Medicina di precisione nel sarcoma: valuti la Sua pratica clinica

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1 Medicina di precisione nel sarcoma: valuti la Sua pratica clinica Medicina di precisione nel sarcoma: valuti la Sua pratica clinica 1. Quanto si sente sicuro/a del Suo giudizio su quando eseguire il test per le fusioni dei geni NTRK nei pazienti con sarcoma? (Selezioni una risposta che va da 1 [per niente sicuro/a] a 5 [molto sicuro/a]). a. 1-Per niente sicuro/a b. 2 c. 3 d. 4 e. 5-Molto sicuro/a 2. Quanto si sente sicuro/a relativamente alla Sua capacità di usare inibitori del recettore tropomiosina chinasi (TRK) per trattare pazienti affetti da sarcoma con fusioni dei geni NTRK? (Selezioni una risposta che va da 1 [per niente sicuro/a] a 5 [molto sicuro/a]). a. 1-Per niente sicuro/a b. 2 c. 3 d. 4 e. 5-Molto sicuro/a 3. Quale tipo di test preferisce per rilevare le fusioni dei geni NTRK? a. Dosaggio RNA b. Sequenziamento di nuova generazione c. Immunoistochimica d. Non ho mai fatto eseguire test per le fusioni dei geni NTRK 4. Quale affermazione descrive meglio il Suo impiego degli inibitori del TRK nel contesto del sarcoma? a. Prima della chemioterapia b. Durante la chemioterapia c. Dopo più linee di chemioterapia d. Prima della terapia con inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) e. Non uso inibitori del TRK 5. Quale ritiene che sia il principale ostacolo all uso diffuso dei test per le fusioni dei geni NTRK? a. Costi b. Mancanza di linee guida basate sulle evidenze per i test c. Mancanza di informazioni sul potenziale impatto clinico dei test d. Mancanza di informazioni su tipi di test specifici 6. Quale ritiene che sia l ostacolo principale all uso di inibitori del TRK nel contesto del sarcoma? a. Costi b. Vincoli del prontuario farmaceutico c. Mancanza di linee guida basate sulle evidenze sulla selezione dei pazienti e l'uso ottimale d. Mancanza di informazioni su efficacia e sicurezza e. Mancanza di algoritmi di trattamento ufficiali f. Profilo di sicurezza g. Confusione su quando e in quali pazienti usare tali agenti

2 7. A quale percentuale dei Suoi pazienti con sarcoma fa effettuare il test per le fusioni dei geni NTRK? a b c d e Oltre all embrione, le proteine TRK sono limitate principalmente al: a. Sistema cardiovascolare b. Sistema linfatico c. Sistema nervoso d. Apparato scheletrico Spiegazione della risposta: Oltre all'embrione, le proteine TRK sono limitate principalmente al sistema nervoso. [1] 9. Quale affermazione descrive più accuratamente l incidenza delle fusioni dei geni NTRK nel cancro? a. L'incidenza è massima nei tumori più comuni b. L'incidenza è massima nei tumori rari c. L'incidenza è maggiore nei pazienti anziani (da 65 anni in su) d. L'incidenza è massima negli adulti tra 35 e 55 anni Spiegazione della risposta: Le fusioni dei geni NTRK sono più comuni nei tumori rari e nei pazienti pediatrici. [2-8] 10. Quale dei seguenti tumori presenta la massima incidenza stimata di fusioni dei geni NTRK? a. Carcinoma del colon-retto b. Melanoma c. Sarcoma nell'adulto d. Fibrosarcoma infantile Spiegazione della risposta: L'incidenza stimata delle fusioni dei geni NTRK è del 75% nel fibrosarcoma infantile. È del 5% nel carcinoma del colon-retto, nel melanoma e nel sarcoma dell'adulto. [3,4,9,10] 11. In quale delle seguenti popolazioni NON è appropriato effettuare il test per le fusioni dei geni NTRK? a. Pazienti pediatrici con fibrosarcoma infantile b. Donne con sarcoma ginecologico indifferenziato senza un tipo cellulare chiaro c. Adulti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) senza mutazioni a carico di KIT, PDGFRA o BRAF d. Adulti affetti da GIST con mutazione nota nel gene KIT Spiegazione della risposta: È appropriato effettuare il test per le fusioni dei geni NTRK nella maggior parte dei pazienti con sarcoma. Fanno eventualmente eccezione i pazienti affetti da GIST con mutazione nota a carico di KIT. 12. Quale dei seguenti test diagnostici NON è in grado di identificare un paziente potenzialmente idoneo al trattamento con inibitori del TRK? a. Ibridazione in situ fluorescente (FISH) b. Test genomici per mutazioni puntiformi c. Immunoistochimica (IHC) pan-trk d. Sequenziamento di nuova generazione (NGS) con DNA templato Spiegazione della risposta: I pazienti con mutazioni puntiformi non hanno dimostrato di trarre vantaggi dalla terapia con inibitori del TRK. Il test pertanto dovrebbe identificare la fusione dei geni NTRK. Gli approcci basati su NGS, usando RNA o DNA templato, o l ibridazione in situ fluorescente (FISH), sono impiegati per rilevare le fusioni nei geni NTRK. Un recente studio ha suggerito la possibilità di effettuare anche i test IHC pan-trk. [11-13]

3 13. Quale delle seguenti affermazioni descrive più accuratamente il vantaggio o limite di un tipo di test per le fusioni dei geni NTRK? a. Sia NGS che IHC possono rilevare alterazioni concomitanti b. IHC può rilevare geni ed esoni interessati c. NGS può rilevare geni ed esoni interessati d. IHC ha tempi di risposta più lenti rispetto a NGS Spiegazione della risposta: I vantaggi di NGS includono la sua capacità di rilevare alterazioni concomitanti e geni ed esoni interessati. IHC non offre simili vantaggi, tuttavia ha tempi di risposta più rapidi rispetto a NGS. 14. Sulla base degli studi clinici condotti finora, quale dei seguenti agenti ha dimostrato di avere attività clinica nei sarcomi con una fusione dei geni NTRK? a. Cediranib b. Larotrectinib c. Nivolumab d. Tazemetostat Spiegazione della risposta: Larotrectinib ha dimostrato di essere clinicamente attivo nei sarcomi (e in determinati altri tumori solidi) che presentano fusioni dei geni NTRK [1,3,14] 15. L inibitore del TRK larotrectinib ha dimostrato attività duratura nei pazienti con sarcoma, con quale delle seguenti alterazioni nei geni NTRK? a. Delezione di NTRK b. Fusione di NTRK c. Mutazione di NTRK d. Sovraespressione di NTRK Spiegazione della risposta: L inibitore del TRK larotrectinib ha dimostrato attività duratura nei pazienti con sarcoma che presenta fusioni nei geni NTRK. 16. Quale delle seguenti affermazioni descrive più accuratamente un confronto tra entrectinib e larotrectinib? a. Entrambi sono potenti inibitori pan-trk b. Solo entrectininb è un inibitore pan-trk c. Entrectinib è più selettivo di larotrectinib d. Solo larotrectinib è clinicamente attivo in tumori aventi caratteristiche istologiche varie Spiegazione della risposta: Sia entrectinib che larotrectinib sono potenti inibitori pan-trk clinicamente attivi in tumori aventi caratteristiche istologiche varie. Larotrectinib è ritenuto altamente selettivo. Nel 2017, larotrectinib ed entrectinib hanno ricevuto la designazione di breakthrough therapy (terapia fortemente innovativa) dalla FDA per il trattamento dei tumori solidi positivi alla fusione dei geni NTRK. [15,16] 17. Nel 2018, Drilon et al. hanno pubblicato i dati sull uso degli inibitori del TRK nei pazienti adulti e pediatrici con diversi tumori solidi, incluso il sarcoma. Qual è stato uno dei risultati dello studio? a. La terapia a base di inibitori del TRK è efficace sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici b. La terapia a base di inibitori del TRK è efficace solo nel sarcoma e nei tumori di testa e collo c. La terapia a base di inibitori del TRK non è efficace nel carcinoma polmonare non a piccole cellule d. La terapia a base di inibitori del TRK presenta un basso profilo di sicurezza nel contesto pediatrico Risposta: Drilon et al. hanno riscontrato che il trattamento con l'inibitore del TRK larotrectinib era efficace nei pazienti pediatrici e adulti con sarcoma e altri tumori solidi. [1]

4 18. Nello studio suddetto di Drilon et al., quali erano rispettivamente i tassi di risposta complessivi, secondo la revisione indipendente e la valutazione dello sperimentatore? a. 45% e 55% b. 60% e 55% c. 65% e 70% d. 75% e 80% Spiegazione della risposta: Lo studio ha rilevato che i tassi di risposta complessivi di larotrectinib erano rispettivamente del 75% e dell'80%, secondo la revisione indipendente e la valutazione dello sperimentatore [1] 19. Quale delle seguenti affermazioni descrive più accuratamente le evidenze attuali in merito alla resistenza alla prima generazione di inibitori del TRK? a. Non sono stati ancora segnalati casi di resistenza agli inibitori del TRK b. È stata osservata resistenza agli inibitori del TRK nel carcinoma del colon-retto ma non nel sarcoma c. È stata osservata resistenza agli inibitori del TRK negli adulti ma non nei bambini d. Il pattern di resistenza non differisce sostanzialmente a quanto osservato con altre mutazioni Spiegazione della risposta: Il pattern di resistenza osservato con gli inibitori del TRK è simile a quanto osservato con altre mutazioni. [17] 20. Quale delle seguenti affermazioni descrive i dati dagli studi clinici in merito alla resistenza alla prima generazione di inibitori del TRK nel contesto del sarcoma? a. Non sono state ancora rinvenute molecole attive nella resistenza agli inibitori del TRK b. Ropotrectinib (TPX-0005) e LOXO-195 si sono dimostrati attivi nella resistenza agli inibitori del TRK c. L'anticorpo monoclonale xentuzumab ha dimostrato di essere attivo nella resistenza agli inibitori del TRK d. Il TKI nilotinib è il più attivo nella resistenza agli inibitori del TRK [11, 17] Spiegazione della risposta: Gli agenti sperimentali ropotrectinib (TPX-0005) e LOXO-195 si sono dimostrati attivi nella resistenza agli inibitori del TRK. 21. Quale dei seguenti eventi avversi (AE) rientra tra gli effetti più comuni associati a larotrectinib? a. Eruzione cutanea b. Neurotossicità c. Calo ponderale d. Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminostransferasi (AST) Spiegazione della risposta: Drilon et al. hanno riferito che l aumento dei livelli di ALT o AST era uno degli AE più comuni associati a larotrectinib. [1] 22. Quale dei seguenti eventi avversi (AE) rientra tra gli effetti più comuni di qualsiasi grado associati a entrectinib? a. Affaticamento/astenia b. Diarrea c. Calo ponderale d. Alopecia Spiegazione della risposta: Drilon et al. hanno riferito che l'incidenza di affaticamento/astenia di qualsiasi grado era del 45% nei pazienti trattati con entrectinib. [11]

5 Bibliografia 1. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018;378: Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open. 2016;1:e Hyman DM, Laetsch TW, Kummar S, et al. The efficacy of larotrectinib (LOO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric fusion cancers. Presented at: ASCO 2017; June 2-6, 2017; Chicago, IL. Abstract LBA Stransky N, Corami E, Schalm S, et al. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014;5: Greco A, Miranda C, Pierotti M. Rearrangements of NTRK 1 gene in papillary thyroid carcinoma. Mol Cell Endocrinol. 2010;321: Prasad M, Vyas M, Home MJ, et al. NTRK fusion oncogenes in pediatric papillary thyroid carcinoma in the Northeastern United States. Cancer. 2016;122: Shah N, Lankerovich M, Lee H, et al. Exploration of the gene fusion landscape of glioblastoma using transcriptome sequencing and copy number. BMC Genomics. 2013; Zheng Z, Liebers M, Zholyazkova B, et al. Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing. Nat Med. 2014;20: Bourgeois JM, Knezevich SR, Mathers JA, Sorenson PH. Molelcular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors. Am J Surg Pathol. 2000;24: Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK gene fusions including either NTRK1, NTRK2 or NTRK3 (encoding the neurotropin receptors TRKA, TRKB or TRKC respectively) are oncogenic drivers of various adult and paediatric tumour types. Nat Rev Clin Oncol. 2018, Oct Drilon A, Siena S, Ou SL, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-trk, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: combined results from two phase 1 trials. Cancer Discov. 2017;7: Khotskaya YB, Holla VR, Farago AF, et al. Targeting TRK family proteins in cancer. Pharmacol Ther. 2017;173: Hechtman J, Benayed R, Hyman DM, et al. Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions. Am J Surg Pathol. 2017;41: DuBois SG, Laetsch TW, Federman N, et al. The use of neoadjuvant lareotrectinib in the management of children with locally advanced TRK fusion sarcomas. Cancer doi: /cncr [Epub ahead of print] 15. Liu D, et al. Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors. Ther Clin Risk Manag. 2018;14: Drilon A, Li G, Dogan S, et al. What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC). Ann Oncol. 2016;27: Drilon AE, Ou S-H I, Cho BC, et al. Repotrectinib (TPX-0005) is a next generation ROS1/TRK/ALK inhibitor that potently inhibits ROS1/TRK/ALK solvent front mutations. Cancer Discov. 2018, Aug 9. Bibliografia aggiuntiva: Drilon A, De Braud FG, Siena S, et al. Entrectinib, an oral pan-trk, ROS1, and ALK inhibitor in TKI-naïve patients in advanced solid tumors harbouring gene rearrangements: updated phase 1 results. Proceedings of the AACR 107th Annual Meeting April 18-20, New Orleans, LA. Abstract CT007. Desai AV, Brodeur GM, Foster J, et al. Phase 1 study of entrectinib (RXDX-101), a TRK, ROS1, and ALK inhibitor, in children, adolescents, and young adults with recurrent or refractory solid tumors [ASCO abstract 10536]. J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl). Papadopoulos KP, Gandhi L, Janne D, et al. A first-in-human study of DS-60516b in patients (pts) with advanced solid tumors (AST) conducted in the US [ASCO abstract 2514]. J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl). Drilon AE, Ou S-H I, Cho BC, et al. A phase 1 study of the next-generation ALK/ROS1/TRK inhibitor ropotrectinib (TPX-0005) in patients with advanced ALK/ROS1/NTRK+ cancers (TRIDENT-1). Presented at: ASCO 2018; June 1-5, 2018; Chicago, IL. Abstract Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, et al. An oncogenic NTRK fusion in a patient with soft-tissue sarcoma with response to the tropomyosin-related kinase inhibitor LOXO-101. Cancer Disc. 2015;5: Morosini D, Chmiellecki J, Goldberg M, et al. Comprehensive genomic profiling of sarcomas from 267 adolescents and young adults to reveal a spectrum of targetable genomic alterations [ASCO abstract 11020] J Clin Oncol. 2015;33(15 suppl). Brenca M, Rossi S, Polono M, et al. Transcriptome sequencing identifies ETV6-NTRK3 as a gene fusion involved in GIST. J Path. 2016;238: Vaishnavi A, Li AT, Doebele RC, et al. TRKing down on old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5:25;34. Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19:

6 Abbreviazioni AE = evento avverso ALT = alanina aminotransferasi AST = aspartato aminotransferasi FISH = ibridazione in situ fluorescente GIST = tumore stromale gastrointestinale IHC = immunoistochimica NGS = sequenziamento di nuova generazione TKI = inibitore delle tirosin-chinasi TRK = recettore tropomiosina chinasi Dichiarazione di non responsabilità Questo documento ha solo fini formativi. Non saranno concessi crediti di Formazione medica continua (CME) per la lettura dei contenuti di questo documento. Per partecipare a questa attività, visitare Per domande relative al contenuto di questa attività, contattare il fornitore di questa attività formativa all'indirizzo di posta elettronica CME@medscape.net. Per assistenza tecnica, contattare CME@medscape.net Le attività formative presentate in precedenza possono includere scenari basati su casi simulati. I pazienti rappresentati in tali scenari sono fittizi e non è intesa né può essere desunta alcuna associazione con pazienti reali. Il materiale qui presentato non riflette necessariamente le opinioni di Medscape, LLC o di aziende che sostengono la programmazione didattica di medscape.org. Questo materiale può discutere di prodotti terapeutici non approvati dalla Food and Drug Administration statunitense nonché degli utilizzi fuori scheda di prodotti approvati. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico oggetto di discussione, è necessario consultare un professionista qualificato del settore sanitario. Il lettore è tenuto a verificare tutte le informazioni e i dati prima di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta nella presente attività formativa. Medscape Education 2018 Medscape, LLC