Modello mono-compartimentale

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1 Modello mono-compartimentale Cinetica di invasione (cinetica di I ordine): [1] C ( t) D V D (1 e C (t) = concentrazione plasmatica al tempo t D=dose assorbibile K V D =volume di distribuzione all equilibrio K a =costante di assorbimento a t ) Concentrazione plasmatica t 60

2 Modello monocompartimentale Cinetica di eliminazione (cinetica di I ordine): C ( t) D V D C (t) =concentrazione plasmatica al tempo t D=dose assorbita V D =volume di distribuzione all equilibrio K e =costante di eliminazione e K e t [2] Concentrazione plasmatica t

3 Modello mono-compartimentale aperto Funzione di Bateman per cinetiche di I ordine: C [3] ( t) D V C (t) =concentrazione plasmatica al tempo t D=dose assorbita D K V D =volume di distribuzione all equilibrio K a =costante di assorbimento K e =costante di eliminazione e K a K a ( e K a t e K t t e ) Concentrazione Plasmatica

4 La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo del Farmaco e il tempo necessario a raggiungerlo. La velocità di assorbimento varia a secondo della via di esposizione. Il picco massimo si raggiunge quando i flussi di assorbimento ed eliminazione hanno lo stesso valore. Quindi il livello del picco massimo del farmaco e il tempo necessario a raggiungerlo dipendono anche dalla velocità di eliminazione. Dalla efficienza della eliminazione dipende inoltre la pendenza della fase di discesa della curva plasmatica. A parità di via di esposizione i livelli plasmatici di farmaco sono dipendenti dalla dose, poiché la concentrazione in ogni istante dipende dalla differenza tra quantità assorbita ed eliminata.

5 Concentrazioni plasmatiche di farmaco in seguito ad iniezione endovenosa o somministrazione di due diverse formulazioni orali contenenti tutte la stessa quantità di farmaco da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

6 Assorbimento COMPARTIMENTO CENTRALE Kmt Metabolismo Biotrasforma zione

7 Quando l assorbimento è istantaneo e la cinetica è monocompartimentale la funzione che descrive la curva ematica è semplicemente: [2] Co C ( t) D V D Coe K Se la cinetica non è mono-compartimentale è composta di almeno 2 fasi: La fase I comporta una più rapida diminuzione del farmaco dal sangue, dovuta al passaggio dal sangue ai tessuti fino al raggiungimento di un equilibrio e alla eliminazione Nella fase II la diminuzione della concentrazione ematica, relativamente più lenta, è causata dal solo processo di eliminazione e t

8 Diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco A: diminuzione esponenziale della concentrazione plasmatica di un farmaco (processo di primo ordine); B: rappresentazione dello stesso fenomeno su scala logaritmica da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

9 Riduzione esponenziale della concentrazione plasmatica di farmaco in seguito ad iniezione endovenosa da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

10 C ( Ket t ) C 0 e lnc C K t ( t) ln 0 che convertito in logaritmo base 10 dà: [9] LogC( t) LogC0 Passando al logaritmo naturale: e Ke t 2,303 Risolvendo la [9] per C (t) = C 0 /2 si ricava il valore t ½ Log2 0,434 Log Ke C 2 o LogC o 0,434K Log2 0,434K t 1/ 2 e e t 1/ 2 t 1/ 2 0,693 K e t 1 2

11 Emivita di un Farmaco o t ½ L emivita o tempo di dimezzamento (t ½ ) è una costante definita come tempo necessario perché la concentrazione nel sangue si dimezzi. Si può facilmente calcolare in una situazione monocompartimentale dalla curva di eliminazione [2] come: [7] 0,693 K e t 1 2

12 Tracciato della concentrazione logaritmica del tossico nel plasma rispetto al tempo: modello mono-compartimentale aperto dopo assunzione orale

13 Generalmente il tempo necessario a raggiungere l equilibrio di distribuzione è molto minore di quello necessario per una sostanziale eliminazione del farmaco Conoscere V D, detto anche volume di distribuzione apparente è importante per stimare quale sarà la concentrazione ematica di un farmaco dopo che una determinata dose di farmaco si è completamente distribuita nei vari tessuti raggiungibili di un certo organismo. Per definizione V D è dato dalla seguente formula: [5] V D Q Cp Q = quantità di farmaco nell organismo alla stessa concentra zione di quella presente nel plasma Cp = Concentrazione nel plasma

14 Volumi di distribuzione dei farmaci in un organismo di 70 kg da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

15 Il volume di distribuzione apparente V D calcolato con la formula [5], ponendo Cp=Co, può assumere valori differenti, corrispondenti approssimativamente ad esempio al solo volume plasmatico oppure a quello dell insieme di tutti i liquidi corporei di un individuo, secondo che la dose di farmaco ricevuta sia distribuita nei soli liquidi circolanti ovvero si distribuisca omogeneamente in tutti i comparti di un organismo. Quando V D assume un valore molto elevato, nettamente superiore al volume dell insieme di tutti i liquidi corporei di un individuo, significa che il farmaco è sequestrato o depositato in un tessuto non in equilibrio con il compartimento centrale (plasma) ove il farmaco viene misurato.

16 DISTRIBUZIONE DI 1 g DI SOSTANZA CHIMICA IN UN UOMO DI 70 Kg COMPARTIMEN TO ACQUA PLASMATICA ACQUA EXTRACELLUL ARE ACQUA TOTALE CORPOREA % Litri CONCENTRAZIONE PLASMATICA mg/l 4, SEQUESTRO NEI TESSUTI ND (tendente a )?? ND (tendente a 0)

17 8 Assorbimento COMPARTI MENTO CENTRALE V1 COMPARTIMEN TI PERIFERICI Tessutale V2 Kmt Metabolismo Biotrasformazione (escrezione) V~

18 La curva dopo assorbimento istantaneo in una situazione bicompartimentale diviene: C ( t) Ae t t Be [4] A= concentrazione ematica prima del raggiungimento di equilibrio col compartimento periferico α=costante di velocità di scomparsa dal compartimento centrale (sangue) prima del raggiungimento di equilibrio B= concentrazione ematica all equilibrio col compartimento periferico (corrisponde a Co) β= costante di velocità di scomparsa quando i compartimenti sono in equilibrio

19 Eliminazione in un sistema bicompartimentale C ( t) Ae t t Be La costante di eliminazione nella fase finale è la più importante ed è: 0,693 t 1 2

20 2 compartimenti che raggiungono un equilibrio log log A t 2,303 log B t 2,303 Fase terminale

21 Cinetica di eliminazione di tre differenti dosi di tossico con sistemi facilmente saturabili in un sistema monocompartimentale

22 Esempi di farmaci caratterizzati da eliminazione non-lineare, cioè dose-dipendente, saturabile da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

23 Diagramma di modello farmacocinetico aperto mono-compartimentale Ka Vd Cp Ke

24 CLEARENCE Poichè t½ è correlato a Vd non può riflettere la vera capacità dell organismo di rimuovere un farmaco. Si usa perciò preferibilmente un altro parametro la clearence. Il termine cinetico clearance indica la capacità del coprpo di rimuovere un farmaco dalla circolazione. La Clearance del plasma Clp viene calcolata come Vd*Ke ed è una costante per la maggior parte dei farmaci se la capacità di eliminazione dall organismo non viene alterata da fattori patologici e/o fisiologici

25 LA CLEARANCE QUINDI Ha dimensione volume tempo E il volume di plasma che viene virtualmente purificato dal farmaco nell unità di tempo Quando l eliminazione del farmaco avviene con processi non saturabili (I ordine) è una costante: Cl (tot) = K e * V D [8] Quandi invece il processo di eliminazione è saturabile la Cl diminuisce all aumentare della concentrazione: Cl K V max mapp C

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27 Un farmaco che viene filtrato ma non è escreto né riassorbito avrà una clearance renale uguale alla velocità di filtrazione glomerulare (120 ml/min) Questo valore si ottiene per es per l inulina In caso di riassorbimento la clearance sarà più bassa, fino ad un limite di 0 per un totale riassorbimento tubulare La secrezione attiva può invece portare la clearance fino a 650 ml/min (Flusso renale) per una secrezione totale come si osserva con il para-amino-ippurato

28 AREA SOTTESA ALLA CURVA: AUC L entità dell effetto farmacologico è correlato con l area sottesa alla curva concentrazione plasmatica /tempo del principio attivo (AUC, area under the curve). Per AUC calcolata dal tempo 0 a AUC 0 vale: C ( dt Dimensioni:(quantità/volume)* tempo La superficie sottesa alla funzione di Bateman viene calcolata come: AUC D V D K e Ka K a t 1 K ) a 1 K 0 [9] e

29 [ ] plasmatica n A 0 =½(C 1 +C 0 )*(t 1 -t 0 ) A 0 =½(C 1 +C 2 )*(t 2 -t 1 ) AUC=A 0 +A 1 + A n V D Dose AUC * 0 K el Cl Dose AUC

30 Rappresentazione schematica dell intervallo terapeutico di riferimento da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

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32 Raggiungimento dello stato stazionario in caso di somministrazione di dosi costanti di farmaco ad intervalli regolari per via orale da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

33 Css D K V e D

34 Css K e vi V D C ( t) K e vi V D (1 e K t e )

35 Raggiungimento della concentrazione allo stato stazionario (Cpss) in caso di somministrazione per via endovenosa. da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

36 Dose di carico da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

37 Decorso temporale del processo di eliminazione di un farmaco. da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

38 Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco Età: Gli enzimi che metabolizzano il farmaco sono insufficienti nei neonati prematuri e nei feti I bambini possono metabolizzare alcuni farmaci più velocemente del adulto Gli anziani hanno carenze nel metabolismo nelle funzioni renali e usano molti farmaci Sesso: non ci sono nell uomo a differenza che nei roditori differenze importanti tra uomo e donna nei sistemi metabolizzanti Etnia: molte differenze riscontrate tra caucasici e asiatici

39 Variazioni nella farmacocinetica di un farmaco Interazioni tra farmaci e nutrienti: svariate e frequenti Patologie: Patologie reni Cirrosi epatica Malattie intestinali Infezioni virali Tutti questi fattori possono determinare differenze essenziali nelle cinetica di un farmaco producendo inefficacia della terapia o tossicità

40 Valori approssimati di clearance nelle differenti fasce di età. da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

41 Correlazione fra peso corporeo e area di superficie corporea. da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

42 Farmaci per i quali può rendersi necessaria una modifica del dosaggio nell insufficienza renale da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010

43 Farmaci e monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche da Annunziato L. e Di Renzo G. trattato di Farmacologia capitolo 2, Idelson-Gnocchi 2010