Ruolo dell anatomo-patologo. Carcinoma del seno: esame morfologico ed immunologico ER/PR ER/PR. Her-2 (C-erbB-2) Her-2

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1 Ruolo dell anatomo-patologo Carcinoma del seno: esame morfologico ed immunologico L. Mazzucchelli Istituto cantonale di patologia, Locarno Fondazione Oncologia Lago Maggiore, 5 ottobre 2006 Diagnosi preoperatoria Agoaspirato Agobiopsia Mammotome Biopsia a cielo aperto Fattori predittivi Recettori ormonali Her-2 Altro Diagnosi sul pezzo operatorio Tipo istologico Fattori prognostici Margini di resezione Linfonodo sentinella ER/PR ER/PR Debole fattore prognostico Importante fattore predittivo Valutazione in base ad esami immunoistochimici Tipo di procedura, e metodo di valutazione non standardizzati 100 Recettori estrogeni positivi e negativi nel tempo Positivi Ne ga tivi % 13. 2% Esame non quantitativo ma qualitativo Percentuale di cellule neoplastiche positive ed intensità della reazione dipendono verosimimente da Esame su agobiopsia sufficiente se positivo Percentuale Distribuzione Percentuale delle cellule che esprimono istochimicamente i Recettori Estrogeni. Ticino, >90 Her-2 (C-erbB-2) Her-2 Appartiene alla famiglia dei recettori EGFR delle tirosinachinasi (Her-1, Her-2, Her-3, Her-4) Dimerizza con altri membri della stessa famiglia dopo interazione con un ligande Capace di omodimerizzare senza ligande Induce una cascata di segnali che porta tra l altro ad una proliferazione cellulare (fattore prognostico) Amplificato/Sovraespresso in circa il 15-30% dei carcinomi mammari Normale Neoplastico Fattore predittivo Target ideale Aumenta la risposta ad Stimola la proliferazione Minore risposta a CMF tumorale e tamoxifen Accessibile alla Target per trastuzumab superficie cellulare (Herceptin) Sovraespresso in cellule neoplastiche Topo (5%) Debole espressione in cellule normali Umano 1

2 Her-2 Test Immunoistochimica FISH Score copie Analisi qualitativa HER-2: Immunoistochimica Vantaggi Svantaggi Score copie Score copie Analisi quantitativa HER-2 Facile da eseguire Veloce Interpretazione veloce al microscopio Correlazione con la morfologia Costa poco Buona correlazione con risposta a Herceptin Nuomerosi anticorpi con sensitività e specificità differente Risultato dipende da Interpretazione soggettiva con zona grigia (score 2) Vantaggi Molto specifica Valutazione standardizzata Valore soglia definito Poco influenzata da Buona correlazione con risposta a Herceptin HER-2: FISH Svantaggi Non disponibile in tutti i laboratori Tecnicamente difficile Necessita di tempo Valutazione con microscopio a fluorescenza Poco correlazione con la morfologia Cara Score 0-1 Score 2 Score 3 IHC versus FISH % con amplificazione Her , JAMA 2004, AJCP ICP n = 2913 n = 2279 n = 243 Score 0: 2,5% (159) 3% 2% Score 1: 12,5% (24) 17% 27% 33,3% (18) 92% 90% 100% (42) 2

3 Algoritmo per Her-2 Test ICP, Locarno Topoisomerase IIα Relapse-free survival Her-2+/TopIIα- Relapse-free survival Her-2+/TopIIα+ Gene su cromosoma 17q adiacente al gene di Her- 2 Amplificazione di TopIIα aumenta la risposta ad TopIIα gene spesso coamplificato con HER-2 Delezione di TopIIα verosimilmente associata a resistenza alle Possibile algoritmo per Her-2 non amplificato N = 183 Her-2 amplificato N = 55 HER-2 amplificato TopIIα delezione 29,1% (16/55) TopIIα non amplificato 32,7% (18/55) TopIIα amplificato 38,2% (21/55) Trastuzumab TopIIα non amplificato 100% Alcuni rispondono Alcuni non rispondono Non Non? 3

4 PTEN PTEN Perdita di PTEN Trastuzumab Trastuzumab? Triplo negativo. Cosa facciamo? ICP-Locarno carcinomi della mammella (n = 578) tripli negativi (49) ER carcinomi basal-like (20) Altri tipi (29) Inv. lobulare di tipo pleomorfo Apocrino Metaplastico Carcinoma NAS Ck5/6 PR HER-2 Basal-like e EGFR EGFR sovraespresso in quasi la totalità dei casi EGFR amplificato in circa il 30% dei casi Mutazioni di EGFR? Conclusioni Lo sviluppo e l applicazione di test affidabili per identificare pazienti che possano beneficiare di terapie è cruciale Lo sviluppo di test diagnostici e di nuovi medicamenti deve avvenire comtemporaneamente Patologi e oncologi devono essere coinvolti presto nello sviluppo di nuovi medicamenti/test 4

5 Conclusioni L identificazione di una molecola bersaglio nel tessuto neoplastico non è necessariamente predittiva per risposta ad una terapia mirata L assenza di una molecola bersaglio nel tessuto neoplastico non è necessariamente predittiva per mancata risposta ad una terapia mirata Nuovi test devono essere specifici, accurati, riproducibili e finanziariamente sostenibili 5

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