Farmacologia degli antiaritmici nella gestante e nel neonato. Roberto Padrini Dipartimento di Medicina DIMED Università degli Studi di Padova

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Isabella Nardi
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1 Farmacologia degli antiaritmici nella gestante e nel neonato Roberto Padrini Dipartimento di Medicina DIMED Università degli Studi di Padova

2 UNITA MATERNO-FETALE MADRE PLACENTA FETO assorbimento metabolismo F distribuzione enzimi rene fegato FP F F F F FP circolazione materna F F circolazione fetale eliminazione carriers rene fegato liquido amniotico trasporto attivo

F FP circolazione materna F F circolazione fetale

3 VARIAZIONI FARMACOCINETICHE IN GRAVIDANZA VARIAZIONI FISIOLOGICHE CONSEGUENZE FARMACOLOGICHE svuotamento gastrico tempo di picco transito intestinale biodisponibilità (?) ph gastrico volume plasmatico H 2 O corporea albumina volume di distribuzione Cmax quota libera effetto farmacologico = α1-glicoproteina ac. clearance plasmatica portata cardiaca flusso renale VFG = flusso epatico attività enzimatica clearance renale clearance epatica clearance metabolica intrinseca

) ph gastrico volume plasmatico H 2 O corporea albumina volume di distribuzione Cmax quota libera effetto

4 VIE di ELIMINAZIONE dei farmaci antiaritmici 100% 75% 50% 25% renale epatica 25% 50% 75% 100% sotalolo atenololo nadololo digossina disopiramide procainamide flecainide chinidina mexiletina lidocaina propafenone propranololo metoprololo uptake tessutale adenosina esterasi plasmatiche esmololo amiodarone dronedarone ibutilide verapamil diltiazem

chinidina mexiletina lidocaina propafenone propranololo metoprololo uptake tessutale

5 DETERMINANTI DELLA CLEARANCE EPATICA 1) Farmaci ad alta estrazione: CL ep Q (lidocaina, propafenone, propranololo, metoprololo, verapamil, dronedarone) 2) Farmaci a bassa estrazione: CL ep f u Cl int (chinidina, mexiletina, flecainide, amiodarone)

metoprololo, verapamil, dronedarone) 2) Farmaci a bassa

6 Alterazioni farmacocinetiche in GRAVIDANZA via metabolica variazioni della CL al terzo trimestre CYP1A2 65% CYP2A6 54% CYP2C9 20% CYP2C19 50% CYP2D6 50% CYP3A4 variable UGT1A4 300% UGT2B7 variable escrezione renale 20-65% Anderson, Clin Pharmacokin 2005: 44:

CYP2C9 20% CYP2C19 50% CYP2D6 50% CYP3A4 variable UGT1A4 300%

7 Attività dei citocromi epatici in GRAVIDANZA (Tracy et al. Am J Obst Gynecol 2005; 192: 633-9) CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4/5

8 Citocromi epatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci antiaritmici CITOCROMI farmaci CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4/5 alta clearance: Lidocaina ++ + Propafenone Verapamil Diltiazem ++ Propranololo Metoprololo ++ bassa clearance: Amiodarone + ++ Dronedarone ++ Mexiletina + ++ Chinidina ++

+ Propafenone + ++ + Verapamil + + ++ Diltiazem ++ Propranololo + + +

9 Alterazioni farmacocinetiche in GRAVIDANZA 3 trimestre 1-5 mesi variazione dopo il parto (a) METOPROLOLO (1) AUC (nmol/lxh) x 4.95 (a) PROPAFENONE (2) conc. (ng/ml) x 6.5 (b) SOTALOLO (3) CL (ml/min/kg) x 1.6 (b) DIGOSSINA (4) x 2.0 conc. (ng/ml) (a) metabolismo epatico (CYP2D6) (b) escrezione renale (1) Hostesdt et al, Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: (2) Libardoni et al, Br J Clin Pharmacol 1991; 32: (3) O Hare et al, Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: (4) Rogers et al, N Engl J Med 1972; 287:

(ng/ml) (a) metabolismo epatico (CYP2D6) (b) escrezione renale (1) Hostesdt et al, Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 217-20 (2) Libardoni et

10 % farmaco libero Propafenone: legame farmaco-preoteico in gravidanza e dopo il parto settimana prima 8 6 parto 3 giorni dopo mesi dopo alfa1-glicoproteina acida (g/l)

6 parto 3 giorni dopo 4 2 4 mesi dopo 0 0.0 0.1 0.2 0.

11 ng/ml PROPAFENONE: concentrazione materna concentrazione totale X concentrazione libera 600 parto 60 parto X gg dopo il parto 1 sett prima del parto 4 mesi dopo il parto 0 3 gg dopo il parto 1 sett prima del parto 4 mesi dopo il parto

40 20 X 3 0 3 gg dopo il parto 1 sett prima del parto 4 mesi dopo il

12 Passaggio transplacentare dei farmaci FATTORI DETERMINANTI legame alle proteine Legati al farmaco: peso molecolare (<5000 d) lipofilia/idrofilia Legati alla placenta: diffusione passiva (quota libera) spessore del trofoblasto (100 m 4 m) trasportatori (P-gp, BCRP, MDR, OCT, etc.) metabolismo placentare (CYP, UGR) Legati al feto: legame alle proteine (ridotto) ph plasmatico (0.1 unità + acido) pressione vena ombelicale (idrope)

del trofoblasto (100 m 4 m) trasportatori (P-gp, BCRP, MDR, OCT, etc.

13 Passaggio transplacentare dei farmaci antiaritmici Clin pharmacokin 1987; 12: Ther Drug Monit 2000; 22: FARMACO concentrazione frazione substrato feto/madre libera % P-gp Digossina (1) Chinidina Disopiramide (satur.) Procainamide Lidocaina 0.55 (2) Mexiletina Flecainide 0.35 (1) 60 + Propafenone Amiodarone Verapamil Propranololo 1.27 (3) 10 Atenololo Metoprololo Sotalolo (1) ridotto con l aumento della pressione v. ombelicale (idrope, insuff. card.) (2) aumentato con l acidosi (3) valore anomalo?: neonato in apnea, bradicardia, ipoglicemia

0 30-50 Flecainide 0.35 (1) 60 + Propafenone 0.14 5-15 + Amiodarone 0.1 0.26 5 + Verapamil 0.17 0.27 10 + Propranololo 1.27 (3) 10 Atenololo 0.8 95 Metoprololo 1.

14 % farmaco libero Ruolo del legame farmaco-proteine e della P-gp sul passaggio transplacentare degli antiaritmici r 2 = 0.43 p = substrato P-gp rapporto F/M

antiaritmici 100 75 50 r 2 = 0.43 p = 0.

15 Espressione della glicoproteina P nella placenta umana a varie età gestazionali (Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 289:R963-R969)

17 Ther Drug Monit 2000; 22: Effetto dell aumento della pressione in vena ombelicale (+10 cm H 2 O) sul passaggio transplacentare di digossina e flecainide - Studio in vitro su lobuli di placenta umana - FLECAINIDE cm H 2 O AUC F / AUC M (%) ± ± 1.4 DIGOSSINA cm H 2 O AUC F / AUC M (%) ± ± 1.9

Studio in vitro su lobuli di placenta umana - FLECAINIDE cm H 2 O AUC F / AUC M (%)

18 concentrazione (ng/ml) Concentrazione plasmatica totale e libera di propafenone al momento del parto 150 madre neonato % 29% conc. libera conc. totale

19 ALTERAZIONI FARMACOCINETICHE NEL NEONATO ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ESCREZ. RENALE assorbimento orale ridotto e variabile assorbimento i.m. e s.c. variabile assorbimento cutaneo aumentato acqua corporea aumentata (80% del peso) tessuto adiposo ridotto (12% del peso) concentrazione siero-proteine ridotta, capacità di legame ridotta barriera emato-encefalica immatura VD aumentato ridotto (tranne le solfoconiugazioni): si normalizza entro 2-6 mesi filtrazione glomerulare ridotta: si normalizza entro mesi trasporto tubulare ridotto: si normalizza entro 7-12 mesi Clin Pharmacokin 2006; 45:

ridotta, capacità di legame ridotta barriera emato-encefalica immatura VD aumentato ridotto (tranne le solfoconiugazioni): si normalizza entro 2-6 mesi

20 Routledge, Br J Clin Pharmacol 1986; 22: glicoproteina acida lega farmaci basici: LIDOCAINA CHINIDINA DISOPIRAMIDE PROPAFENONE PROPRANOLOLO VERAPAMIL

21 Piovan D, Padrini R, Svaluto Moreolo G, Magnolfi G, Milanesi O, Zordan R, Pellegrino PA, Ferrari M. Ther Drug Monit. 1995;17:60-7 Variazioni età-dipendenti del metabolismo del verapamil

22 Variazioni età-dipendenti del metabolismo del verapamil Ther Drug Monit. 1995;17:60-7

24 Use of digoxin in infants and children, with specific emphasis on dosage Pediatr 1986; 108 : Age Premature infant Full-term up to 2 mo Daily Maintenance Dose 5 mcg/kg 8 to 10 mcg/kg 2 mo to 2 yr 10 to 12 mcg/kg 2 yr to 10 yr 8 to 10 mcg/kg Greater than 10 yr to 0.5 mg (adult dose)

25 CONCLUSIONI Gli studi sull uso dei farmaci antiaritmici in gravidanza sono scarsi e su popolazioni troppo limitate per fornire indicazioni posologiche generali. Tuttavia è noto che nel corso della gravidanza: a) la velocità di escrezione renale aumenta. b) l attività di alcuni enzimi epatici aumenta mentre quella di altri diminuisce. c) la concentrazione di farmaco libero aumenta. Tutti gli antiaritmici superano (in misura diversa) la barriera emato-placentare. L acidosi fetale aumenta la penetrazione della lidocaina (rischio tossicità). L aumento della pressione nella vena ombelicale riduce la penetrazione di digossina e flecainide (minore efficacia nelle aritmie fetali). Il neonato presenta una ridotta funzionalità renale ed epatica e un aumento della concentrazione di farmaco libero. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dell antiaritmico è di scarsa utilità se non tiene conto delle variazioni della quota libera. Sono necessari ulteriori studi farmacologico-clinici, ben disegnati per allargare le nostre conoscenze in questo campo.

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