Il Polisaccaride Capsulare e la Coniugazione

Transcript

1 Il Polisaccaride Capsulare e la Coniugazione con le Proteine Carrier Legame covalente Polisaccaride o olig osaccaride Proteina Carrier Polisaccaride coniugat o a proteina Differenti proteine carrier sviluppate con caratteristiche specifiche: CRM197 analogo non tossico del tossoide difterico DT tossoide difterico TT tossoide tetanico OMP proteina membrana esterna PD proteina D dell Haemophilus influenzae non tipizzabile I Tossoidi sono spesso usati poichè sono efficaci proteine carrier Adapted from Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77: Siber GR, et al (Ed). Pneumoccocal Vaccines. The impact of conjugated vaccines. ASM Press. 2008

2 La capacità immunitaria Nature Reviews x Immunology Siegrist, C. A. and R. Aspinall (2009). Nature Reviews Immunology 9(3): PER ESCLUSIVO USO INTERNO

3 Menu

4 Menu [fonte]

5 Menu [torna]

6 Menu [fonte]

7 [torna]

8 La capsula polisaccaridica La capsula batterica polisaccaridica è altamente antigenica E il fattore di virulenza e definisce il sierotipo Il polisaccaride capsulare inibisce il complemento ed interferisce con l opsonizzazione dei fagociti Sierotipi differenti hanno potenziali di invasività, carriage (trasporto) e malattia differenti Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77:

9 Il Polisaccaride Capsulare e la Coniugazione con le Proteine Carrier Legame covalente Polisaccaride o olig osaccaride Proteina Carrier Polisaccaride coniugat o a proteina Differenti proteine carrier sviluppate con caratteristiche specifiche: CRM197 analogo non tossico del tossoide difterico DT tossoide difterico TT tossoide tetanico OMP proteina membrana esterna PD proteina D dell Haemophilus influenzae non tipizzabile I Tossoidi sono spesso usati poichè sono efficaci proteine carrier Adapted from Jones C. An Acad Bras Cienc 2005;77: Siber GR, et al (Ed). Pneumoccocal Vaccines. The impact of conjugated vaccines. ASM Press. 2008

10 Polisaccaridi «nudi» vs vaccini coniugati Risposta immune di breve durata, nessu n effetto booster Nessuna riduzione del carriage La Proteina Carrier aiuta le cellule B a differenziarsi in cellule B di memoria e plasma cellule 1. Overturf GD, Committee on Infectious Diseases. Pediatrics. 2000;106: Ada G. N Engl J Med. 2001;345: Pollard et al. Nature Reviews Imm unology. 2009;9:213

11 Proprietà dei Vaccini Coniugati I vaccini pneumococcici coniugati determinano uno stato di priming imm unologico e di memoria che comporta una sostanziale miglioramento dell a risposta anticorpale in caso di richiamo. 1 La coniugazione di un polisaccaride ad una proteina carrier trasforma la r isposta immunitaria in una risposta T dipendente, che ha il vantaggio di g enerare: 1. anticorpi adaltaaffinitàalta affinità 2. memoria immunologica 3. responsività ad eventuali dosi di richiamo A de Roux et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46: Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):

12 Proprietà dei vaccini coniugati I vaccini coniugati attivano entrambe le risposte innata e adattativa del sistema immunitario di un individuo (2) Elevate risposte anticorpali funzionali, l instaurarsi della memoria immunologica e provata efficacia nei bambini suggeriscono che una dose iniziale di vaccino polisaccaridico pneumococcico coniugato possa essere efficace in una strategia di immunizzazione globale nell adulto (18)

13 Functional antibody response of PCV13 in adults not previously vaccinated with PPV 1 Study Design Active controlled, double blind trial years received P PV** years received PCV13 ** years received PCV13 (open label)** PPV : n = PCV13 : n= PCV13 : n= ** 1 dose 1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

14 PCV13 elicits functional antibody responses in adults aged not previously vaccinated with PPV 1 PPV HIGHER ANTIBODY RESPONSES NON INFERIORIT TY PREVENAR 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES F C 19A 6B 7F 9V 23F Geometric Mean Ratio (GMR) 1 month after dose The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4 fol d increase in the specific OPA titer above preimmunised levels Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

15 Study Design Functional antibody response of PCV13 in adults previously vaccinated with PPV 1 Active controlled, double blind trial 70 years previously vaccinate 70 years previously d with ih PPV** received PPV*** vaccinated with ih PPV** received PCV13*** PPV : n = PCV13 : n= ** 1 dose of PPV 5 years prior received PPV *** 1 dose 1. Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

16 PCV13 elicits functional antibody response in adults 70 years of age previously vaccinated with PPV 1 PPV HIGHER ANTIBODY RESPON SES TY NON INFERIORI PCV 13 HIGHER ANTIBODY RESPONSES B 7F 9V 14 19A 18C 19F 23F Geometric MeanRatio (GMR) 1 month after dose The response to serotype 6A, which is unique to PCV13, was assessed by demonstration of a 4 fold increase in the specific OPA titer above preimmunised levels Prevenar 13 Summary of Product Characteristics, Dec 2011

17 LA PRODUZIONE

18 LA PRODUZIONE: LE FASI

19 Lo Studio Clutterbuck Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

20 Disegno dello studio Studio randomizzato in aperto. In ogni fase dello studio sono stati analizzat i campioni di almeno 150 soggetti per valutare leffetto l effetto dei vaccini sulle cell ule B PCV 7 g 1 m PCV 7 g 1 m 6 m 6 m PPV 7 g 1 m PPV PCV PCV Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

21 Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione PPV PCV Prima di qualsiasi vaccinazione, l 86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un incremento de lle cellule B di memoria in c hi ha ricevuto PCV7 Chi ha ricevuto PPV mostr a una diminuzione delle c ellule B di memoria rispet to ai titoli basali Cellule B di memoria Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

22 Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione PPV A 6 MESI dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM): PCV Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7 Diminuiscono ulteriorment e in chi ha ricevuto PPV Cellule B di memoria Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

23 Discussione dei risultati Vaccino Polisaccaridico (PPV) Questo studio dimostra che PPV non induce la produzione di cellule B di mem oria e comporta una loro diminuzione Questo fa ipotizzare che gli antigeni i polisaccaridici idi i portino le cellule l B di me moria esistenti alla differenziazione terminale e dall altra parte non ne formin o di nuove La deplezione delle CBM può comportare un minor numero di CBM disponibili per rispondere a dosi successive di vaccino o anche ad antigeni naturali La deplezione delle CBM e l iporesponsività anticorpale indotte da PPV posson oin parte spiegare l effectiveness limitata e l immunogenicità di breve durata associata a questo vaccino negli anziani Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

24 Discussione dei risultati Vaccino Coniugato (PCV) Lo studio dimostra che i vaccini pneumococcici coniugato e polisaccari dico producono risposte divergenti sulle cellule B negli adulti La rilevazione di CBM dopo una dose di PCV in adulti anziani indica ch e PCV induce una risposta T dipendente in questa età, e pertanto può avere un vantaggio immunologico su PPV Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

25 Conclusioni Vaccino Coniugato (PCV) I vaccini coniugato & polisaccaridico producono risposte distinte sulle cellule B negli adulti La rilevazione di cellule B di memoria dopo vaccinazione con PCV negli ad ulti anziani indica una risposta T dipendente in questa età Probabilmente il carrier proteico ha un ruolo nella stimolazione dei centr i germinali e quindi nella produzione di cellule B di memoria Clutterbuck EA et al, Pneumococcal Conjugate and Plain Polysaccharide Vaccines Have Divergent Effects on Antigen Specific B Cells, JID 2012

26 Confronto tra vaccino coniugato e polisaccaridico negli adulti naïve (anziani 70+ anni) Disegno dello studio 1 anno 2 anno PCV N=110 PCV PPS (PCV/PCV) N=43 (PCV/PPS) N=38 PPS N = 109 PCV (PPS/PCV) N=78 Prelievi di valutazione IgG, OPA, 1 mese prima e dopo la dose dell anno 1 e 2 de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7):

27 PCV negli adulti naïve (anziani 70+ anni) Immunogenicità PCV vs PPV dopo 1 dose * 4000 PCV7 PPS23 ELISA 3500 * 3000 * * OPA * * OPA GMT * * * * * *Statisticamente significativo de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7): B 9V 14 18C 19F 23F

28 PCV negli adulti naïve (anziani 70+ anni) La 2 dose di PCV7 ad 1 anno risponde meglio od uguale alla 1 dose PCV7 PCV7/PCV7 7vPnC 7vPnC/7vPnC 18 * ELISA 4000 * OPA ml) GMC (μg/ OPA GM MT B 9V 14 18C 19F 23F *Statisticamente ti ti t significativo ifi de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7): B 9V 14 18C 19F 23F

29 PCV negli adulti (anziani 70+ anni) PCV un anno dopo migliora la risposta a PPV-23 rispetto a PPV-23 da solo 18 PPS23 PCV7/PPS PPS23 PCV7/PPS ELISA OPA 12 GMC (μg g/ml) * * MT OPA G * * * * * 500 * B 9V 14 18C 19F 23F 4 6B 9V 14 18C 19F 23F *Statisticamente ti ti t significativo ifi de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7):

30 GMC (μg g/ml) PCV 7 negli adulti naïve (anziani 70+ anni) PPV-23 induce iporesponsività a PCV, comparato a PCV da solo 18 PCV7 PPS23/PCV * * * * ELISA PCV7 * 3000 * * * OPA GMT PPS23/PCV7 * OPA * * * * 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F *Statistically ti ti significant ifi de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7): B 9V 14 18C 19F 23F

31 PCV/PPV: esperienza sui pazienti a rischio I CPS sono antigeni timo indipendenti La replicazione delle cellule B e la relativa produzione di anticorpi avviene senza l intervento delle cellule T h elperologica

32 PCV/PPV: esperienza sui pazienti a rischio I CPS sono antigeni timo indipendenti La replicazione delle cellule B e la relativa produzione di anticorpi avviene senza l intervento delle cellule T h elperol

33 Efficacy of 23vPS / with PCV7 in HIV-infected adults Vaccine End Point Vaccine Efficacy (95% CI) HIV-Infected Adults in Uganda: 23vPS vs Placebo 1 October 1995 June vPS (n = 1392)* Vaccine serotype IPD 100% ( 100%, 14%) All-cause pneumonia 89% ( 100%, 12%) HIV-Infected Adults in Malawi: PCV7 vs Placebo 2 February 2003 October 2007 (n = 496) All-cause pneumonia 25% ( 19%, 53%) PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%) Significant differences versus placebo shown in purple. *23vPS, n = 697, placebo, n = 695. PCV7, n = 248 (HIV+, n = 220); placebo, n = 248, (HIV+ n = 219). 1. French N et al. Lancet. 2000;355: French N et al. N Engl J Med. 2010;362:

34 22 studies met inclusion criteria for this review (15 RCTs involving 48,656 participants and 7 non-rcts involving 62,294 participants) In RCTs, the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV) resulte d effective in healthy adults against IPD (OR = 0.26, 95%CI ), but t he evidence for its efficacy against all-cause pneumonia and mortality was i nconclusive. Vaccine efficacy against primary outcomes appeared poorer in adults with chronic illness, N RCT id d id f t ti i t IPD i l ti f Non-RCTs provided evidence for protection against IPD in populations for whom the vaccine is currently utilized (OR = 0.48, 95%CI )

35

36 Abbiamo un calo di efficacia laddove ne abbiamo maggior bisogno Patologia invasiva Decessi 10 D150 EFF FICACI IA invasiva ) atologia casi per 1 Pa (c Decessi / < Età (anni)

37 PCV13 Indicazione PCV13 è indicato per: Immunizzazione attiva per la prevenzione di patologia invasiva, polmonite e otite media acuta (OMA), causate da Streptococcus pneumoniae in neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 6 settimane e 17 anni. Immunizzazione attiva per la prevenzione di patologia invasiva, causata da Streptococcus pneumoniae in adulti di età di 18 anni e anziani. Circa l 80% delle patologie invasive pneumococciche negli adulti è rappresentata da polmoniti batteriemiche Si stima che PCV 13 copra oltre il 90% dei sierotipi che causano IPD antibiotico resistente it t Source: Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di Prevenar13

38 PCV13 Posologia & Somministrazione Indipendentemente dallo stato della precedente vaccinazione pneumococcica, se luso l uso del vaccino polisaccaridico 23 valente è considerato appropriato, PCV13 deve essere somministrato per primo PCV13 può essere somministrato in concomitanza con il vaccino stagionale trivalente dell influenza Posologia negli adulti con 18 anni di età e oltre: Una dose singola Source: Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di Prevenar13

39 SCHEMA VACCINALE PER TRAPIANTO DI MIDOLLO TIPO DI VACCINO TEMPO DAL TRAPIANTO PROTOCOLLO POLIOVIRUS IPV 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE TETANO TOSSOIDE 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE DIFTERITE TOSSOIDE 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE EPATITE B RICOMBINANTE 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE PNEUMOCOCCO CONIUGATO 13 V. PCV-23 VAL?? 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE EMOFILO B ACT HIB 6 MESI TRE A DISTANZA DI OTTO SETTIMANE INFLUENZA ADIUVATO MF59 6 MESI ANNUALE

40 ESPERIENZA CON PCV7/13: IMPATTO SULLE IPD/POLMONITI

41 Impatto del Vaccino Pneumococcico Coniugato 13 valente (PCV13) sulla IPD USA p< p< PCV V13 Moore M, et al., ISPPD 2012.

42 Active Bacterial Core Surveillance: PCV13 PCV7 IPD in bambini bi i<5 anni di età, USA Introduzione PCV13 ATTESO IN ASSENZA DI PCV13 NIP PCV13, Apr 2013 USA Riduzione del 93% per IPD dovute ai 6 sierotipi addizionali Osservato con PCV13 *Serotypes: 1, 3, 5, 7F, 19A. Reproduced from1 Vaccine coverage: 96% in 2013 ( 1 doses, 2-59 months old) Moore M et al. Lancet Infect Dis 2015; 15:

43 Active Bacterial Core surveillance: Impatto del PCV13 sulla malattia pneumococcica invasiva negli Stati Uniti nei bambini < 5 anni di età ( ) 2013) NIP PCV13, Apr 2013 USA Moore M et al. Lancet Infect Dis 2015; 15:

44 Studio prospettico multicentrico in bambini con IPD in USA Dopo l introduzione del PCV7 nel 2000, i casi sono diminuiti, hanno raggiunto il livello più basso nel 2004 e quindi sono aumentati nel 2009 (228 casi) per un aumento dei casi da sierotipi non vaccinali, soprattutto il sierotipo 19A. Dopo l introduzione del PCV13 nel 2010, i casi sono diminuiti nel 2010 (170 casi) e di nuovo nel 2011 (124 casi). In confronto al numero medio dei casi per il 2007, il 2008 ed il 2009 (219), i casi di infezione pneumococcica invasiva (IPI) sono diminuiti del 42% in generale e del 53% nei bambini < 2 anni di età nel 2011 (vs media casi ) Numero di IPI in bambini in 8 ospedali pediatrici per anno di studio, Kaplan S.L. et al. PIDJ, 2013.

45 Active Bacterial Core surveillance: Casi di IPD e decessi prevenuti Casi di IPD prevenuti Decessi prevenuti dopo PCV13 (giu 2010 giu 2013) dopo PCV13 (giu 2010 giu 2013) N= N=3.000 Vaccine coverage: 96% in 2013 ( 1 dosi, 2-59 mesi di età). Reproduced from1 3 anni dopo l introduzione di PCV13: casi di IPD-VT e decessi prevenuti a livello nazionale ( ) Moore M et al. ACIP Feb Presentation. Update on Effectiveness and Impact of PCV13 use among U.S. Children. Accessed Nov 2014

46 ESPERIENZA CON PCV: IMPATTO SULLE CAP PNEUMOCOCCICHE Ricoveri ospedalieri mensili per CAP pneumococcica prima ( ) e dopo ( ) l introduzione di PCV7 (dati USA) ) Modificata da: Grijalva CG, et al. Lancet 2007;369(9568):

47 Impatto di PCV13 sulla IPD UKNational Surveillance Introduzione PCV13: Aprile 2010 Stime dell effectiveness (VE) di PCV13 (verso tutti i sierotipi PCV13 + 6C), per schedula vaccinale VE measure Age of cases VE (95% CI) 1 dose 25to 2.5 <24 months 69% (37 to 85) 1 dose (aged <12 months) 2.5 to <13 months 38% ( 218 to 89) 2 doses (aged (g <12 months) 2.5 to <13 months 78% ( 18 to 96) 1 dose (aged 12 months) 13 to <24 months 73% (29 to 90) 1 dose (aged 12 months) or 1 dose 13 to <24 months 77% (38 to 91) aged <12 months + 1 dose aged 12 months Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pne umococcal conjugate vaccine. Vaccine. 2011;29(49):

48 POLMONITE pre-pcv13 Incidenza di ospedalizzazioni per polmonite ed empiema nei bambini di età < 14 anni in Scozia post-pcv13-7% pre-pcv13 NIP PCV7 NIP Sept 2006 PCV13 NIP, Apr 2010 EMPIEMA post-pcv13-22% Nei bambini di età < 14 anni, significativa riduzione da PCV7 ( ) a PCV13 ( ) Nei bambini di età < 4 anni, riduzione del 12% (95% CI 0,83-0,93) nelle ospedalizzazioni per polmonite causate da tutti i sierotipi Nath S et al. Has the incidence of empyema in Scottish children continued to increase beyond 2005? Arch Dis Child. Published Online: 1 Oct 2014 doi: /archdischild

49 PCV13

50 IPD DOVUTA AI 6 SIEROTIPI ADDIZIONALI DI PCV13* ISOLATI IN BAMBINI < 2 ANNI GNRCS, German National Reference Center for Streptococci *Serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, 19A vs : Riduzione delle IPD da sierotipi di PCV13 50% riduzione dei casi da 19A vs : Riduzione delle IPD da sierotipi di PCV13 50% riduzione dei casi da 19A

51 Trend nei casi di IPD pediatriche a Madrid (HERACLES study) Riduzione di incidenza di IPD per sierotipo nei bambini < 15 anni Significativa riduzione dei casi di IPD ( vs ): Sierotipo 1: riduzione del 81% Sierotipo 19A: riduzione del 95% Sierotipo 7F: riduzione i del 86% Tutti i sierotipi di PCV13: riduzione del 84%

52 Impatto di PCVs sulla IPD Santiago de Compostela Area (Spain) Ricoveri per IPD in bambini <15 anni dal al , S antiago de Compostela Area (Spain) Pardo-Sanchez, F, et al., ESPID 2012.

53 Dati italiani: decremento in due step IPD