FARMACOLOGIA studio degli effetti dei farmaci sugli organismi viventi TIPI DI RECETTORI DI MEMBRANA 1) RECETTORI

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1 Università degli Studi dell Insubria DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA Sezione di Farmacologia Sperimentale e Clinica FARMACOLOGIA studio degli effetti dei farmaci sugli organismi viventi 4 grandi categorie di proteine regolatrici come bersagli dei farmaci: 1) RECETTORI 2) CANALI IONICI 3) ENZIMI 4) TRASPORTATORI o POMPE FARMACODINAMICA quel che un farmaco "fa" all'organismo FARMACOCINETICA quel che l'organismo "fa" a un farmaco Lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci sull organismo, e il loro meccanismo d azione Insieme dei processi che decorrono dopo la somministrazione di un farmaco passaggio dal luogo di somministrazione alle cellule o organo bersaglio. -Assorbimento -Distribuzione -Metabolismo -Escrezione 1) RECETTORI Un recettore è una molecola proteica che lega in modo specifico, definito e con un affinità precisa uno o più ligandi e che da questo legame subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire un effetto biologico. TIPI DI RECETTORI DI MEMBRANA Proteine che si estendono attraverso tutto lo strato lipidico della membrana cellulare L interazione di ormoni, neurotrasmettitori, farmaci o messaggeri intracellulari con il loro recettore provocano cambiamenti nella funzione cellulare. Le regioni macromolecolari del recettore alla quale si lega l agonista endogeno e detta sito di riconoscimento del recettore Classificazione dei recettori: I recettori possono essere classificati non solo in base ai farmaci per cui sono affini ma anche in base alla loro struttura primaria nomenclatura basata sulla struttura. Inoltre i recettori possono essere classificati in base alla localizzazione: - Recettori di membrana complessi molecolari che trasducono all interno della cellula delle informazioni mediate da neurotrasmettitori, ormoni o farmaci che non sono in grado di attraversare la cellula e generano modificazioni biochimiche e biofisiche - Recettori intracellulari bersagli e di molecole gassose, ormoni e farmaci liposolubili che sono in grado di attraversare la membrana cellulare e generano modificazioni dell espressione genica. 1) Recettori a sette domini transmembrana accoppiati a proteine G 2) Recettore canale 3) Recettore per fattore di crescita 4) Recettore per molecole di adesione 5) Recettore per citochine 6) Recettore con attività guanilato ciclasica RECETTORI ASSOCIATI ALLE PROTEINE G Una sola catena polipeptidica con estremità N-ter extracellulare, 7 regioni transmembrana e l estremità C-ter citoplasmatica. I siti di riconoscimentoper i ligandi si trovano o all N-ter o in tasche formate dalle anse transmembrana. Trasdurre il segnale generato dal legame con il ligando attivando una proteina G; Il recettore attivato dal ligando subisce una modificazione conformazionale e attiva una proteina G; Meccanismo d azione Ligando lega il recettore Attiva la proteina G situata sul versante citoplasmatico v v La proteina G modifica l attività di un effettore, canale o enzima Produzione secondo messaggero Porta il segnale al destinatario finale producendo effetto desiderato Recettori muscarinici per Ach, adrenergici, per gli oppiodi, dopaminergici, serotoninergici

2 AZIONI FARMACOLOGICHE RECETTORI MUSCARINICI Sistema cardiovascolare VasodilatazionCe in tutti i distretti, (compreso polmonare e coronarico); Diminuzione della frequenza cardiaca; Riduzione della velocità di conduzione del nodo seno-atriale e atrioventricolare; Diminuzione della forza di contrazione cardiaca; Sistema gastrointestinale Aumento del tono, dell ampiezza delle contrazioni e dell attività peristaltica di stomaco e intestino; Aumento dell attività secretoria del tratto gastrointestinale; Effetti vari Stimolo della secrezione ghiandolare; Aumento della secrezione tracheo-bronchiale, broncocostrizione, stimolo dei chemocettori dei glomi aortico e carotideo Miosi RECETTORI CANALE o canali ionici attivati da ligando Complessi macromolecolari formati da subunità proteiche che si assemblano a formare un canale idrofilo. Sono canali ionici la cui apertura è modulata dall interazione con specifici ligandi endogeni o esogeni. A seguito del legame, il recettore canale subisce un cambiamento transitorio di conformazione che porta all apertura di un canale di membrana intrinseco alla sua struttura. Es.: recettore nicotinico per l ACh, recettori glutammatergici ionotropi, etc Meccanismo d azione Legame ligando al recettore canale subisce un cambiamento transitorio di conformazione all apertura di un canale di membrana rapido e selettivo flusso di ioni in entrata e in uscita attivazione del potenziale di membrana attivazione cascata enzimatica Ic) RECETTORI CON ATTIVITA TIROSINO CHINASICA Costituiti da una catena polipetidica che attraversa una sola volta la membrana cellulare; associato ad un canale ionico (apertura determina un flusso di ioni Na + verso l interno della cellula e di ioni K + verso l esterno con conseguente depolarizzazione della membrana); trasmissione dell impulso nervoso rapida; divisi in: Muscolari giunzioni neuromuscolari della muscolatura scheletrica; neuronali gangli autonomi, SNC; hanno un attività tirosino chinasica intrinseca, quindi possono proteici in corrispondenza di residui tirosinici. Es. fattori di crescita Meccanismo d azione fosforilare substrati interazione ligando-recettore in corrispondenza di una porzione extracellulare della sequenza di aa; autofosforilazione dei residui tirosinici nel citosol porta all associazione con proteine citoplasmatiche cascata enzimatica e produzione di secondi messaggeri II) RECETTORI INTRACELLULARI Bersaglio di ormoni steroidei e tiroidei, dei retinoidi e delle vitamine D e A Proteine citosplasmatiche o nucleari che in seguito al legame con il proprio ligando sono in grado di controllare l espressione genica. In seguito a traslocazione nel nucleo Singola catena polipeptidica con 3 territori: - teminale carbossilico (sito di legame per il ligando) - centrale (sito di riconoscimento per le sequenze di DNA) - terminale aminico (specificità d azione) CANALI VOLTAGGIO DIPENDENTI (VOC s ) Lo stimolo per l apertura del poro è, per definizione, rappresentato da una variazione del potenziale di membrana I VOCs devono quindi possedere una struttura transmembrana in grado di sentire il campo elettrico e sue eventuali variazioni. Meccanismo d azione forma inattiva mantenuta da legami con proteine inibitrici specifiche legame con ligando determina cambiamento di conformazione dimerizzazione e passaggio nel nucleo regolazione trascrizione Si distingue dal recettore associato ad un canale ionico principalmente per: il canale si apre solo in seguito all'insorgenza del potenziale d'azione; gli agenti farmacologici possono modularne l'apertura e la chiusura ma non attivarlo; filtro di selettività che permette il passaggio di ioni con carica e raggio atomico adatto; capacità di attivazione ed inattivazione regolata dal sensore del voltaggio.

3 FARMACI ATTIVI SUI CANALI Na + -VOC Anestetici locali (lidocaina, benzocaina, ecc.) che bloccano i canali per il Na + dei nervi periferici; Antiaritmici di classe I (chinidina, procainamide, ecc.) che bloccano i canali per il Na + cardiaci; Anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, ecc.) che bloccano i canali per il Na + dei neuroni centrali; farmaci per il dolore di origine neuropatica (carbamazepina,lamotrigina, ecc.) numerose tossine TTX, saxitossina, conotossina, ecc. 4) POMPE E TRASPORTATORI MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI isolare il citoplasma dall ambiente extracellulare Membrana plasmatica permettere un continuo scambio di atomi e molecole tra i due compartimenti Doppio strato fosfolipidico proteine e complessi multiproteici che trasportano ioni da un versante all altro Trasporto passivo: condizione in cui il passaggio di molecole o ioni avviene secondo gradiente chimico o di concentrazione Trasporto attivo: Il movimento dei soluti attraverso la membrana avviene contro gradiente utilizzando energia fornita dall idrolisi dell ATP. Le proteine coinvolte si chiamano trasportatori o scambiatori La modulazione della risposta recettoriale permette un rapido adattamento della risposta cellulare ad un dato stimolo. Si riconoscono diversi tipi di adattamento: Tolleranza ridotta sensibilità e quindi diminuzione dell effetto (desensibilizzazione) ad un farmaco od ormone in seguito a precedente esposizione al medesimo farmaco o ad un agonista dello stesso. Tachifilassi progressiva riduzione della risposta in seguito ad esposizioni frequenti e ripetute ad un farmaco; Bradifilassi tolleranza che si instaura dopo periodi di trattamento prolungati con farmaci agonisti La modulazione della risposta recettoriale permette un rapido adattamento della risposta cellulare ad un dato stimolo. Si riconoscono diversi tipi di adattamento: Ipersensibilità (sensibilizzazione o tolleranza inversa) risposta farmacologica qualitativamente normale che si verifica però per dosi/concentrazioni inferiori a quelle usuali. Sinergismo effetto combinato di due farmaci con la stessa azione, tale per cui l effetto complessivo è > della somma aritmetica degli effetti prodotti dai farmaci singolarmente. Tolleranza ridotta sensibilità e quindi diminuzione dell effetto (desensibilizzazione) ad un farmaco od ormone in seguito a precedente esposizione al medesimo farmaco o ad un agonista dello stesso. Omologa: quando l effetto è a carico solo del recettore eccessivamente stimolato Eterologa: quando l effetto si trasmette anche ad altri recettori che però devono utilizzare la stessa via di trasduzione del recettore stimolato (proteina G) FARMACOCINETICA quel che l'organismo "fa" a un farmaco La desensibilizzazione del recettore può essere dovuta a: alterazione dell affinità del recettore per il ligando riduzione del numero dei recettori a seguito di uno stimolo prolungato di un agonista (down regulation) aumento del numero dei di recettori a seguito di uno stimolo prolungato di un antagonista (up regulation) diminuzione della capacità di trasdurre il segnale induzione di enzimi farmacometabolici (il farmaco induce un aumento della sintesi degli enzimi che lo metabolizzano, così esso viene degradato in fretta e dimunisce la quota attiva portando ad una riduzione della risposta). Drug Concentration

4 FARMACOCINETICA E definita come l insieme dei processi che decorrono dopo la somministrazione di un farmaco e che determinano le variazioni della sua concentrazione nella biofase nel corso del tempo ASSORBIMENTO movimento del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio DISTRIBUZIONE passaggio del farmaco dal torrente circolatorio allo spazio interstiziale e intracellulare ELIMINAZIONE processi che portano all inattivazione (BIOTRASFORMAZIONE) e all eliminazione (ESCREZIONE) di un farmaco è lo spazio nel quale i farmaci possono reagire con i loro siti bersaglio Queste fasi non sono sequenziali, la distribuzione inizia prima che l assorbimento sia completato e la biotrasformazione appena il farmaco raggiunge l organismo ASSORBIMENTO Movimento del farmaco dal sito di somministrazione fino al torrente circolatorio La BIODISPONIBILITA (F) è una misura dell assorbimento La frazione di dose di farmaco che arriva alla circolazione sistemica come farmaco intatto Per la via orale: misura in cui il farmaco intatto viene assorbito dal lume intestinale nella circolazione portale. Si esprime come la frazione della dose che viene assorbita dall intestino, f g. Per tutte le altre vie: misura in cui un farmaco intatto raggiunge la circolazione sistemica. Fa eccezione la somministrazione endovenosa, con la quale si scavalca la fase di assorbimento e la biodisponibilità che sono uguali al 100% per definizione. Clearance di primo passaggio Esprime la misura in cui un farmaco è rimosso ad opera del fegato durante il suo primo passaggio nel sangue portale attraverso il fegato verso la circolazione sistemica. Questo fenomeno è anche noto come metabolismo di primo passaggio o estrazione di primo passaggio. La frazione di farmaco che sfugge alla clearance di primo passaggio dal sangue portale è espressa come f H. Biodisponibilità assoluta Misurata rispetto ad una dose di riferimento somministrata per via endovenosa (in cui la biodisponibilità è del 100%). Il metodo utilizzato consiste nel somministrare il farmaco ad un gruppo di soggetti sani per via endovenosa e successivamente per via orale L area complessiva sotto la curva (AUC, Areas Under the Curves) che si ottiene ponendo in grafico la concentrazione plasmatica rispetto al tempo, misurata dopo i due tipi di somministrazione è utilizzata per misurare la biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale Biodisponibilità relativa La biodisponibilità di una formulazione è spesso misurata rispetto ad un secondo tipo di formulazione considerata di riferimento, somministrata per la stessa via. F= AUC test AUC riferimento In questo caso la via di somminstarzione è uguale ma sono messi a confronto due farmaci Caso particolare della biodisponibilità relativa è la bioequivalenza. Due prodotti sono considerati bioequivalenti quando i loro profili concentrazione/tempo, ottenuti con la stessa dose somministrata, sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti o/e nelle reazioni avverse Per verificare la bioequivalenza di due formulazioni si confrontano, oltre alle AUC, anche le C max e i T max, ovvero le concentrazioni massime raggiunte e i tempi necessari per raggiungerle. Il rapporto delle loro AUC deve essere nell intervallo Fattori che influenzano la biodisponibilità di un farmaco facilità con cui il farmaco viene assorbito attraverso le barriere biologiche, dipende da diversi fattori: 1) proprietà fisico chimiche del farmaco (più un farmaco è lipofilo e di dimensioni ridotte maggiore sarà la sua velocità di assorbimento). 2) presenza dei trasportatori 4) circolazione a livello del sito di assorbimento 5)condizioni fisiopatologiche del sito di somministrazione (infiammazione aumenta la permeabilità dell endotelio e quindi la velocità di assorbimento) quantità di farmaco che viene eliminata prima di raggiungere la circolazione sistemica, dipende: 1) vie di somministrazione (metabolismo epatico) 2) funzionalità degli enzimi metabolizzatori

5 Vie di somministrazione dei farmaci Via Somministrazione Effetto voluto enterale orale sistemico (a volte locale) buccale, sublinguale sistemico rettale sistemico o locale parenterale endovenosa sistemico intramuscolare sistemico sottocutanea sistemico intradermica locale intraarteriosa locale intratecale locale intraarticolare locale intraperitoneale sistemico intrapleurica locale intracardiaca locale inalazione sistemico o locale topica percutanea locale (a volte sistemico) intraluminale o mucosale locale Via sublinguale Generalmente i farmaci non rimangono nella cavità orale il tempo necessario per il loro assorbimento, tuttavia se poste sotto la lingua il principio attivo è assorbito dalle vene sublinguali che sfociano nella vena cava baipassando il fegato e quindi l effetto di primo passaggio. Via gastrica Il ph dello stomaco (circa 1) in alcuni casi può provocare la degradazione dei farmaci sprovvisti di un adeguata protezione. In ogni caso per questi valori di ph tutti i farmaci basici non possono essere assorbiti, solo i farmaci acidi (aspirina) possono essere assorbiti a livello gastrico. La presenza di cibo altera il ph nello stomaco e quindi l assorbimento dei farmaci. Via intestinale L intestino ha una grande superficie di assorbimento, inoltre il ph varia in zone diverse dell intestino che quindi consentono l assorbimento sia dei farmaci acidi che basici. Questa via di assorbimento tuttavia presenta l effetto di primo passaggio. proprietà chimico fisiche del farmaco dimensioni, solubilità, stato funzionale del tratto gastrointestinale stato di riempimento dello stomaco, ph di stomaco e intestino, circolazione del sangue, effetto di primo passaggio i farmaci assorbiti a livello intestinale raggiungono il fegato attraverso la vena porta, dove, almeno in parte, vengono metabolizzati dagli enzimi epatici. Via rettale Nel retto l assorbimento è variabile e dipende dal tempo di permanenza del farmaco. A livello delle vene emorroidee inferiori i farmaci assorbiti passano direttamente alla vena cava evitando il passaggio attraverso il fegato. VIE PARENTERALI NATURALI ARTIFICIALI via topica via intradermica via transcutanea via sottocutanea via inalatoria via intramuscolare via endovenosa Via topica La concentrazione del farmaco è sufficentemente alta da essere attiva solo nel sito di somministrazione. creme e pomate (cute) broncolitici (polmoni) cortisonici per il trattamento dell asma chemioterapici (vaginiti infettive) carbone attivo (assorbimento di sostanze tossiche nell intestino) Via transcutanea In linea generale l assorbimento a livello della cute integra è scarso, tranne in alcuni casi particolari (nicotina, insetticidi) Alcuni farmaci molto lipofili (antiinfiammatori, glucocorticoidi, oppioidi) che possono essere somministrati per via transcutanea (comunque + lenta rispetto ad altre vie) In presenza di lesioni i farmaci possono essere incorporati in veicoli (creme o pomate) ed agire sugli strati più superficiali del derma. Solitamente si usano cerotti in cui il farmaco è liberato a velocità controllata da una membrana microporosa. Via inalatoria Presenta una grande superficie assorbente e un abbondante flusso ematico che permettono un rapido scambio e concentrrazioni plasmatiche terapeutiche (a livello polmonare glucocorticoidi, broncodilatatori) Via artificiali Sono utilizzate nel caso in cui il farmaco non può essere assorbito bene a livello enterale. farmaci che non riescono ad attraversare le barriere biologiche farmaci che entrano nel circolo entero-epatico farmaci che sono inattivati dal passaggio nello stomaco farmaci che possono causare il vomito risposte più rapide durata dell effetto minore il mantenimento di condizioni di sterilità maggior costo delle preparazioni VANTAGGI Via endovenosa è possibile superare ogni difficoltà di assorbimento la somminnistrazione può esser lenta e per un periodo lungo, inoltre può essere interrotta istantaneamente mantenendo una concentrazione plasmatica costante. Ciò è importante per i farmaci con basso indice terapeutico come la lidocaina È l unica via per i farmaci che se somministrati per via intramuscolare o sottocutanea sarebbero troppo dolorosi o irritanti SVANTAGGI iperdosaggi soprattutto per iniezioni troppo rapide (non possono esserecorrette) in caso di reazioni allergiche non è più possibile richiamare il farmaco si possono formare emboli

6 DISTRIBUZIONE Permette il passaggio del farmaco dal torrente circolatorio agli altri distretti corporei (spazi interstiziali o intracellulari Una misura della distribuzione è data dal Volume apparente di distribuzione Che cos è il volume di distribuzione (V)? Non si tratta un volume reale. Esso è il parametro che mette in relazione la concentrazione di un farmaco nel plasma alla quantità totale di farmaco nell organismo. Per esempio, se un farmaco ha una concentrazione plasmatica di 10 mg/l quando ci sono 1000 mg del farmaco nell organismo, il volume di distribuzione è 100 L. Ciò significa che sciogliendo 1000 mg del farmaco in un volume immaginario di 100 L si otterrebbe una concentrazione di 10 mg/l. Quali sono i parametri che influenzano il Vd? 1) Permeabilità degli endoteli vasali Sistema nervoso senza pori, privo di attività pinocitotica, minore permeabilità. Costituisca la barriera emato-encefalica Fegato presenza di pori e senza membrana basale. Rapido passaggio anche delle macromolecole Muscolo cardiaco, cuore con attività pinocitotica, permette un rapido passaggio delle sostanze polari Intestino presenza di pori, permette un rapido passaggio delle sostanze Non corrisponde a nessun spazio fisiologico, ma può essere considerato come lo spazio apparente o virtuale in cui è sciolta una sostanza Quali sono i parametri che influenzano il Vd? Quali sono i parametri che influenzano il Vd? 2) Dimensione e liposolubità Dimensione molecole più piccole superano più velocemente le barriere biologiche rispetto a quelle con peso molecolare maggiore Liposulibilità - composti idrosolubili sono mal assorbiti per via orale, per via endovenosa diffondono solo nello spazio extracellulare e sono facilmente eliminati per via renale (Es. diuretici) - composti liposolubili diffondono rapidamente in tutto l organismo (Es. tipental) - composti anfipatici (porzione polare e porzione apolare) tendono ad accumularsi a livello delle membrane plasmatiche ma non nel tessuto adiposo 3) Affinità per le proteine plasmatiche e/o tissutali Il legame farmaco proteina consiste nell interazione reversibile dei farmaci alle proteine del plasma Questo legame è un processo che può andare incontro a saturazione. albumina siti di legame strutturalmente selettivi per i farmaci, sei siti distinti di legame per i farmaci alfa 1 glicoproteina acida mediatore della fase acuta, un sito di legame selettivo per i farmaci basici lipoproteine il legame dei farmaci alle lipoproteine o alle membrane dei globuli rossi è più un passaggio in soluzione dei farmaci nei lipidi della membrana piuttosto che una vera e propria reazione di legame La misura del legame di un farmaco alle proteine è espressa come frazione di farmaco non legata (Fu) ELIMINAZIONE Concentrazione del farmaco non legato Frazione non legata (Fu) = Concentrazione del farmaco tot Più il legame è stretto, più la frazione non legata è bassa Quali sono i parametri che influenzano il Vd? Con il termine eliminazione si intende l inattivazione (BIOTRASFORMAZIONE) e l eliminazione del farmaco (ESCREZIONE) dall organismo 3) Affinità per le proteine plasmatiche e/o tissutali La frazione non legata di un farmaco è determinata da: affinità del farmaco per la proteina concentrazione della proteina coinvolta nel legame concentrazione di farmaco rispetto a quella della proteina che lo lega Nella maggior parte dei casi, alle dosi terapeutiche le concentrazione di farmaco sono al di sotto di quelle delle proteine che lo legano e la frazione di farmaco non legata è costante nell intervallo terapeutico. Alcune proteine plasmatiche presentano delle concentrazioni molto basse e quindi anche nell intervallo terapeutico del farmaco si può verificare saturazione (alfa 1 glicoproteina acida); al contrario le concentrazioni di albumina sono più alte e raramente si verificano saturazioni

7 CLEARENCE E il parametro che definisce l eliminazione di un farmaco La clearance descrive l efficienza dell eliminazione irreversibile di un farmaco dalla circolazione sistemica. Con il termine eliminazione in questo contesto ci si riferisce sia all escrezione del farmaco immodificato, sia alla sua conversione metabolica in un composto chimico diverso. Quando il farmaco è stato metabolizzato, la molecola di partenza risulta eliminata anche se il metabolita potrebbe ancora trovarsi nell organismo. Possiamo riferirci alla clearance ad opera di un particolare organo, come il fegato o il rene, di una particolare via metabolica, oppure di tutto l organismo. La clearance dell intero organismo è la somma di tutti i vari processi di clearance che si verificano per un determinato farmaco. Clearance: definizioni La clearance viene definita come il volume di sangue purificato dal farmaco per unità di tempo e la sua unità di misura è pertanto volume per tempo, solitamente litri per ora o ml per minuto. Un altra definizione di clearance è che essa corrisponde alla costante che correla la concentrazione di farmaco nel plasma alla velocità alla quale il farmaco viene eliminato dall organismo. Perché è importante la clearance? La clearance è quel parametro che determina la velocità di somministrazione di mantenimento richiesta per raggiungere una concentrazione plasmatica bersaglio (e quindi l effetto) allo stato stazionario. Se la clearance di un dato farmaco da parte del fegato è 60 L/ora e il flusso di sangue epatico (Q H ) è 90 L/ora, significa che due terzi (60/90) del farmaco che entra nel fegato con il sangue vengono irreversibilmente rimossi da parte del fegato stesso in un passaggio. Il valore di due terzi per questo farmaco viene definito rapporto di estrazione ed è semplicemente uno meno il rapporto della concentrazione di farmaco nel sangue che lascia il fegato rispetto a quella nel sangue che nel fegato entra. Meccanismi di eliminazione dei farmaci BIOTRASFORMAZIONE conversione chimica del farmaco al fine di migliorare l eliminazione La maggior parte dei farmaci lascia il nostro corpo attraverso le urine, intatta o trasformata in metaboliti facilmente eliminabili Alcuni farmaci possono essere eliminati dal fegato, in forma non modificata, attraverso la bile ma nella maggior parte dei casi sono poi assorbiti a libello intestinale L escrezione polmonare si ha solo per i farmaci di natura volatile o gassosa (anestetici locali) Alcuni farmaci vengono escreti con il sudore o il latte materno Le sostanze lipofile NON vengono eliminate efficacemente dal rene. Di solito questo tipo di farmaci vengono metabolizzati a livello del fegato e convertiti da liposolubili a idrosolubili per poter essere poi eliminate dal rene ESCREZIONE espulsione del farmaco attraverso l organismo che può avvenire attraverso diversi organi (rene, fegato, intestino) BIOTRAFORMAZIONE Il metabolismo dei farmaci si espleta prevalentemente nel fegato Sistemi enzimatici (citocromo P450) modificazioni chimiche semplici nelle molecole del farmaco attraverso reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, acetilazione e alchilazione Le razioni di riduzione sono più comuni delle ossidazioni Le reazioni di idrolisi, come nel caso dell aspirina, non implicano enzimi epatici, ma avvengono nel plasma e in molti tessuti Si divide in due fasi: le reazioni della fase I: reazioni cataboliche che portano all inattivazione del farmaco le reazioni della fase II: reazioni anaboliche che portano ad un aumento dell idrofilicità del farmaco in modo tale da favorire la loro escrezione renale Solitamente le reazioni di fase I portano all inattivazione del farmaco ma in alcuni casi la biotrasformazione porta all attivazione del farmaco stesso Es. Aciclovir Farmaco antivirale Viene somministrato come farmaco inattivo (pro-farmaco) attivato da una reazione di fosforilazione di una timidina chinasi virale, pertanto agisce solo sulle cellule infettate dal virus. Questo riduce le reazioni avverse in quanto non agisce sulle cellule non infettate. Non tutte le razioni di fase I implicano il sistema P450. Es. Etanolo Viene metabolizzato da un enzima citoplasmatico solubile, l alcol deidrogenasi (in aggiunta a CYP2E1). Altri esempi, sono le monoamine ossidasi che inattivano molte amine biologiche (NA, tiramina, )

8 Le reazioni della fase II o sintetiche reazioni anaboliche che portano ad un aumento dell idrofilicità del farmaco in modo tale da favorire la loro escrezione renale Sono reazioni di coniugazione, mediate da diversi enzimi e cofattori che aggiungono diversi gruppi funzionali al farmaco allo scopo di renderlo più facilmente eliminabile; le principali reazioni di fase II sono la coniugazione con acido glicuronico (o glicuronoconiugazione), l'acetilazione, la coniugazione con amminoacidi (soprattutto glicina e glutammina), la coniugazione con solfato (o solfoconiugazione) e la metilazione. Es. Paracetamolo Viene metabolizzato attraverso una reazione di coniugazione con acido glucuronico a livello epatico Dosi tossiche, 2-3 volte superiori alla dose terapeutica causano saturazione della glucoronidasi con accumulo del farmaco e tossicità epatica Il farmaco in eccesso viene metabolizzato dalle ossidasi a funzione mista (CYP450), con formazione del metabolita tossico N-acetil p-benzochinone imina. Fattori che regolano la biotrasformazione Età alla nascita l attività del CYP450 è estermamente ridotta (5%) rispetto l età adulta. Anche nell età avanzata il suo funzionamento e quindi il metabolismo dei farmaci è ridotto e questo può spesso essere correlato anche ad eventuali patologie in corso. Natura chimica del farmaco più la struttura del farmaco è simile a quella del substrato endogeno più velocemente sarà metabolizzato. Dieta nelle diete povere di amminoacidi le reazioni di fase II, in particolare le glucuronazioni, sono rese più difficoltose. Il succo di pompelmo inibiscono mentre i benzopireni della carne alla griglia attivano il P450 L alcool è in grado di indurre i propri enzimi metabolizzatori Malattie epatiche o renali Ormoni come gli estrogeni riducono il metabolismo Questo metabolita è successivamente inattivato per coniugazione con glutatione, queando questo è esaurito si ha l accumulo di metaboliti tossici che possono causare necrosi al vegato. Fattori che regolano la biotrasformazione Fattori genetici a livello dei sistemi enzimatici e anche nei P450 possono essere presenti dei polimorfismi (variazioni nella sequenza genica) che possono causare problemi nel metabolismo Farmaci possono portare ad un aumento che ad un rallentamento del proprio metabolismo o di quello di altri farmaci Una conseguenza dei farmaci in grado di stimolare o inibire il loro metabolismo sta nella capacità di aumentare o ridurre la degradazione di tutti quei farmaci che hanno la stessa via metabolica Meccanismi di eliminazione dei farmaci Escrezione, espulsione della sostanza dall organismo attraverso vari organi (reni, intestino, polmoni) Vie di escrezione etanolo, anticonvulsivanti, barbiturici, stimolanti, antibiotici, ipolipemizzanti,, aumentano il loro stesso metabolismo legandosi a recettori citoplasmatici che entrano nel nucleo e stimolano la sintesi di nuovi enzimi metabolizzatori. Questo dà origine alla tolleranza farmacologica, per cui per ottenere lo stesso effetto è necessario aumentare la dose di farmaco. Propanololo (bloccante beta adrenergico), eritromicina (antibiotico), calcio antagonisti, succo di pompelmo,, bloccano il CYP3A In questo caso l effetto del farmaco è più elevato di quanto atteso Reni, a livello di questi organi viene eliminata la maggior parte dei farmaci, tuttavia sostanze lipofile vengono scarsamente eliminate a livello renale, poiché durante il passaggio nei tubuli si verifica un costante riassorbimento per diffusione Anche se vi è un importante legame del farmaco con le proteine plasmatiche l escrezione a livello renale risulta difficile a causa delle dimensioni eccessive della molecola Altre vie di escrezione Interazioni Feci, a questo livello sono eliminate le sostanze che giungono con la bile o attraverso la mucosa intestinale L eliminazione attraverso i polmoni è la via principale per alcune sostanze (anestetici generali) Sudore Saliva Latte Interazioni a livello epatico tra farmaci tra farmaci e estratti ad attività fitoterapeutica tra farmaci e dieta tra farmaci e fumo di sigaretta Interazioni a livello renale

9 Interazioni a livello epatico tra farmaci Alcuni farmaci possono influenzare l attività degli enzimi metabolizzatori sia a livello epatico che di altri distretti corporei portando ad un: aumento sia del proprio metabolismo epatico che di quello di altri farmaci rallentamento sia del proprio metabolismo epatico che di quello di altri farmaci Rilevanza clinica delle interazioni tra farmaci La capacità di un singolo citocromo P450 di metabolizzare più farmaci è il fattore responsabile del grande numero di interazioni metaboliche che si riscontrano nella pratica clinica, perchè i diversi substrati possono competere per l enzima, con conseguente inibizione della biotrasformazione del substrato con minore affinità Se il farmaco il cui metabolismo è inibito ha un ristretto margine terapeutico, le conseguenze possono essere clinicamente rilevanti Oltre che dal margine terapeutico e dalla dose dell inibitore, l entità degli effetti tossici dipende anche dall importanza della via metabolica inibita. Le conseguenze possono essere particolarmente gravi se l enzima inibito è il solo o principale responsabile della biotrasformazione del farmaco I farmaci a maggior rischio di tossicità sono anticoagulanti, antidepressivi e farmaci attivi sull apparato cardiovascolare a causa del ristretto margine terapeutico di questi farmaci Le interazioni farmacocinetiche causate dall inibizione del citocromo P450 rappresentano la quasi totalità delle interazioni farmacologiche potenzialmente fatali L inibizione può anche comportare una diminuzione dell azione del farmaco, se la sua efficacia risiede in un metabolita, e quindi risultare in un fallimento terapeutico Comunque come dato di fatto, le manifestazioni cliniche più frequentemente riportate consistono in un aumentata tossicità del farmaco il cui metabolismo è inibito Interazioni a livello renale In relazione al carattere acido o basico del farmaco è possibile una regolazione del ph urinario in modo da rendere la sostanza in forma ionica e quindi meno riassorbibile dal tubulo renale Es. Le Amfetamine (basi) sono eliminate più facilmente se le urine sono acide, è possibile ottenere questa condizione somministrando cloruro di ammonio o acido ascorbico Fenobarbital e salicilati (acidi) sono eliminati più facilmente se le urine sono alcaline, è possibile ottenere questo risultato somministrando bicarbonato di sodio FARMACOCINETICA CLINICA Lo scopo della farmacocinetica clinica è quella di studiare le variazioni della concentrazione plasmatica dei farmaci come mezzo per studiare l effetto dei farmaci Lo scopo ultimo è quello di individuare il regime posologico cioè: la concentrazione plasmatica del farmaco allo stato stazionario - cioè la concentrazione del farmaco nel plasma quando la velocità di assorbimento e quella di eliminazione sono uguali) questo parametro permette di calcolare la dose (di carico o di mantenimento) da somministrare il tempo di emivita (t½), cioè il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaci si dimezzi questo parametro permette di calcolare l intervallo tra le dosi Concentrazione plasmatica del farmaco allo stato stazionario I farmaci vengono raramente somministrati in singole dosi, più spesso, al fine di ottenere un effetto prolungato, si somministra il farmaco o come un infusione continua o sotto forma di dosi parenterali od orali prestabilite La concentrazione plasmatica allo stato stazionario dipende dalla: velocità di assorbimento velocità di eliminazione Velocità di assorbimento Costante ed indipendente dalla quantità di farmaco assorbita (cinetica di ordine zero). Es. infusioni endovenosa a velocità continua o formulazioni orali a rilascio graduale Decrescente e direttamente proporzionale alla quantità di farmaco assorbita (cinetica esponenziale o di primo ordine), riguarda la maggior parte dei farmaci In questo caso, la velocità di assorbimento dipende dalla biodisponibilità, dalla dose e dall intervallo tra una somministrazione e l altra Velocità di eliminazione Decrescente e direttamente proporzionale alla quantità di farmaco da eliminare (cinetica esponenziale o di primo ordine) Tuttavia se si arriva a saturazione di un meccanismo di eliminazione (saturazione dei trasportatori renali) si passa ad una cinetica di ordine zero in cui la velocità di eliminazione non dipende più dalla concentrazione plasmatica del farmaco ma diviene costante

10 Che cos è l EMIVITA? L emivita è il tempo necessario affinché la quantità di farmaco nell organismo (o la sua concentrazione plasmatica, C) si riduca della metà (T ½). L eliminazione di un farmaco è di solito un processo esponenziale (logaritmico) per cui una frazione costante del farmaco nell organismo viene eliminata nell unità di tempo. L emivita aumenta all aumentare del volume di distribuzione del farmaco, cioè più il farmaco è distribuito nell organismo più tempo ci vorrà prima che sia eliminato, a patto che la funzionalità renale (clearance) rimanga integra Perché è importante l emivita? L emivita è un importante fattore nel determinare: * la durata d azione dopo una singola somministrazione * il tempo richiesto per raggiungere lo stato stazionario con somministrazione cronica * la frequenza di somministrazione richiesta per evitare fluttuazioni troppo grandi della concentrazione plasmatica durante l intervallo tra le singole somministrazioni E quindi facile comprendere come una variazione della clearance possa modificare l emivita. Una diminuizione nell efficienza di eliminazione induce un aumento del tempo necessario per eliminare il farmaco. Più il volume di distribuzione è ampio più il farmaco si concentra nei tessuti rispetto al sangue. E il farmaco nel sangue che subisce la clearance epatica o renale, pertanto quando il volume di distribuzione è grande questi meccanismi hanno una minore quantità di farmaco su cui agire. Invece, se il volume di distribuzione è piccolo, la maggior parte di farmaco presente nell organismo si trova nel sangue e può quindi essere eliminato. Punti chiave * L eliminazione di un farmaco è un processo esponenziale. * La costante di eliminazione è espressa come la frazione di farmaco nell organismo eliminata per unità di tempo. * L emivita è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di farmaco (la quantità di farmaco nell organismo) si dimezzi ed è una funzione reciproca della costante di eliminazione. * L emivita e la costante di eliminazione sono determinate sia dalla clearance che dal volume di distribuzione. * L emivita determina la durata d azione di un farmaco dopo una singola somministrazione, il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario con un dosaggio costante e la frequenza con la quale le dosi possono essere somministrate.