Tommaso Hinna Danesi. Farmacocinetica
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- Annabella Molteni
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1 Farmacocinetica Farmacocinetica: si intende lo studio dell'assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed escrezione dei farmaci. In teoria, per farmacocinetica si deve intendere lo studio delle variazioni nella distribuzione dei farmaci nell'organismo, descrivendole come funzioni matematiche del tempo e della concentrazione. Finestra terapeutica: range tra dose inefficace e dose tossica del farmaco. Indice terapeutico: rapporto tra dose tossica e dose efficace. Più è alto l indice terapeutico e più è maneggevole il farmaco. Farmaci e membrane biologiche: i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco sono dovuti alla capacità dello stesso di attraversare le membrane. Passaggio di farmaci attraverso le membrane: a) Diffusione passiva: il farmaco è in grado di attraversare le membrane senza spesa i energia e senza alcun ausilio. La capacità di diffusione passiva dipende dal coefficiente di ripartizione del farmaco. Rapporto tra la [farmaco] nella fase oleosa e [farmaco] nella fase acquosa di una soluzione contenente olio e acqua. Se il rapporto è > 1 il farmaco è tendenzialmente lifolico, per un composto idrofilico il rapporto 0. un buon armaco ha un coeff di ripartizione intermedio (uno troppo alto determina accumulo di farmaco nello spessore della matrice lipidica). Il coeff può variare in funzione del metabolismo del farmaco (scissione della molecola originaria in altre con caratteristiche differenti), in funzione del ph (molti farmaci sono proteine che si comportano quindi come sostanze anfotere a seconda del ph ambiente) va quindi tenuto in considerazione il valore di pka Legge di Fick: φmolare = (C 1 C 2 ) D A /d Con: C 1 = [farmaco] nel compartimento 1 C 2 = [farmaco] nel compartimento 2 D = coeff di diffusione che dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza (nel caso di membr biologiche si tratta del coeff di ripartizione) A = area della membr che separa i due comparimenti d = spessore della membrana 1. il flusso di farmaco che attraversa la membr è tanto > tanto > è il gradiente di [ ] che si ha tra i due compartimenti (le [ ] tendono mano a mano ad equilibrarsi seguendo una cinetica di primo ordine); 2. farmaci hanno penetrazione a seconda del loro coeff diffusione/ripartizione; 3. il flusso è alla superficie di assorbimento ( la > parte dei farmaci somministrati per O.S. viene assorbita a livello intestinale (tenue) dove la superficie utile all assorbimento è molto estesa (il farmaco poi entra in circolo grazie alla cena porta ed il fegato); 4. il flusso è 1/ alla sezione della membrana che separa i due compartimenti. 1
2 b) Trasporto di farmaci: meccanismo mediante il quale anche sostanze il cui coeff di ripartizione non permetterebbe passaggio di memb possono entrare nella cellula; si fonda su quattro processi: i. Endo-pino-trans citosi: farmaci idrofilici che vengono inglobati in vescicole e rimangono di fatto in soluzione acquosa (transcitosi avviene a livello dell endotelio capillare). L endocitosi può essere di fase fluida (la memb si in vagina e origina la vescicola) o mediata da recettore (un recettore lega il farmaco e la vescicola si forma solo in corrispondenza dei recettori legati al farmaco coated pit- nella cell tali vescicole perdono il rivestimento e si fondono a formare una vescicola più grande detta endosoma). Il processo è particolarmente importante per le proteine anioniche. Ligando all endosoma + riciclo del recettore (LDL) Coated pit Ligando + recettore riportati all ext della cell (transferrina) Ligando+ recettore degradati al livello lisosomiale (EGF) ii. Trasporto attivo contro gradiente di [ ]: trasporto attivo che si fonda su simporti/antiporti e pompe di membrana con spesa di energia (generalmente fornita dall ATP). Il meccanismo è saturabile. iii. Passaggio mediato da carriers: attuano il trasporto facilitato,i carriers sono proteine integrali i membrana altamente selettive in grado di esporre l una o l altra estremità sui versanti della membr cell. la valinomicina (antibiotico) ha questa funzione: si inserisce sulle membrane e funziona da carrier per il K+. Il meccanismo è saturabile, trasportano migliaia di ioni al sec. iv. Passaggio attraverso canali o pori: consente il passaggio all interno della cell di molecole idrofiliche. Consente il passaggio di milioni di ioni al sec, il sistema non è saturabile in quanto il passaggio segue le leggi della diffusione dipende dal gradiente elettrochimico della sostanza in oggetto. I canali possono essere selettivi per anioni, cationi e ioni con sfera di idratazione o meno. La gramicidina è un antibiotico con queste caratteristiche (si inserisce nella membrana e consente il passaggio di cationi). Diffusione di farmaci ad organi e tessuti: nel passaggio di un farmaco ad un organo/tessuto oltre la legge di Fick e la saturabilità dei sistemi di trasporto bisogna analizzare il: Flusso specifico: rapporto tra flusso e volume di plasma che raggiunge l organo/tessuto nell unità di tempo. Viene espresso in litri di plasma per grammo di organo/tessuto per minuto; il volume dell organo non è quello reale, ma il volume di distribuzione apparente. Questo dipende dalla per fusione dell organo che dipende dalle barriere cellulari dell organismo. Il plasma in ogni modo non può cedere più farmaco di quello che lo porta in equilibrio con il tessuto e la velocità di flusso non può logicamente superare la velocità del flusso specifico. 2
3 Vie di somministrazione: Barriere cellulari più significative: Endotelio capillare: barriera labile (grande sup di scambio, elevata per fusione, molecole idrofiliche e ioni passano in pori, sono determinanti le dimensioni delle molecole che devono attraversare i pori (dimensioni max Da albumina), molecole idofobiche passano in proporzione al coefficiente di ripartizione. La permeabilità capillare cambia a seconda del distretto in relazione alla morfologia del lamina basale e delle connessioni delle cell endoteliali (gap-junction, tigh-junction etc ). Barriera emato-encefalica: i farmaci raggiungono il SNC per due vie : 1) via ematica, 2) attraverso il liquido cefalorachidiano. Entrambe le vie hanno un sistema di barriera più efficiente di quello dell endotelio capillare: i capillari encefalici hanno: -scarsa attivitàeso-endocitotica, assenza di pori di grosso, rivestimento quasi continuo da parte delle cell gliali. solo farmaci con coeff di ripartizione alto (quindi lipofilici) possono attraversare la barriera ematoe-ncefalica e agire sul SNC. Tali farmaci penetrano velocemente per l alta profusione dell encefalo (0,5 ml/min per gramo di tessuto). Data l alta [di membr e guaine mieliniche] le sost lipofiliche tendono ad accumularsi nella sost bianca. A livello di tale barriera sono presenti anche dei trasportatori attivi per: glucosio, encefalite e meccanismi di pinocitosi per: insulina, fattori di crescita e transferrina. Barriera placentare:meno impermeabile di quella cerebrale, il sangue fetale è separato da quello materno solo dal sincizio placentare che funziona da filtro molecolare in cui gli scambi madre-feto sono governati da scambi passivi, attivi per diffusione facilitata e contro gradiente, endocitosi. Gli scambi sono vincolati dal coefficiente di ripartizione, dai gradienti di concentrazione e dal legame con le proteine plasmatiche. Consente gli scambi di molecole idrofiliche sufficientemente piccole, anche perché il sangue materno fluisce lentamente fornendo il tempo necessario per gli scambi. L equilibrio madre-feto richiede circa 40 minuti, per grosse sostanze idrofiliche anche alcune ore. Vie enterali Vie parenterali sistemiche Altre vie Orale Intravascolare: Endovenosa Intracardiaca Intrarteriosa D organo: Intratecale Intrarticolare Inalatoria Sublinguale Intramuscolare Intracavitaria: Intraperitoneale Intrapleurica Rettale Cutanea : Sottocutanea Intraderimca 3 Transcutanea Transmucosale: Oculare Vaginale etc..
4 Alle principali vie di somministrazione (enterale e parenterale) si affiancano anche i diversi usi : topico (utilizzo con [ ] locali), regionale, sistemico (elevate [ ] in tutto il circolo). La via attraverso cui il farmaco è assorbito influenza molto i livelli plasmatici ottenibili, a sua volta la via di somministrazione può essere influenzata da considerazioni di ordine pratico e psicologico. Assorbimento (generale): insieme di processi attivi e passivi che consentono al farmaco di passare dalla sede di somministrazione alla circolazione sistemica o al interstizio regionale in aso di farmaco ad uso topico. Ad esclusione della somministrazione intravascolare tutte le altre vie richiedono il passaggio del farmaco attraverso diverse cell e membr e diffondere in spazi intercell differenti prima di raggiungere il circolo sistemico, questo processo ne rallenta l assorbimento. Variabili che influenzano la velocità di assorbimento: Variabili dipendenti dal farmaco Coefficiente di ripartizione Dissolubilità Variabili dipendenti dalla sup assorbente Estensione Permeabilità Vascolarizzazione Dissolubilità capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente nell ambiente dove deve essere assorbita, importante per farmaci che vengono somministrati in forma solida o in forma di sospensione. La velocità di dissoluzione dipende da: Superficie del farmaco; Solubilità del farmaco; Temperatura dell ambiente in cui deve sciogliersi; ph; Presenza di un rivestimento; Natura degli eccipienti. Assorbimento per os.: farmaci somministrati per os vengono assorbiti a livello del tratto gastrointestinale, in particolar modo a livello del piccolo intestino (molto vascolarizzato e ampia superficie di assorbimento), per diffusione passiva, l assorbimento dipende quindi dal coeff di ripartizione del farmaco e dal grado di ionizzazione. Per raggiungere la circolaz sistemica il farmaco deve superare: Dissolversi nel lume del tubo digerente; Attraversare la mucosa gastrointestinale; Superare il fegato (dopo l ingresso nel sistema portale). Tutti questi passaggi riducono la quantità di farmaco utile in grado di distribuirsi all organismo. Biodisponibilità % della dose somministrata che effettivamente entra nella circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi a tutto l organismo. Biodisponibilità e velocità di assorbimento vengono influenzati da: Stato funzionale dell apparato digerente; Stato fisico del contenuto e composizione; Velocità di transito attraverso stomaco e intestino; Velocità di svuotamento dello stomaco (legato all asunzione di cibo); 4
5 Attività della flora intestinale; Eventuale metabolizzazione del farmaco da parte del fegato o nell intestino; Effetto di primo passaggio riduzione della quota biodisponibile dopo il primo passaggio attraverso fegato, per alcuni farmaci l effetto di primo passaggio riduce drasticamente la quota biodisponibile. Assorbimento per via sottolinguale e rettale: vie utilizzate per farmaci la cui biodisponibilità è estremamente ridotta per cause intraluminari o da primo passaggio. Le vv reflue dalla lingua, ed il plesso emorroidario inf et medio raggiungono l atrio dx senza passare per il circolo portale. La somministrazione per via rettale è utile per il mantenimento di è [ ] efficaci di farmaco per la bassa velocità di assorbimento. Assorbimento per via intravascolare: via utilizzata quando c è necessità di rapidità di intervento e controllo rapido dell efficacia dell intervento. Il farmaco viene immesso completamente e direttamente nella circolazione sistemica, la sua diffusione dipende elusivamente dalla filtrazione capillare. Tale via è preferibile quando: Il farmaco ha alto peso molecolare (emoderivati); Farmaci con scarsa o assente biodisponibilità per os; Farmaci irritanti se iniettati in intramuscolo. Rischi 1) una volta iniettato il farmaco non è più recuperabile; 2)la velocità di somministrazione se troppo alt può causare danni agli organi più per fusi (cuore e cervello), è consigliabile iniettare il farmaco in 2 min (tempo di un circolo completo) per osservare eventuali reazioni acute e sospendere la somministrazione prima di aver iniettato tutta la dose; 3)embolismo (può essere indotto da somministrazione di farmaci in sospensione oleosa, o dalla presenza di precipitati nella sospensione; 4)infezioni (ridotte oggi per utilizzo di siringhe e aghi monouso, problema presente nella popolazione tossicodipendente); 5)formazione di ruleaux e aggregati globuli rossi per somministrazione di soluzione ipertonica; 6)emolisi per somministrazione di soluzione ipotonica. Assorbimento per via intramuscolare: somministrazione di grandi volumi di farmaci, il più utilizzato è il m gluteo; farmaci in soluzione acquosa vengono assorbiti in min, (dipende dal grado di attività del muscolo), vi vengono somministrati farmaci proteici o insolubili a ph interstiziale il cui assorbimento deve essere più lento. Rischi 1) lesioni al n sciatico o lesioni vascolari dovute ad imperizia; 2) ascessi o necrosi dovute all iniezione di sostanze irritanti o insufficiente controllo delle condizioni di asepsi. Assorbimento per via cutanea: via intradermica piccoli volumi di farmaco, generalmente allergeni (0,1-0,2 ml) nello spazio interstiziale a scopi diagnostici. Via sottocutanea volumi di farmaco non > 2 ml, utilizzata per scopi topii e anestesie, s si aggiunge adrenalina alla preparazione si ha vasocostrizione con ulteriore riduzione della velocità 5
6 di assorbimento (utile per prolungare l effetto di anestetici). La via sottocutanea è utile per la deposizione di impianti a lenta cessione di farmaci (capsule e cilindri di insulina-zinco, ormoni steroidei). Via inalatoria: l assorbimento avviene a livello alveolare e dè molto rapido data l ampia superficie a disposizione ( 200 m 2 ) e l intima vicinanza epitelio alveolare capillare. I farmaci vengono somministrati sotto forma: Stato gassoso; Aerosol (particelle in fase liquida); Polverizzazioni (particelle in fase solida). Vengono generalmente somministrati farmaci per il trattamento di patologie bronchiali o polmonari (broncodilatatori, cortisonici, antiallergici, mucolitici, antibiotici) e anestetici generali. a) Nei farmaci gassosi si assiste a: -lavaggio polmonare fase in cui l aria già presente nei polmoni si mescola a quella inalata carica del farmaco (equilibrio aria alveolare-aria inspirata); -fase circolatoria si stabilisce l equilibrio tra aria alveolare, plasma e tessuti. c) Negli aerosol e polverizzazioni: la sorte delle particelle di farmaco dipende dalle loro dimensioni deposizione per impatto nell albero respiratorio Particelle > 5 µm Particelle =1-5 µm Particelle < 1 µm Depositate nelle vie aeree superiori Depositate nell albero tracheobronchiale Solubili assorbite producono effetti locali Insolubili rimosse dai movimenti delle ciglia e ingerite Raggiungono gli alveoli e possono essere assorbite La % di farmaco che si deposita on oltre dipende da: Velocità del flusso di aria inspirata (tanto è minore tanto sarà maggiore la deposizione delle particelle); Volume inspiratorio; Stato di pervietà delle vie respiratorie; Momento del ciclo respiratorio in cui l aerosol è somministrato; Tensione superficiale dell aersol. Cinetiche di assorbimento: l ordine delle reazioni è correlato al modo in cui influenzano la velocità delle reazioni chimiche o di un processo a) Cinetica di ordine zero: il metabolsismo della sostanza procede in maniera costante nel tempo ed è in gran parte indipendente dalle concentrazioni della sostanza. Indica che l assorbimento è mediato da trasportatori saturabili, perciò la velocità della reazione dipende dal n dei trasportatori utili. Es: assorbimento di 6
7 b) Cinetica di primo ordine: flusso proporzionale alla [ ]; la quantità di farmaco assorbita per unità di tempo è una % costante del farmaco che rimane da assorbire. (il farmaco è assorbito ad una velocità proporzionale alla quantità di farmaco rimasto). La velocità di scomparsa del farmaco è espressa: da/dt = K In un grafico lineare la relazione % farmaco da assorbire/tempo risulta un ramo iperbole, mentre la stessa relazione in grafico semilogaritmico risulta una retta.la maggior parte dei farmaci segue una cinetica di primo ordine. Tali cinetiche indicano che il farmaco è assorbito tramite meccanismi di diffusione e trasporto non saturati. Vita media. τ = 1,443 t ½ la permanenza media di ogni molecola in circolo; Costante di eliminazione: k = 0,693 / t ½ parametro che descrive la funzione dell eliminazione di un farmaco che segue una cinetica di ordina primo. Tempo di dimezzamento: t ½ = tempo necessario affinché la [ ] si dimezzi ovvero C = ½ C 0 con C 0 = concentrazione iniziale. Generalmente l emivita varia tra i 15 min e l ora. c) Cinetica di secondo ordine: nel caso in cui vi siano due reagenti la reazione procede con una velocità al π delle loro [ ] Velocità di assorbimento: determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco ed il tempo necessario per raggiungerlo. La [farmaco] plasmatici dipende dal rapporto che si instaura tra l assorbimento e l eliminazione, variazioni delle velocità dei due parametri modificano la [farmaco] plasmatica Assorbimento rapido picco alto (all inizio i sistemi di eliminazione non ce la fanno a compensare l aumento della [ ], segue rapido decremento della [ ]. Il pico massimo indica il raggiungimento dell equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Assorbimento lento picco più basso e raggiunto più lentamente, il decremento della [ ] avviene in maniera più lenta e graduale. Dai processi di eliminazione dipendono quindi: Valore e tempo del picco massimo; Pendenza della fase di discesa della [ ]; 7
8 Tommaso Hinna Danesi La velocità di assorbimento varia anche al variare dalla via di somministrazione utilizzata: I livelli plasmatici dipendono dalla dose somministrata: i ciascun momento la [farmaco] plasmatici è data dalla diff tra la quota assorbita e la quota eliminata, a parità di via di somministrazione i livelli plasmatici dipendono dalla [ ] iniziale. Caratteristica delle cinetiche di primo ordine che al variare della C0 variano anche concentrazione plasmatica e quota eliminata in maniera proporzionale. Distribuzione: fenomeno mediante il quale il farmaco lascia il letto vascolare e si distribuisce ai vari tessuti ed organi, serie di processi mediante i quali il farmaco si trasferisce ai vari compartimenti. Si assiste ad una caduta della [ ] plasmatici (fase di distribuzione). Fase I: distribuzione 20 [ ] plasm Lidocaina 5 0 Fase II: eliminazione Tempo L ampiezza della caduta dei livelli plasmatici è indice della capacità del farmaco di uscire dal letto vascolare; la velocità di discesa della seconda fase è indice del funzionamento dei meccanismi di eliminazione dell organismo. I due processi non avvengono separatamente nel tempo, possono essere distinti solo se uno avviene più rapidamente dell altro. 8
9 Per prevedere l effetto di un farmaco su un organo bisogna conoscere la quantità i farmaco che si distribuisce a tale organo la concentrazione nell organo. Dipende da: Natura del tessuto; Perfusione del tessuto; Capacità del farmaco di attraversare le membrane; Capacità del farmaco di legarsi a proteine plasmatiche o componenti tissutali; le varie concentrazioni possono essere notevolmente differenti, Es: tessuto adiposo (scarsamente per fuso) non fa in tempo ad equilibrarsi con il plasma che il farmaco è già stato eliminato. A raggiungimento dell equilibrio il rapp [ ]tessuto/[ ]plasma = cost Modello ad un compartimento: assume l organismo come un unico compartimento ove il farmaco si distribuisce, tale compartimento è caratterizzato da unvd (volume di distribuzione), da una C (concentrazione di farmaco) da Ka (costante di assorbimento) e Ke (costante di eliminazione) nel caso vi sia assorbimento di I ordine, in iniezione ev manca la Ka. Ka Vd C Ke Modello a compartimenti multipli: assume l organismo come una serie di comprtimenti (generalmente uno centrale ed uno periferico), il sistema presenta le seguenti modalità matematiche: Ka =cost di assorbimento nel caso di assorbimento di Iordine; Ke = cost di eliminazione del farmaco; V1 =volume di distr apparent nel primo compartimento; C1 =[ ] nel primo compartimento; V2 =volume di distr apparent nel secondo compartimento; K12 = costante di velocità di trasferimento tra compartimento centrale e compartimento periferico; K21 = cost di velocità di trasferimento tra compartimento periferico e compartimento centrale. Ka Compartimento centrale V1 C1 Comp periferico V2 9 Ke
10 Nel caso i cui il modello non segua una cinetica di I ordine ma il farmaco sia iniettato per ev manca la Ka. A cosa servono i modelli a compartimenti: Conoscere i livelli di farmaco nel plasma, nelle urine e nei tessuti in ogni momento e ad ogni posologia; Calcolare il dosaggio ottimale in ogni pz; Valutare eventuale accumulo di metaboliti/farmaco; Correlare l attività del farmaco (anche tossicologica) con le varie [ ]; Determinare le biodisponibilità per formulazioni diverse; Descrivere le alterazioni nella farmacocinetica che producono gli stati fisiopatologici; Spiegare l interazione tra farmaci. NB: spesso i dati forniti dai modelli a compartimenti non sono altamente rilevanti in quanto questi sono dei modelli matematici piuttosto rigidi, non possono soddisfare le esigenze descrittive di un sistema estremamente variabile quale è l organismo. Modello a flusso: modelli che prevedono la misura di ciascun compartimento in maniera fisiologia anziché matematica, infatti la [farmaco] nel tessuto è data dalla capacità di quest ultimo di accumularlo e dalla velocità di per fusione del compartimento. Il modello si fonda sulla divisione seguente: Cuore Muscolo Sangue venoso SET RET Sangue arterioso Ke Ke Rene Fegato In un uomo di 70 Kg, l'acqua presente nell'organismo viene suddivisa in compartimenti funzionalmente legati: plasma 3 litri; fluidi extracellulari 9 litri; fluidi intracellulari 30 litri; per un totale di 42 litri. 10
11 Volume di distribuzione reale: è l effettivo volume del compartimento che si prende in esame. Ovvero sia il volume di acqua in cui in teoria dovrebbe equilibrarsi il farmaco rispetto al plasma. Volume apparente di distribuzione: Vd mette in relazione la quantità di farmaco in tutto l organismo rispetto a quella presente in ogni istante nel plasma. Con Vd = dose/ C 0 indica in sostanza il volume corporeo in cui il farmaco si distribuisce. Prende in considerazione la fase acquosa in cui si distribuisce realmente il farmaco; differisce dal volume reale di distribuzione a causa delle caratteristiche fisico-chimiche del compartimento può accadere che in un organo si abbia una concentrazione di farmaco doppia che nel plasma e che questa sia la condizione di equilibrio, l organo si comporta quindi come se avesse un volume doppio. Es: fenazone dose=10 mg /kg C 0 = 19,1g/l Vd = 0,52 l/kg di peso corporeo Questo valore indica che il farmaco che ha lasciato il letto vascolare si è andato a distribuire in un lume corrispondente al 52% del peso corporeo. Farmaci con Vd molto alto indicano alta lipofilia, mentre un basso Vd può essere spiegato considerando che il farmaco potrebbe aver legato le proteine plasmatiche. Il Vd consente di calcolare la quantità di farmaco in ogni istante nell organismo in base alla [ ] plasmatici nota (Vd =costante di ): quantità nell organismo = Vd C Nel modello ad un compartimento Vd = dose/ C 0, in modelli più complessi per calcolare Vd si possono utilizzare i valori di CL (clearance e Ke) secondo la relazione: Vd = CL/Ke Viene indicato con Kp il rapp tra [ ]del farmaco nel tessuto e [ ]del farmaco nel plasma all equilibrio. Ne segue che Vd = volume reale Kp Ogni tessuto e organo ha un proprio valore di Vd in relazione a determinati farmaci. Se Vd = 3 litri farmaco tutto nel plasma; Se Vd = 42 litri farmaco ben distribuito nei fluidi dell organismo; Se Vd > 42 litri il farmaco è captato dai tessuti. Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche: solo al quota di farmaco libero non legato alle proteine po abbandonare il letto capillare e mettersi in equilibrio con i volumi tissutali extravascolari. Plasma Componente proteica organo di deposito circolante Componente liquida fase in equilibrio con tutti gli altri compartimenti tessutali La fase libera è importante non solo per calcolare la [farmaco] nell organo bersaglio, ma per calcolare la quota di farmaco che potrà essere esecreto dal fegato e filtrato dal rene si 11
12 determina così il tasso di eliminazione del farmaco. Il grado di legame del farmaco è espresso dal rapp: [farmaco legato]/[farmaco totale nel plasma] e varia tra 0 1 (0 = per nulla legato; 1= fortemente legato). La proteina + importante è l albumina (costituisce il 50% delle proteine plasmatiche) e l α 1 glicoproteina (possiede un gruppo carico ad alta affinità per molecole basiche). Alumina α 1 ;α 2 ; glicoproteina Transcortina Aptoglobina Cerulospasmina Transferrina A grassi Colesterolo Steroidi Hb Zinco Ferro Bilirubina Vit A Rame Penicillina Vit K Barbiturici Vit D T3 e T4 Vid E Il legame alle proteine plasmatiche segue la dinamica del legame dei farmaci ai recettori: [B] n [F] = [P] [F]+ k In cui: [B] = concentrazione del farmaco legato alle proteine; [P] = concentrazione delle proteine plasmatiche; [F] = concentrazione del farmaco non legato; k = costante di dissociazione del legame (esprime l affinità del farmaco per la proteina); n = numero di siti di legame su ogni proteina. Dalla relazione risulta che: la frazione legata dipende dalla concentrazione del farmaco; per concentrazioni molto basse di farmaco la quota legata è legata a k e n ; aumento di n aumento della frazione legata; diminuzione di n diminuzione della quota legata; per k molto bassi la quota libera sarà molto piccola, se la [farmaco plasma] > [farmaco tessuti/organi] il Vd < Volume reale, per avere un effetto terapeutico si dovrà somministrare un dosaggio alto se un fattore endogeno o un altro farmaco scalza il farmaco legato dalla proteina si possono raggiungere [farmaco plasma] anche tossiche. Farmaci che legano molto le proteine possono non essere filtrati ben dal rene che non filtra le proteine plasmatiche, in oltre la [farmaco plasmatici] decade molto lentamente (giorni o settimane). Eliminazione di farmaci dall organismo: Eliminazione esecrezione e/o biotrasformazione. Rene principale via di esecrezione; Bile secondaria via di esecrezione; Polmone via di esecrezione dei gas anestetici. Cute (sudore) via di esecrezione di alcuni farmaci; 12
13 Eliminazione dei farmaci cinetica di I ordine ( per farmaci il cui smaltimento richiede una metabolizzazione es. alcol tale cinetica viene rispettata solo a [ ] non saturanti il sistema). Eliminazione 1) sturabile: dose dipendente che segue la cinetica di Michaelis Menten, i meccanismi di eliminazione del farmaco si saturano a [ ] di farmaco. Espressa dalla relazione: Vel = Vmax C / (Km + C) Vmax= Vm dell equazione di Michaelis-Menten Km = è la concentrazione del farmaco alla quale la velocità di eliminazione del farmaco è il 50% della Vm. A basse [ ] l eliminazion segue una cinetica di I ordine, per alte [ ] segue una cinetica di ordine 0. 2) eliminazione flusso dipendente: segue il flusso dell organo di eliminazione, i farmaci che seguono tale meccanismo di eliminazione vengono allontanati rapidamente dall organo escretore. Eliminazione saturabile Alcol etilico Fenitoina Aspirina Eliminazione flusso dipendente Lidocaina Morfina Propanolo Imipramina Clearance: volume di sangue virtualmente ripulito nell unità di tempo dai processi di eliminazione Cl = Ke Vd con Ke = costante di eliminazione La quantità di farmaco eliminata nell unità di tempo Qe = Ke Vd Cp = Cl Cp La Cl è indipendente dalla [plasmatici farmaco], ma dipend eda Ke (propria di ogni individuo) e Vd (dipende dalla costituzione del paziente). Vd = t ½ Cl/0.693 La clearance può essre d organo o d organismo (generalmente si parla di Cl renale e Cl non renale): clearance d orano = φ (Ca Cv)/Ca con φ = flusso plasmatico; Ca = [ arteriosa ]; Cv = [venosa]. La clearance non può essere superiore al flusso plasmatico dell organo ripulente (Clmax rene = 650 ml/min; Clmax fegato = 800 ml/min). Esecrezione renale dei farmaci: il rene filtra 1,3 l sangue al min (25% della GC) con flusso plasmatico di 650 ml/min. viene riassorbito il 99% dell acqua e del Na+ filtrato. Farmaci lipofili attraversano liberamente la membrana tubulare e vengono riassorbiti alla preurina; Farmaci mediamente idrofilici vengono parzialmente riassorbiti a seconda del grado di ionizzazione e del coeff di ripartizione della quota non ionizzata; Molecole con basso coeff di ripartizione, o cariche non vengono riassorbite e vengono esecrete; Farmaci legati a proteine vengono secreti grazie a mecanismi di trasporto attivi (come il glucosio per es); Farmaci legati a poteine plasmatiche non possono essere filtrati se non lasciano le proteine cui sono legati. Glomerulo filtrazione dei farmaci 13
14 Tubulo prossimale riassorbimento dei farmaci lipofili Secrezione attiva di farmaci (meccanismo per anioni organici secrezione di antinfiammatori silicilatie antibiotici come penicillina, diuretici) Ansa di Henle scarso riassorbimento di acqua scarso riassorbimento di farmaci, si instaura il gradiente osmotico per la concentrazione delle urine nei tubuli e dotti collettori e connettori (qui i farmaci vengono riassorbii seguendo il movimento dell acqua). Tubulo distale riassorbimento degli anioni organici con mecanismo simile a quello secrezione ma più specifico. Anioni che sono substrato di tale meccanismo di trasporto attivo verranno quasi completamente riassorbiti. ( Es meccanismo importante per trattamento di : gotta e iperuricemia accumulo di a. urico si somministra probenecid che compete con l a. urico e si aument l aliminazione di questo). Tubulo convoluto distale riassorbimento di farmaci lipofili (riassorbimento di acqua concentrazione delle urine riassorbimento di farmaco che si trova più concentrato). Indice di strazione renale Ie basso = < 0.3 Ie medio = Ie alto = > 0.7 Furosemide Cimetidina Penicilline (alcune) Gentamicina Penicilline (alcune) Glucoronidi (alcuni) Litio Tetracicline Esecrezione epatica di farmaci: fegato due importanti funzioni: Metabolismo; Esecrezione I due processi sono legati processo metabolico epatociti = coniugazione farmaci con gruppi polari (generalmente a. glicuronico; glicina, gluattione, gruppi solfato) aumenta la carica del farmaco e il peso molecolare il farmaco viene favorito per l eliminazione attiva. I passaggio di farmaci idrofili e grossi non è un problema per il fegato perché: Grande afflusso di sangue (v. porta; a. epatica) I seni epatici sono rivestiti da epitelio discontinuo e mancano della lamina basale;(perfino molecole legate aproteine plasmatiche possono passare); Sono presenti in gran numero le cell fagoitarie di Kupffer; Presenza di trasportatori attivi sugli epatociti che internalizzano la molecola; Presenza di trasportatori intracell (proteina Z; ligandine etc) che veicolano le molecole al ED dove vengono metabolizzate. Nella secrezione biliare sono presenti 4 meccanismi di trasporto attivi: Per anioni; Per acidi biliari; Per cationi; Per sostanze neutre. La secrezione biliare è il principale mecanismo di eliminazione dei metalli grazie alla combinazione con il glutatione). Una volta escreto nella bil non è 14
15 detto che il farmaco venga eliminato, se ha i requisiti adatta può essere riassorbito a livello intestinale (frequente in farmaci combinati con a. glicuronico) si instaura un continuo circolo entero epatico che continua fino a che il farmaco no è eliminato per via renale. Attività epatiche: 1. il farmaco (legato a prot plasm + libero) entra nel fegato; 2. la frazione libera diffonde più facilmente nello spazio di Disse (tale quota può anche tornar in dietro); 3. anche la quota legata penetra in misura minore nello spazio di Disse (tale quota è in equilibrio con quella non legata); 4. il farmaco libero o liberato dalle proteine plasmatiche entra nell epatocita; 5. il farmaco raggiunge il ED; 6. se adeguatamente elaborato o con le caratteristiche adatte vine secreto nella bile. Variazioni del flusso ematico alterazioni della clearance epatica del farmaco solo se l indice di estrazione è 1 ( la velocità dei processi cell è rapida e l eliminazione si avvicina ai valori di fluso); se l indice di estrazione è basso variazioni di flusso minime variazioni della clearance. Variazioni sulla funzione enzimatica epatica dipende generalmente da patologie: Cirrosi Epatopatia alcolica Epatite virale Ie basso = < 0.3 Ie medio = Ie alto = > 0.7 Carbamazepina Aspirina Lidocaina Diazepam Codeina Morfina Indometacina Nitroglicerina Fenobarbital Propanolo Wafarina portano a: Diminuita attività enzimatica Riduzione del flusso ematico ipoalbuminemia Indice di estrazione epatica 15
16 Metabolismo dei farmaci: processo di metabolizzazione biotrasformazione dei farmaci renderle molecole esogene lipofiliche più polari per aumentarne l esecrezione e ridurne il volume di distribuzione (evita l accumulo di xenobiotici nell organismo). Avviene principalmente fegato; ma anche: intestino, plasma, tessuti. Composti farmacologicamente inattivi Metabolismo di un farmaco Composti farmacologicamente ancora attivi o cha da non attivi diventano attivi (profarmaco farmaco ; ormoni stridei; esteri cloramfenicolo cloram fenicolo; levodopa dopamina; sulindac metabolita solfito) Composti con parziale spettro farmacologico (eroina morfina ; benzodiazepine interferiscono con la ricaptazione delle amine biogene) Composti tossici (paracetamolo) Amine aromatiche idrossilamine (carcinogene); idrocarburi aromatici policiclici derivati epossidici (teratogeni); isoniazide acetilidrazine (epatotossica); metanolo formaldeide (retinopatica); paracetamolo (epatotossico) Diazepam nordiazepam + oxazepam il primo h emivita 2 volte quella del diazepam, il secondo un quarto del diazepam; a seconda del corredo enzimatico del pz prevarrà l uno o l altro metabolita. Codeina morfina più potente; Propanolo 3 idrossipropanolo (β.bloccante) 16
17 Reazioni metaboliche dei farmaci: reazioni da fase I fase di funzionalizzazione: hanno il compito di mettere in evidenza nel subsrato un gruppo funzionale di legame. Sono reazioni di : ossidazione; 2- riduzione; 3- idrolisi; 4- idratazione; 5- reazioni miste (più rare) Vengono divise in: reazioni che utilizzano in sistema del Cit P-450 FARMACO + O2 + NADPH + H + FARMACOmodificato + H2O + NADP + - ossidazioni alifatiche; - idrossilazione aromatica; - N-dealchilazione; - O-dealchilazione; - S-dealchilazione; - Dealogenazione ossidativi; - Dealogenazione riduttiva. Pentobarbital Diazepam Etanolo Benzo(a)pirene Substrato Reazione Idrossilazione alifatica N-dealchilazione + deaminnazione ossidativa Ossidazione alcolica Epossidazione reazioni che non utilizzano il sist Cit Ossidazione; - deidrogenazione degli alcoli; - idrolisi; - riduzione; - decarbossilazione. reazioni di fase II fase di coniugazione o di sintesi, utilizzano i gruppi funzionali evidenziati dalle reazioni di fase I e combinano il farmaco con altre molecole. Danno luogo a composti polari, idrosolubili e nella maggior parte dei casi farmacologicamente inattivi. Sono reazioni di: glicurono-combinazione; UDP-glucoroniltransferasi 2- glicosilazione; UDP-glicosiltransferasi 3- solfatazione; solfotransferasi 4- metilazione; metiltransferasi 5- acetilazione; acetiltransferasi 6- coniugazione con glutatione; glutatione-s-transferasi 7- coniugazione con aminoacidi; acilasi 8- coniugazione con a. grassi; 9- condensazione vari enzimi. Reazioni di fase III principalmente reazioni che avvengono a livello extraepatico, ad opera della flora batterica intestinale. Sono responsabili dell instaurarsi del circolo enteroepatico. Sono reazioni di: 1) idrolisi 2) deacetilazione. 17
18 Biotrasformazioni di fase I: Biotrasformazioni di fase II: 18
19 L attività metabolica degli enzimi può essere aumentata da: Farmaci; Pesticidi; Prodotti alimentari. Es: fenobarbital aumento della trascrizione; etanolo, isonazide, acetone stabilizzazione delle proteine; diossine, idroc carb arom policil attivazione trascrizionale mediata da recettore Ah L attività degli enzimi metabolizzanti può diminuire in seguito all azione di sost esogene per: Inibizione suicida; Inibizione competitiva; Riduzione della sintesi enzimatica; Impoverimento dei cofattori delle coniugazioni. Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci: Differenze fra specie ed intra-specie Età Sesso Alimentazione e Fattori ambientali Patologie Concentrazione plasmatici dei farmaci e controllo: se un farmaco è somministrato ad intervalli regolari, la quantità assorbita ad ogni dose si aggiunge alla quantità rimasta. Dunque la quantità totale di farmaco nell'organismo aumenta fino a che la velocità di eliminazione non eguaglia la velocità di somministrazione. 1. Andamento temporale della [ ]plas di un farmaco dopo singola somministrazione: Il farmaco viene assorbito con velocità relativa alla via di somministrazione d alle sue caratteristiche chimico-fisiche. Farmaci assunti per ev hanno picchi plasmatici più alti di farmaci assunti per vie enterali. Generalmente l andamento del passaggio in circolo è governato da una cinetica di I ordine con Qa = D (1 e t/τa ) in cui D = dose; Qa = quantità di farmaco assorbita; τa = cost di tempo di assorbimento = 1/k Il farmaco si distribuisce ad organi e tessuti quindi viene eliminato. Si distribuisce con velocità relazionata al flusso di farmaco (a sua volta correlato al flusso ematico ) e al volume di distribuzione apparente dell organo o tessuto. Generalmente: - farmaci con grade Vd = [ ] plasm basse e con cost di tempo di assorbimento lunghe; - farmaci con piccolo Vd = [ ]plasm elevata e con costatnte di tempo di assorbimento breve. Anche l eliminazione segue una cinetica di I ordine; con Ke = Vd / Cl maggiore è Vd minore è al Cl e maggiore sarà il tempo di eliminazione. 19
20 AUC (ASC) : area sotto la curva di concentrazione: la curva di concentrazione esprime la [farmaco ]plasm in funaizone del tempo. In ogni istante la Q = Cp Vd (quantità di farmaco presente nell organismo è pari al prodotto del Vd e la Conc plasm); e la Qe = Ke Vd Cp = Cl Cp Ke Vd = Cl La somma di tutti i valori delle [ ] della curva moltiplicati per Cl ci danno la quantità di farmaco eliminata AUC= quantità di farmaco eliminata nel dato tempo. Tale valore corrisponderà alla quantità di farmaco assorbita (e a quella somministrata per biodisponibilità totale) dopo sommnistrazione di D (dose di farmaco ): AUC = D/Cl 2 Andamento temporale della concentrazione plasmatici di farmaci a seguito di somministrazioni ripetute: La somministrazione di dosi ripetute porta ad accumulo di farmaco se nuova somministrazione viene fatta a 5 t½ la [farmaco ] plasm si è ridotta al 3% (quota trascurabile) la nuova dose rimpiazza la precedente. In somministrazioni ripetute l andamento della [ ]plasm è dato dalla somma degli andamenti prodotti da ogni dose singola quello che risulta è una curva con oscillazioni della concentrazione che tende ad uno steady state (livelo di concentrazione di equilibrio). 20
21 Rapporto di accumulo: è la relazione che si instaura tra l intrevallo di somministrazione, l emivita del farmaco e l accumulo di questo. τ = t½ vi è accumulo; τ = > 2 t½ non vi è accumulo; τ = < t½ l accumulo sale rapidamente all inizio di una terapia cronica: si somministra il farmaco e si ottiene una [ ] plasm; se si somministrano uguali dosi fion a 5 t½ si fa salire la [ ] fino allo steady state; ulteriori somministrazioni di farmaco oltre 5 t½ non a aumentare la max [ ], ma si notano solo delle oscillazioni della [ ] che vanno dal picco indotto dalla dose singola al max pari alla somministrazione di due dosi Queste oscillazioni vengono dette: Fase di accumulo fasce ascendente Fase di plateau (equilibrio) fase di discesa della [ ] In corso di terapia cronica gli effetti di un farmaco vengono riferiti alla fase di plateau La concentrazione di farmaco dipende dalla dose somministrata nell unità di tempo: D = Cl Cp T se il farmaco ha cinetica molto lenta (farmaci per la cura dello scompenso cardiaco) si può somministrare una dose massiccia che consenta l accumulo imediato senza dover aspettare i 5 t½ Dacc = C eff Vd con Ceff = concentrazione plasmatici efficace. La DOSE DI ATTACCO non dovrà eccedere la concentrazione desiderata. La DOSE DI MANTENIMENTO dovrà essere uguale alla quantità perduta dal sistema. Se la dose di mantenimento viene somministrata ad intervalli regolari sin dall inizio della terapia, il quantitativo di farmaco aumenterà fino a quando il quantitativo eliminato nell intervallo fra le dosi uguaglia la dose di mantenimento. Non si avrà ACCUMULO quando la quantità di farmaco immessa eguaglia la quantità rimossa nell intervallo tra le dosi. DOSE DI ATTACCO E DI MANTENIMENTO Sono importanti soprattutto due classi di farmaci: quelli che vengono eliminati così rapidamente che è difficile mantenere le dosi efficaci; quelli che vengono così lentamente eliminati che è facile avere un accumulo fino a livelli tossici. 21
22 22
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