sono disponibili per i pazienti adulti, mentre per i pazienti pediatrici si dispone solo di quelli sulla sicurezza. c. I dati relativi a sicurezza ed efficacia sono disponibili per i pazienti adulti, mentre per i pazienti pediatrici si dispone solo di quelli sull efficacia. d. I dati relativi a sicurezza ed efficacia sono disponibili sia per pazienti adulti che per pazienti pediatrici. 11. Tra i pazienti affetti da cancro positivo per la fusione di NTRK il tasso di risposta a larotrectinib è di circa: a. 100% b. 80% c. 50% d. 20% e. 5% 12. Tra i pazienti affetti da NSCLC positivo per la fusione di NTRK il tasso di risposta a larotrectinib è di circa: a. 100% b. 75% c. 50% d. 25% e. 5% 13. Nei pazienti che assumono larotrectinib, gli eventi avversi (AE) relativi al trattamento possono comprendere (Selezioni tutte le risposte applicabili): a. Affaticamento b. Capogiro c. Aumento dell alanina aminotransferasi (ALT) d. Aumento dell aspartato aminotransferasi (AST) e. Nausea 14. Il dosaggio iniziale di larotrectinib per i pazienti adulti è di 100 mg da assumere per via orale due volte al giorno. Se è necessario ridurre il dosaggio di larotrectinib, la prima modifica da applicare è: a. Ridurre il dosaggio mattutino a 50 mg e mantenere quello serale a 100 mg. b. Ridurre il dosaggio a 75 mg da somministrare per via orale due volte al giorno. c. Ridurre il dosaggio a 50 mg da somministrare per via orale due volte al giorno. d. Ridurre il dosaggio a 100 mg da somministrare per via orale una volta al giorno. 15. Per quale di questi pazienti sarebbe appropriato il trattamento con larotrectinib? (Selezioni tutte le opzioni applicabili) a. Paziente maschile di 72 anni affetto da NSCLC metastatico con fusione genica SQSTM1-NTRK1 con progressione della malattia a seguito di trattamento precedente con carboplatino, pemetrexed e pembrolizumab. b. Paziente femminile di 62 anni con un nodulo periferico polmonare di 2 cm senza evidenza di malattia metastatica, con biopsia che dimostra NSCLC con espressione di TRK tramite IHC. c. Paziente femminile di 58 anni con NSCLC metastatico con fusione genica ETV6-NTRK3, di nuova diagnosi, in assenza di precedenti terapie contro il cancro. d. Paziente maschile di 45 anni con NSCLC di nuova diagnosi e una mutazione genica puntiforme di NTRK1.

3 16. Quale delle seguenti fusioni geniche somatiche può predire la risposta all inibizione del TRK bersaglio? (Selezioni tutte le risposte applicabili) a. ETV6-NTRK3 b. LMNA-NTRK1 c. TMP3-NTRK1 d. IRF2BP2-NTRK1 e. Delezione intragenica di NTRK2 17. Vero o falso: gli inibitori di TRK hanno dimostrato un attività sulle metastasi del NSCLC al sistema nervoso centrale (SNC). a. Vero b. Falso 18. Quale tra i seguenti è riconosciuto come meccanismo tramite cui il cancro positivo per la fusione di NTRK può sviluppare resistenza a un inibitore di TRK? a. Reversione della fusione genica NTRK alla configurazione wild type. b. Conversione istologica a carcinoma a piccole cellule. c. Acquisizione di una mutazione attivante del gene EGFR. d. Acquisizione di una mutazione secondaria nel dominio della chinasi TRK, che comporta un interferenza sterica del legame all inibitore di TRK. 19. Paziente maschile di 60 anni con diagnosi di NSCLC portatore di una fusione genica TPR-NTRK1 e in terapia con larotrectinib. Il paziente risponde bene per 12 mesi, dopodiché sviluppa la progressione di nuove metastasi epatiche multiple. La biopsia dimostra la presenza di NSCLC con fusione TPR-NTRK1 e una mutazione NTRK1 che causa una mutazione TRKA G595R. La rilevanza di questo reperto è: a. Il cancro del paziente potrebbe rispondere a larotrectinib a un dosaggio superiore. b. Il cancro del paziente risulta ora resistente a carboplatino/pemetrexed. c. Il cancro del paziente potrebbe rispondere a un inibitore di TRK di nuova generazione. d. Il cancro del paziente potrebbe rispondere a entrectinib. 20. Quale tra le seguenti terapie ha dimostrato di superare nei pazienti la resistenza acquisita a un inibitore di TRK di prima generazione? (Selezioni tutte le risposte applicabili) a. Ceritinib b. Alectinib c. LOXO-195 d. Osimertinib e. Repotrectinib Guida alle risposte 1. Risposta corretta: b I geni che codificano per queste proteine possono subire alterazioni genetiche somatiche che generano proteine attive che fungono da fattori oncogeni. Le terapie che hanno come bersaglio TRKA, EGFR e ALK sono state approvate specificamente per tipi di cancro con alterazioni di attivazione in questi oncogeni. Nonostante KRAS agisca da forte fattore oncogenico, è un bersaglio più difficile da raggiungere e non esistono terapie approvate dall FDA specifiche per KRAS. 2. Risposta corretta: c NTRK1, NTRK2 e NTRK3 esprimono rispettivamente il recettore delle tirosin-chinasi TRKA, TRKB e TRKC. Le proteine del recettore tropomiosina chinasi (TRK) vengono generalmente espresse durante lo sviluppo e nel tessuto neuronale di alcuni adulti, e vengono attivate tramite legame di ligandi, dimerizzazione e attivazione di segnali a valle tramite le vie di MAPK, PI3K e della protein chinasi C. [1] 3. Risposta corretta: a Le fusioni che interessano NTRK1, NTRK2 e NTRK3 con una serie di partner di fusione diversi sono il risultato di un evento di riarrangiamento somatico che porta a una fusione genica in frame tra un gene partner e una porzione del gene NTRK. Gli studi clinici sugli inibitori delle chinasi TRK hanno confermato la predizione che le fusioni geniche NTRK agiscono come fattori oncogeni. [2-5] Il ruolo delle mutazioni puntiformi e delle alterazioni del numero di copie quali fattori oncogeni clinicamente rilevanti nei casi di NSCLC non è ancora stato stabilito.

4 4. Risposta corretta: d Il rilevamento di TRK tramite IHC nei casi di cancro è associato alla presenza di una fusione genica NTRK. Hechtman et al. [6] hanno riferito di una sensibilità del 95,2% e di una specificità del 100% nell utilizzo dell anticorpo monoclonale EPR L ibridazione in situ fluorescente (FISH) utilizza un saggio break apart per rilevare l interruzione del gene NTRK, che indica un evento di riarrangiamento. [2,7] Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) utilizza il sequenziamento diretto degli acidi nucleici per rilevare eventi di fusione. [8] 5. Risposta corretta: c Solo NGS può essere utilizzato per individuare il partner di fusione nella fusione genica NTRK. Le fusioni geniche dell oncogene NTRK riguardano un partner di fusione 5 (a monte) e una porzione 3 (a valle) del gene NTRK che contiene il dominio della chinasi nella sua totalità. [1,9] Nel cancro positivo per la fusione di NTRK sono stati descritti oltre 50 partner di fusione, [1] e si ritiene che siano in grado di mediare la dimerizzazione che porta all attivazione costitutiva del dominio della chinasi TRK. 6. Risposta corretta: c Molti fattori oncogeni noti possono fungere da bersaglio con l impiego di agenti approvati o sperimentali. Solitamente si tratta di eventi che si escludono a vicenda. Le mutazioni EGFR e i riarrangiamenti ALK rientrano tra le alterazioni bersaglio più comuni e le linee guida suggeriscono di valutarle al momento della diagnosi. Data la bassa frequenza delle fusioni geniche NTRK nei casi di NSCLC, generalmente non è consigliato effettuare un esame iniziale di fusione genica NTRK tramite IHC. 7. Risposta corretta: c Le fusioni geniche NTRK si verificano nei casi di NSCLC con una frequenza di circa 0,2%. In un gruppo di pazienti di nuova diagnosi esaminati consecutivamente, la frequenza di fusioni geniche a carico di NTRK1, NTRK2 e NTRK3 è stata rispettivamente di 0,12%, 0,02% e 0,08% per un totale complessivo di 0,23%. [9] In questo studio è risultato che le fusioni NTRK nei casi di NSCLC avvenivano anche in assenza di altri fattori oncogeni concomitanti noti. 8. Risposta corretta: c Oltre il 75% dei casi di carcinoma delle ghiandole salivari simil mammario (MASC) è caratterizzato da un evento di riarrangiamento che produce una fusione genica ETV6-NTRK3. [10] Le fusioni geniche NTRK non sono state rilevate con frequenza significativa (<1%) nei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule o mesotelioma e la frequenza nei casi di NSCLC è inferiore all 1%. È necessaria una certa prudenza nel valutare una fusione genica NTRK, e un risultato positivo di un saggio FISH break apart ETV6 può essere fuorviante poiché in alcuni casi recettori tirosin chinasici alternativi possono fondersi a ETV6. [11] 9. Risposta corretta: b Larotrectinib è un inibitore selettivo di TRKA, TRKB e TRKC approvato dall FDA per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi metastatici o non resecabili che presentano una fusione genica NTRK in assenza di una mutazione di resistenza acquisita nota e senza alcuna alternativa terapeutica soddisfacente o che abbiano progredito successivamente al trattamento. [5,12,13] È approvato nei casi di NSCLC con riarrangiamento di ALK, crizotinib è approvato nei casi di NSCLC con riarrangiamento ALK- e ROS1- e vandetinib è approvato nei casi di carcinoma midollare della tiroide. 10. Risposta corretta: d Larotrectinib è stato sviluppato contemporaneamente in pazienti adulti e pediatrici. Negli studi di fase 1/2 che hanno portato all approvazione da parte dell FDA sono stati arruolati anche pazienti aventi un mese di vita. Larotrectinib ha un efficacia durevole sia in pazienti pediatrici che adulti e il profilo di sicurezza per i pazienti pediatrici è simile a quello delle coorti di adulti e bambini considerate assieme. [14-16] 11. Risposta corretta: b Secondo i dati raccolti in tre studi di fase 1/2 sia su pazienti pediatrici che adulti affetti da cancro positivo per la fusione di NTRK, il tasso di risposta a larotrectinib è stato dell 80% nella coorte iniziale [5] e dell 81% in una coorte più ampia. [16] La risposta si è verificata in tutti i pazienti, a prescindere da età, tipo di cancro, gene NTRK coinvolto (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) o partner di fusione. [5] Il tempo mediano di risposta è stato di 1,8 mesi e la durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta a 17,6 mesi. [16] La durata della risposte alle rilevazioni a 6 e 12 mesi è stata rispettivamente dell 88% e del 75%.

5 12. Risposta corretta: b Dei quattro pazienti affetti da NSCLC arruolati negli studi su larotrectinib che presentavano una fusione genica NTRK, tre hanno esibito una risposta parziale o completa. Nel quarto paziente la malattia è stata stabile per un periodo di tempo più lungo. [17] Nonostante questa raccolta di dati sia limitata, è utile per indicare che i casi di NSCLC positivo per la fusione di NTRK probabilmente hanno una sensibilità all inibitore TRK simile a quella di altri tipi di cancro positivo per la fusione di NTRK. 13. Risposta corretta: a, b, c, d, e Nei 207 pazienti trattati con larotrectinib, la frequenza degli eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento quali affaticamento, capogiro, aumento dell ALT, aumento dell AST e nausea è stata rispettivamente pari a <1%, <1%, 2%, 1% e 1%. Per il 9% dei pazienti affetti da cancro positivo per la fusione di NTRK è stata necessaria una riduzione del dosaggio e tutti hanno mantenuto la regressione del tumore con il dosaggio ridotto. Meno dell 1% dei pazienti ha interrotto larotrectinib a causa di eventi avversi. [16] 14. Risposta corretta: b Per i pazienti in cui si manifestano eventi avversi di grado 3/4, larotrectinib va sospeso finché l evento non si risolve o migliora raggiungendo il livello basale o il grado 1, per poi essere ripreso alla successiva modifica del dosaggio prevista, qualora l evento si risolvesse entro 4 settimane. La modifica del dosaggio suggerita consiste in una prima riduzione della dose a 75 mg da somministrare per via orale due volte al giorno, poi a 50 mg da somministrare per via orale due volte al giorno, fino ad arrivare a 100 mg da somministrare per via orale una volta al giorno. L emivita di larotrectinib è di 2,9 ore. Il farmaco viene metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pertanto è opportuno fare modifiche in caso di potenziali interazioni tra farmaci. [13] 15. Risposta corretta: a, c Larotrectinib è consigliato per pazienti affetti da NSCLC con fusione genica NTRK e può essere utilizzato come terapia di prima linea o successivamente alla terapia sistemica iniziale [12] (scenari a e c). Il ruolo di larotrectinib nelle fasi iniziali del NSCLC non è ancora stato stabilito e la gestione adeguata dello scenario b è l asportazione chirurgica o altra terapia locale. Il ruolo di larotrectinib nei casi di cancro con mutazioni geniche puntiformi NTKR non è stato stabilito e non rappresenta una terapia adeguata nello scenario d. 16. Risposta corretta: a, b, c, d Le opzioni a, b, c e d indicano una fusione genica NTRK precedentemente riportata, con un partner considerato in grado di mediare la dimerizzazione. [1] Le risposte a entrectinib e larotrectinib sono state valutate a prescindere dal partner di fusione. [4,5] Una delezione intragenica di un qualsiasi gene NTRK generalmente non è in grado di predire la risposta all inibizione mirata di TRK. [9] 17. Risposta corretta: a L attività degli inibitori TRK nei casi di NSCLC positivo per la fusione di NTRK con metastasi CNS è stata osservata sia con entrectinib [2,4] che larotrectinib. [16] Inoltre, questi inibitori TRK hanno dimostrato un attività nei tumori primari del SNC. [4,18] 18. Risposta corretta: d Il sequenziamento del DNA a partire dal cancro positivo per la fusione di NTRK con resistenza acquisita a larotrectinib o entrectinib dimostra di mantenere la fusione genica NTRK originaria ma può subire una seconda mutazione nel dominio della chinasi TRK causando un interferenza sterica di legame dell inibitore di TRK. [5,19,20] Le opzioni a, b e c non sono state riportate nei casi di cancro positivo per la fusione di NTRK. 19. Risposta corretta: c La sostituzione TRKA G595R si trova nella regione esposta al solvente del dominio chinasico TRKA ed è il paralogo ALK G1202R e ROS1 G2032R. [1] Ciò conferisce resistenza sia a larotrectinib che entrectinib. [20,21] Gli inibitori TRK di nuova generazione sono in fase di sviluppo clinico e potrebbero superare questa mutazione di resistenza acquisita. [14,20] Un inibitore TRK di nuova generazione in uno studio clinico o la chemioterapia tradizionale sono entrambe opzioni adeguate da prendere in considerazione per questo paziente. 20. Risposta corretta: c, e LOXO-195 è un inibitore TRK di nuova generazione sviluppato per superare la resistenza acquisita a larotrectinib. Ha dimostrato un attività in due pazienti affetti da cancro positivo per la fusione di NTRK che avevano sviluppato resistenza acquisita a larotrectinib e al momento si trova nella fase 1/2 di sviluppo clinico. [20,22] L inibitore di TRK, ROS1 e ALK, TPX-0005 (repotrectinib) ha dimostrato un attività in un paziente con cancro positivo per la fusione di NTRK con resistenza acquisita a entrectinib, [14] e attualmente si trova anch esso nella fase 1/2 di sviluppo clinico. [23] Ceritinib, alectinib e osimertinib non esibiscono un attività di inibizione di TRK significativa.

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7 Abbreviazioni AE = evento avverso ALK = chinasi del linfoma anaplastico ALT = alanina aminotransferasi AST = aspartato aminotransferasi SNC = sistema nervoso centrale CYP3A4 = citocromo P450 3A4 EGFR = recettore del fattore di crescita dell epidermide FISH = ibridazione in situ fluorescente GTPasi = enzimi che idrolizzano il guanosintrifosfato IHC = immunoistochimica KRAS = omologo dell oncogene virale del sarcoma di Kirsten nel ratto MASC = carcinoma delle ghiandole salivari simil mammario NGS = sequenziamento di nuova generazione NSCLC = carcinoma polmonare non a piccole cellule PKC = protein chinasi C TRK = recettore tropomiosina chinasi TRKA = recettore tropomiosina chinasi A Dichiarazione di non responsabilità Questo documento ha solo fini formativi. Non saranno concessi crediti di Formazione medica continua (CME) per la lettura dei contenuti di questo documento. Per partecipare a questa attività, visitare Per domande relative al contenuto di questa attività, contattare il fornitore di questa attività formativa all indirizzo di posta elettronica CME@medscape.net Per assistenza tecnica, contattare CME@medscape.net Le attività formative presentate in precedenza possono includere scenari basati su casi simulati. I pazienti rappresentati in tali scenari sono fittizi e non è intesa né può essere desunta alcuna associazione con pazienti reali. Il materiale qui presentato non riflette necessariamente le opinioni di Medscape, LLC o di aziende che sostengono la programmazione didattica di medscape.org. Questo materiale può discutere di prodotti terapeutici non approvati dalla Food and Drug Administration statunitense nonché degli utilizzi fuori scheda di prodotti approvati. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico oggetto di discussione, è necessario consultare un professionista qualificato del settore sanitario. Il lettore è tenuto a verificare tutte le informazioni e i dati prima di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta nella presente attività formativa. Medscape Education 2019 Medscape, LLC