ASSORBIMENTO DEI FARMACI. Si definisce assorbimento il processo di passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

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1 ASSORBIMENTO DEI FARMACI Si definisce assorbimento il processo di passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio ASSORBIMENTO: visione d insieme Alcuni farmaci funzionano al di fuori del corpo ma la maggior parte devono: Entrare in circolo: per varie vie Attraversare barriere lipidiche: Parete intestinale, parete dei capillari, membrane cellulari, barriera emato-encefalica. 1

2 MEMBRANA CELLULARE Modello a mosaico fluido gruppi idrofobici (catene di acidi grassi) FOSFOLIPIDI gruppi idrofilici (teste ioniche e polari) PROTEINE Le proteine, immerse nel "mare" lipidico, svolgono importanti funzioni: - funzione di trasporto; - funzione recettoriale; - funzione enzimatica; - funzione di collegamento, fungendo da intermediari nella interazione funzionale tra due proteine (per es. fra recettore ed enzima); - funzione strutturale e meccanica, costituendo punti di ancoraggio per strutture extra- e/o intra-cellulari. Le tre principali classi di lipidi delle membrane sono: fosfolipidi, colesterolo e glicolipidi - funzione strutturale; - funzione di barriera semipermeabile (molecole liposolubili-idrosolubili); - funzione metabolica (fonte di mediatori lipidici IP3, DAG ). 2

3 Modalità di passaggio dei soluti attraverso le membrane biologiche Diffusione passiva filtrazione Diffusione facilitata Trasporto attivo DIFFUSIONE ATTRAVERSO I PORI (glomeruli 68K ; capillare 30K; NB i capillari del cervello hanno giunzioni strette). PINOCITOSI (insulina in CNS; tossina botulinica nell intestino) Passaggio dei farmaci attraverso trasportatori (carriers) di membrana 1. Diffusione facilitata a. gradiente di concentrazione b. specificità e saturabilità del carrier c. blocco e competizione 2. Trasporto attivo a. contro gradiente b. richiesta di energia c. specificità e saturabilità del carrier 3

4 La maggior parte dei farmaci attraversa le membrane per DIFFUSIONE PASSIVA La diffusione dipende da: SUPERFICIE ASSORBENTE GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE LIPOSOLUBILITA 4

5 La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 C2) x D x A/d flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C) D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A area delle membrane che F deve attraversare d spessore delle membrane da attraversare 5

6 I farmaci sono generalmente acidi o basi deboli I farmaci sono liposolubili quando si trovano nella forma non dissociata Il grado di dissociazione di un farmaco dipende dal pka del farmaco e dal ph dell ambiente in cui si trova 3,5 Diffusione di acidi e basi deboli Base debole BH + H + B Acido debole H + HA A - BH + H + B H + HA A - Ionizzazione e ph a. acidi e basi forti - ionizzati a tutti i valori di ph b. acidi e basi deboli - ionizzati solo a certi valori di ph (i farmaci sono acidi e basi deboli) c. i farmaci ionizzati non sono liposolubili d. la forma non ionizzata del farmaco diffonde e. la percentuale di ionizzazione dipende dal ph 6

7 PROPRIETA CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica natura chimica peso molecolare COMPRESSA O CAPSULA disgregazione dissoluzione FARMACO IN SOLUZIONE Liposolubilità e grado di ionizzazione GRANULI disaggregazione coefficiente di ripartizione forma farmaceutica SOSPENSIONE FINI PARTICELLE SOLUZIONE Dissolubilità del farmaco (capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente nell ambiente da cui deve essere assorbita) 7

8 Concentrazione plasmatica di fenacetina (µg/ml) Influenza della grandezza delle particelle di principio attivo sulla biodisponibilità della fenacetina in 10 soggetti sani dopo somministrazione di una dose di 1500 mg di sospensione. PROPRIETA CHIMICO-FISICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Variabili fisiologiche area della superficie assorbente permeabilità della superficie assorbente - a livello degli epiteli di rivestimento - barriera capillare flusso ematico e vascolarizzazione Condizioni patologiche mobilità gastrointestinale ph nel sito di assorbimento 8

9 VIE NATURALI VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI 1. Orale 2. Sublinguale 3. Rettale 4. Inalatoria 5. Nasale 6. Transdermica 7. Topica a. cute b. mucose (congiuntiva, orecchio, vagina...) VIE PARENTERALI 1. Endovenosa (IV) 2. Intramuscolare (IM) 3. Sottocutanea (SC) 4. Intrarteriosa 5. Intratecale (spazio subaracnoideo) 6. Intracavitaria (cuore, articolazione, peritoneo) Fattori che influenzano l assorbimento orale ph gastrointestinale influenza la velocità di disgregazione e dissoluzione farmaci solidi influenza il grado di ionizzazione dei farmaci (es. stricnina) Concentrazione del farmaco solubilizzato Area della superficie assorbente: intestino tenue Stomaco: Effetto delle secrezioni GI e della flora batterica Interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo (vedi) Motilità e mescolamento nel tratto GI tempo di svuotamento Processi patologici 9

10 Destino del farmaco dopo la sua somministrazione orale 10

11 circolo enteroepatico Fegato Arteria epatica Vena epatica Dotto biliare Vena porta Farmaco Farmaco-coniugato Intestino 11

12 Somministrazione orale per os o P.O. PRO facile sicura economica non dolorosa non necessita attrezzature non necessita aiuti possibilità di utilizzo di Preparazioni Retard Possibilità di intervenire in caso di errore Utile nelle terapie protratte Ben accettata dal paziente CONTRO assorbimento non molto veloce necessita cooperazione dei pazienti assorbimento spesso variabile del farmaco Non adatta per farmaci distrutti nel tratto GI Non adatta per farmaci con notevole effetto di primo passaggio Può causare dolore GI Possibili interazioni tra farmaco e cibo Non adatta per le situazioni di emergenza Via rettale Assorbimento variabile ed incompleto solo parziale effetto di primo passaggio utile quando la via orale e preclusa o in pazienti pediatrici possibile irritazione della mucosa rettale Materiale fecale può interferire con l assorbimento Non particolarmente gradita dai pazienti Via sublinguale Effetto locale effetto sistemico assorbimento rapido usata in emergenza evita l effetto di primo passaggio utile per autosomministrazione al bisogno aumentato rischio di effetti collaterali Irritazione della mucosa Inadatta per uso regolare e frequente Necessità di evitare la deglutizione 12

13 Via Inalatoria Farmaci somministrati sotto forma di gas o di aerosol uso topico o sistemico assorbimento rapido Minor controllo del dosaggio Necessità di apparecchiature particolare Possibilità di irritazione locale VIA CUTANEA Natura del farmaco estensione superficie cutanea assorbimento variabile a seconda della zona corporea considerata Modalità di applicazione Cute lesionata grado di idratazione e vascolarizzazione VIA TRANSCUTANEA assorbimento molto lento non c è effetto di primo passaggio durata d azione prolungata 13

14 PRO VIA ENDOVENOSA (e.v. o i.v.) Farmaco somministrato direttamente in circolo Usato nelle emergenze Precisione nel dosaggio Possibilità di somministrare volumi notevoli Possibilità di somministrare sostanze irritanti diluite Utilizzabile nei pazienti incoscienti CONTRO Aumentato rischio di effetti collaterali In caso di errore non è possibile evitare l assorbimento Non si possono somministrare sostanze oleose Generalmente l infusione deve essere lenta Non particolarmente gradita dai pazienti Personale specializzato Rigorose condizioni di asepsi PRO VIA INTRAMUSCOLARE (i.m.) Assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento per soluzioni oleose adatta anche per preparazioni deposito e oleose Si possono usare volumi moderati Più sicura rispetto alla via e.v. Possibilità di utilizzo nei pazienti incoscienti CONTRO Talvolta dolore nelle sede d iniezione Non si possono somministrare farmaci necrotizzanti Poco adatta per l autosomministrazione Problemi se il paziente è in terapia anticoagulante 14

15 PRO VIA SOTTOCUTANEA (s.c.) assorbimento rapido per le soluzioni acquose, più lento per quelle oleose Adatta per preparati deposito Possibilità di autosomministrazione utilizzabile per soluzione insolubili e per l impianto di pellet solidi CONTRO Non adatta per sostanze irritanti Assorbimento scarso in pazienti con insufficienza circolatoria periferica Non adatta per grandi volumi Variabilità dell assorbimento nelle diversi sedi Iniezioni ripetute possono provocare lipoatrofia con conseguente scarso assorbimento BIODISPONIBILITA Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via 15

16 Determinazione della BIODISPONIBILITA : Si riporta in un grafico la concentrazione plasmatica di un farmaco rispetto al tempo e si determina l AREA SOTTO LA CURVA (AUC) che rappresenta la quantita di farmaco che raggiunge la circolazione. Concentrazione plasmatica AUC AUC Via endovenosa Via orale Tempo (ore) (AUC) orale Biodisponibilità = x 100 (AUC) endovenosa La biodisponibilità di un farmaco somministrato per os è il rapporto tra l area calcolata per la via orale e l area calcolata per la via endovenosa. La biodisponibilità di un farmaco (F) può essere : assoluta o relativa Es. diverse preparazioni di un nuovo farmaco da studiate in gruppi di volontari sani EMEA 26 luglio

17 BIOEQUIVALENZA E BIODISPONIBILITA DEI FARMACI Due prodotti si definiscono bioequivalenti se sono equivalenti farmaceutici e le loro biodisponibilità dopo somministrazione nella stessa dose molare sono così simili che è improbabile che producano differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza. Due prodotti sono equivalenti farmaceutici se contengono la stessa quantità di principio attivo, hanno la stessa forma farmaceutica (anche con eccipienti diversi), posseggono standard di qualità identici o comparabili e sono somministrati attraverso la stessa via di somministrazione. BIODISPONIBILITA Fattori che influenzano la Biodisponibilità Forma farmaceutica Solubilità del farmaco 17

18 18

19 DISTRIBUZIONE Passaggio del farmaco dalla circolazione sistemica ai vari organi e tessuti dell organismo Fattori che influenzano la distribuzione del farmaco: Caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci Il flusso ematico di ciascun compartimento il volume di ciascun compartimento la permeabilità del letto capillare regionale la capacità del farmaco di passare le membrane la capacità del farmaco di legarsi alla proteine plasmatiche l affinità del farmaco per i diversi compartimenti Il flusso ematico di ciascun compartimento Grado di vascolarizzazione dei vari organi Modello a due compartimenti Modello ad un compartimento Prima della somministrazione Dopo la somministrazione Prima della somministrazione Immediatamente dopo la somministrazione Distribuzione all equilibrio Ad equilibrio di distribuzione, la concentrazione del farmaco nei vari organi può essere diversa (tiopental) 19

20 Il volume di ciascun compartimento Processo di ripartizione nei diversi compartimenti idrici Acqua totale dell organismo dell organismo 42 litri Volume intracellulare Volume extracellulare 28 litri 14 litri Volume interstiziale Volume plasmatico 10 litri 4-5 litri Volume apparente di distribuzione Il volume teorico in cui la quantità di farmaco presente nell organismo si dovrebbe distribuire per dare luogo alla concentrazione presente nel plasma In realtà la formula è più complessa Come la dose può essere espressa in mg/kg, anche il volume di distribuzione può essere normalizzato per il peso del paziente ed essere espresso in L/kg 20

21 Volume di distribuzione Vd di circa 3-5 litri Vd di circa 15 litri Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma e/o sistema vascolare Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulari (volume dei liquidi extracellulari) Vd di circa 42 litri Vd >> 42 litri Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto l organismo (acqua corporea totale) Farmaci che si accumulano e si legano a livello tissutale il volume di distribuzione può assumere valori anche molto maggiori del volume di sangue. Questo apparente paradosso, è dovuto alla definizione di Vd, la quale non fa alcuna distinzione fra la concentrazione di farmaco nel plasma e negli organi e tessuti. Nel becher di sinistra, la concentrazione di farmaco è uniforme al suo interno ed il volume apparente di distribuzione è pari alla capacità del becher (rappresentante il paziente). Nel becher di destra è stato aggiunto del carbone attivo: ad equilibrio raggiunto, la distribuzione del farmaco tra la soluzione (rappresentante il plasma) ed il carbone (rappresentante vari tessuti corporei) è differente. La maggior parte del farmaco è trattenuta dal carbone, lasciando una concentrazione, C 0, minore in soluzione: in questo caso, il volume di distribuzione risulta maggiore. 21

22 Fattori che possono modificare il Vd Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco Tipi di barriere che il farmaco deve superare Legame con proteine plasmatiche e macromolecole tissutali Variabili fisiologiche e patologiche Età (cf benzodiazepine) Obesità Presenza di malattie epatiche o renali 22

23 Legame dei Farmaci alle Proteine Plasmatiche Principali proteine: albumina alfa1-glicoproteina acida Farmaci molto legati... Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS warfarin ceftiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo 23

24 Caratteristiche del legame: è solitamente reversibile condiziona la concentrazione di farmaco nei tessuti e nella sua sede d azione condiziona, in parte, il metabolismo e l eliminazione dei farmaci Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni condizione patologica che modifica il tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni Un elevato legame con le proteine il sangue può diventare un deposito circolante di farmaco (suramina) Molti farmaci possono competere tra loro e/o con sostanze endogene per i siti di legame Ibuprofene Sulfamidici ac. urico bilirubina Se aumenta la quota libera: Aumento dell effetto Aumento della velocità di eliminazione 24

25 Permeabilità capillare I capillari hanno un organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano la permeabilità del letto vascolare per un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato BARRIERA EMATOENCEFALICA Scoperta sperimentale dell esistenza di una "barriera ematoencefalica" iniezione di un colorante vitale 25

26 BARRIERA EMATOENCEFALICA impedisce l ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane blood brain barrier endothelial layers of capillaries in brain plus glial sheath 26

27 Nel SNC possono quindi penetrare solamente i farmaci con un adeguato coefficiente di ripartizione i farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei, ipofisi, area postrema, eminenza mediana. Il completo sviluppo della BEE avviene solo dopo alcuni anni di vita L impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite). BARRIERA PLACENTARE Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell embrione e del feto. Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze; processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine dalla madre al feto. Barriera placentare setto placentare strato spugnoso strato limitante vasi materni villo seno marginale corion amnios trofoblasto vasi ombelicali cordone ombelicale 27

28 Embrione o feto più vulnerabile per Dotto aranzio Enzimi BEE Certi farmaci possono avere effetti letali, tossici e/o teratogeni a seconda del periodo della gravidanza in cui agiscono: 1. BLASTOGENESI (primi 16 giorni) effetto del tutto o nulla 2. EMBRIOGENESI ( 1 trimestre) effetto letale effetto teratogeno 3. FETOGENESI (2-3 trimestre) alterato sviluppo di un organo alterata funzionalità di un organo Tabella 2. I farmaci teratogeni noti nell'uomo. Farmaco (o classe di farmaci) ACE inibitori Acido valproico Aminoglicosidi Aminopterina e derivati Benzodiazepine Busulfan Anomalie associate più frequenti Danno renale, difetti di ossificazione, oligoidramnios, ritardo di crescita intrauterino (III trimestre) Difetti del tubo neurale (1-2% di incidenza) Difetti della funzione uditiva Difetti cranio-faciali, degli arti e del sistema nervoso centrale Sindrome da astinenza neonatale, apnea, ipotonia ipotermia (in seguito ad esposizioni pre-partum) Difetti craniofaciali, cardiaci e degli organi interni, ritardo di crescita intrauterino Carbamazepina Difetti del tubo neurale (incidenza <1%) Ciclofosfamide Cumarinici Dietilstilbestrolo Difenilidantoina Ergotamina (alte dosi) FANS Ormoni ad attività androgenica Iodio e Iodio 131 Abortività, labiopalatoschisi, difetti oculari Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, difetti delle ossa, faciali e del sistema nervoso centrale (fino al 10% di incidenza per esposizioni nel I trimestre) Carcinoma a cellule chiare della vagina, adenocarcinoma della cervice Dismorfismi faciali, anomalie scheletriche, microcefalia, labiopalatoschisi (5-10% di incidenza) Difetti del tubo neurale, atresia intestinale Oligoidramnios, chiusura precoce del dotto di Botallo, emorragia, enterocolite necrotizzante (III trimestre) Virilizzazione dei genitali esterni dei feti di sesso femminile Gozzo, ipotiroidismo. Per la radioterapia rischio abortività, di malformazioni, di ablazione tiroidea fetale, ritardo mentale e leucemie. Litio Difetti cardiaci (incidenza <1%) Metimazolo Misoprostol Difetti della cute dello scalpo (1-5% di incidenza), sindrome comprendente: craniosinostosi, ipospadia, difetti cardiaci, atresia coanale, spina bifida ed atresia esofagea. Agenesia degli arti, difetti del cranio, sindrome di Moebius, abortività Penicillamina Cutis laxa, lassità delle articolazioni, ernia inguinale (incidenza <1%) Retinoidi (isotretinoina ed etretinato) Talidomide Difetti craniofaciali, cardiaci, degli arti e del sistema nervoso centrale, abortività. Per l'isotretinoina 18% di rischio di malformazioni e 40% di abortività Difetti cardiaci, oculari, renali, gastrointestinali, degli arti, sordità (rischio del 20% per esposizioni tra il 34 ed il 50 giorno di gestazione) 28

29 SITI DI DEPOSITO I farmaci possono legarsi con costituenti cellulari tissutali quali proteine, fosfolipidi, nucleoproteine. siti di deposito a livello di alcuni tessuti nei cui confronti un farmaco ha un particolare TROPISMO Esempi di tropismo: tessuto adiposo: tiopentale, diazepam, DDT tessuto osseo: tetracicline, piombo, cis-platino polmone: antidepressivi triciclici tiroide: iodio, amiodarone Tessuto adiposo Tessuto muscolare Tessuto osseo METABOLISMO o BIOTRASFORMAZIONE si intende la trasformazione di un farmaco in una o più sostanze, chimicamente differenti, chiamate metaboliti, più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili. Diverse possibilità: Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita inattivo Trasformazione di un farmaco inattivo (profarmaco) in un metabolita attivo. (la biotrasformazione prende il nome di bioattivazione) Es. LEVODOPA dopamina Enalapril enalaprilato 29

30 Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita anch esso attivo Trasformazione di un farmaco attivo in un metabolita tossico La biotrasformazione di un farmaco è in grado di condizionare: 1.intensità, durata e eventualmente latenza dell azione farmacologica; 2. Qualità dell azione farmacologica o tossica; 3.Velocità di eliminazione. Dove avvengono le reazioni di biotrasformazione? -Fegato -Reni -Intestino -Polmoni -Plasma 30

31 Tipi di reazioni Alcuni farmaci subiscono direttamente il metabolismo di Fase II FARMACO Non sintetiche Fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI di sintetiche Fase II PRODOTTI DI CONIUGAZIONE Il farmaco può risultare attivato, immodificato o nella maggior parte dei casi inattivo Farmaco solitamente inattivo 31

32 Fase I Fase II Fase I Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come OH, -NH2, -COOH. Possono modificare l attività del farmaco. In genere lo rendono meno liposolubile e quindi più facilmente eliminabile. 32

33 SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI E costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nm. Quando preparazioni di enzimi epatici per il metabolismo dei farmaci lega il monossido di carbonio (gruppo eme ridotto più monossido di carbonio) il complesso assorbe la luce nello spettro visibile e diventa di colore BLUVIOLETTO. Picco a 0,45 pm = 450 nm = P450 Questa superfamiglia di enzimi catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati. 33

34 Non avvengono tutte nel fegato Il farmaco diventi meno liposolubile e quindi escreto più facilmente. 34

35 circolo enteroepatico Fegato Arteria epatica Vena epatica Dotto biliare Vena porta Farmaco Farmaco-coniugato Intestino 35

36 Fattori in grado di influenzare il metabolismo 1. età: - feto - neonato - adulto - anziano 36

37 Fattori in grado di influenzare il metabolismo 1. età: - feto - neonato - adulto - anziano 2. sesso 3. Alimentazione e stato di nutrizione Fattori in grado di influenzare il metabolismo 1. età: - feto - neonato - adulto - anziano 2. sesso 3. Alimentazione e stato di nutrizione 4. patologie 5. razza (farmacogenetica) 37

38 Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi Questo polimorfismo su base genetica ha permesso di classificare gli individui in acetilatori veloci e acetilatori lenti e ha permesso di spiegare la diversa tossicità di alcune sostanze in individui della stessa specie. Distribuzione delle concentrazioni plasmatiche di isoniazide in 267 individui 6 ore dopo una dose orale di isoniazide. Individui con una concentrazione plasmatica> 2.5 mg/ml sono considerati lenti Polimorfismo nelle N-acetiltransferasi Effetti collaterali di alcuni farmaci negli acetilatori lenti Isoniazide:aumentata incidenza di neuropatie periferiche lupus sistemico aumentato rischio di epatite se combinata alla rifampicina Procainamide:Sindrome del lupus sistemico 38

39 Fattori in grado di influenzare il metabolismo 1. età: - feto - neonato - adulto - anziano 2. sesso 3. stato di nutrizione 4. patologie 5. razza (farmacogenetica) 6. esposizione ad agenti inquinanti 7. interazioni fra farmaci 39

40 INDUZIONE ENZIMATICA Aumento reversibile del contenuto di enzimi capaci di metabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei farmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine ambientali. Autoinduzione enzimatica Conseguenze: A volte tolleranza di tipo farmacocinetico A volte potenziamento del effetto farmacologico Alterata durata d azione interazioni tra farmaci Esempi clinici di induzione 40

41 INIBIZIONE ENZIMATICA Fenomeno opposto a quello dell induzione Alcuni farmaci possono inibire gli enzimi che metabolizzano altri farmaci l inibizione insorge più rapidamente dell induzione e termina più rapidamente Conseguenze: potenziamento del effetto farmacologico tossicità 41

42 Meccanismi di inibizione del metabolismo dei farmaci 42

43 ELIMINAZIONE DEI FARMACI L eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione. Per escrezione si intende l allontanamento definitivo di un farmaco o dei suoi metaboliti dall organismo. Possono essere escreti: il farmaco immodificato i suoi metaboliti 43

44 VIE DI ESCREZIONE DEI FARMACI PRINCIPALI RENALE BILIARE SECONDARIE POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA CLEARANCE volume di sangue virtualmente ripulito del farmaco nell unità di tempo dai processi di eliminazione. Clearance (ml/min) = U x V/Cplas U= concentrazine farmaco per ml di urina V= volume di urina escreta per minuto Cplas = concentrazione del farmaco per ml di plasma CLEARANCE TOTALE: è la somma della clearance di tutti gli organi deputati al metabolismo ed alla eliminazione dei farmaci. Anche intestino e fegato possono eliminare un farmaco. Esiste anche il circolo enteroepatico. CL tot = CL epatica + CL renale + CL altro 44

45 Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale CL Cl e CL r Clearance metabolica CL m Clearance biliare CL b FATTORI CHE INTERFERISCONO NEL PROCESSO DI ELIMINAZIONE Tutti i fattori che influenzano la funzionalità renale ed epatica Età Gravidanza Condizioni patologiche 45

46 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto distale Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore corticale Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Dotto collettore midollare Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) ELIMINAZIONE RENALE 46

47 Filtrazione glomerulare Normalmente la velocità di filtrazione glomerulare è il 20% del flusso plasmatico renale (600 ml/min). Il tasso di filtrazione glomerulare è di circa 130 ml/min. Membrana glomerulare = membrana semipermeabile Farmaci non legati alle proteine plasmatiche Peso molecolare: Albumina (70.000) non è filtrata Inulina (5.500) è liberamente filtrata; è utilizzata per valutare la capacità di filtrazione glomerulare Secrezione tubulare Tubulo prossimale Trasporto attivo Acidi organici (inibizione con probenecid): salicilati, penicillina, furosemide, diuretici tiazidici, probenecid, fenilbutazone, *acido urico Basi organiche acidi: basi: composti ammonici quaternari, *istamina, dopamina, serotonina *sostanze dell organismo meccanismo SATURABILE I sistemi di trasporto di acidi e basi possono operare in modo bi-direzionale e alcuni farmaci possono essere secreti e riassorbiti attivamente 47

48 Riassorbimento tubulare Trasporto attivo: Acido urico, glucosio, aminoacidi Trasporto passivo: ph, concentrazione, liposolubilità, grado di ionizzazione... alterazioni del ph delle urine possono modificare l escrezione di alcuni farmaci Influenza del ph delle urine sull escrezione della metamfetamina ESCREZIONE EPATICA Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: - metabolismo - escrezione L escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: - la polarità e - il peso molecolare 48

49 Escrezione biliare 4 sistemi di trasporto attivo Acidi Basi Sostanze neutre Metalli Composti polari P.M. < 250 P.M. > 500 eliminazione renale eliminazione biliare Il circolo entero-epatico Passaggio dei farmaci attraverso il latte Tendono a passare molto nel latte i farmaci con: lunga emivita materna alti livelli plasmatici basso legame alle proteine del plasma materno basso peso molecolare basi deboli (ph del latte 6.5) elevata liposolubilità Una volta passati nel latte, i farmaci tuttavia non restano intrappolati nel compartimento latte Importanza del tempo che intercorre tra assunzione farmaco e allattamento 49

50 Una volta presente nel latte non è però automatico che il farmaco venga assorbito dall intestino del lattante; L uso dei farmaci rappresenta una controindicazione all allattamento al seno solo quando esistano evidenze documentate in merito. Consultazione della letteratura. Classificazione secondo Hale. Monografia di Hale rieditata con scadenza biennale 50

51 FINESTRA TERAPEUTICA Per ogni farmaco è necessario stabilire la dose terapeutica o meglio finestra terapeutica FINESTRA o RANGE TERAPEUTICO L intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dose-dipendenti LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI LIVELLO EMATICO = quantità di farmaco contenuta nel sangue nel tempo. Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d azione. I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali: la via di somministrazione la quantità e velocità dell assorbimento la velocità di eliminazione la modalità di somministrazione (unica o ripetuta) la quantità di farmaco somministrata (DOSE) 51

52 ANDAMENTO NEL TEMPO DELLA CONCENTRAZIONE EMATICA DI UN FARMACO Concentrazione minima tossica Conc.ematiche Picco ematico Fase di assorbimento Fase di eliminazione Inizio eff. terapeutici Fine eff. terapeutici Range terapeutico Tempo di latenza Durata d azione Tempo Non tutti i soggetti rispondono allo stesso modo ad una stessa dose di farmaco gli individui di una stessa specie sono simili ma non uguali Curva cumulativa 52

53 CURVE DOSE-RISPOSTA Curve concentrazione-risposta (in vitro) oppure Curve dose-risposta (in vivo) Risposte graduali (o continue) aumentano all aumentare della dose somministrata Risposte non misurabili in continuo, classificabili con score o stage, non necessariamente proporzionali alla dose Risposte tutto o nulla (o quantali) si misura la frequenza con cui un determinato effetto (es. tossicità) si verifica in relazione ad una dose Curve dose-effettoeffetto Ci permettono di calcolare DE 1 100% DT 1 100% DL 1 100% Le curve dose-risposta hanno una forma tipica 3) Aumentando ancora la dose si hanno incrementi negli effetti sempre minori 1)Esiste una quantità minima perché si possa rilevare l effetto 2) Poi la relazione tra dose ed effetto è quasi lineare 53

54 Come esprimere la relazione doserisposta 1) La risposta è del tipo tutto o nulla ; es., morte, comparsa di tumori, presenza di anticorpi ad antigeni specifici, comparsa effetto farmacologico. In questi casi, si misura la frequenza di risposta alle diverse dosi, cioè la percentuali di soggetti in cui compare la risposta. Curve dose-risposta graduali Se la risposta misurata è un parametro continuo (es.: peso di un organo, glicemia, punteggio ad un test ecc.), si può esprimere l intensità della risposta in funzione della dose. Le curve dose-risposta graduali possono essere trasformate in curve quantali fissando un limite minimo di intensità della risposta; si considera come rispondente un soggetto la cui risposta è superire al limite fissato. 54

55 I parametri caratterizzanti la relazione dose-risposta sono: la risposta massima (Emax); la dose che produce un effetto pari al 50% di Emax (DE50); la minima concentrazione alla quale si ha un effetto (dose soglia); la dose soglia è una misura della potenza; la pendenza della curva (o della retta). Emax DE50 Dose soglia Log dose Relazione dose-mortalità Due sostanze diverse possono avere la stessa LD 50 ma diversi profili di tossicità 55

56 INDICE TERAPEUTICO rapporto tra la dose letale nel 50% dei soggetti e la dose efficace nel 50% dei soggetti. INDICE TERAPEUTICO: DL50/DE50 Indice terapeutico margine sicurezza DL50 DE50 DL1 DE99 = Indice Terapeutico = Margine di sicurezza Indice terapeutico: DL50/DE50. E un indice molto approssimativo della sicurezza di un farmaco; non tiene conto delle pendenze delle curve Margine di sicurezza: DL1/DE99. E un indicatore migliore della sicurezza del farmaco. 56

57 EMIVITA DEI FARMACI Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi. t ½ = 0,693 Vd Cl Alcune condizioni che possono modificare il tempo di emivita Insufficienza renale Insufficienza cardiaca (riduce il Vd) Fenomeni di induzione/inibizione enzimatica Situazioni che portano ad un aumento del Vd emivita (espressa in ore) di alcuni farmaci in presenza di anuria. Funzione renale Farmaco Penicillina Eritromicina Cefaloridina Streptomicina Gentamicina Vancomicina Digossina Normale Anuria

58 EMIVITA DEI FARMACI Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi. t ½ = 0,693 Vd Cl Somministrazione singola Somministrazione multipla EMIVITA DEI FARMACI Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t½) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma, ad equilibrio di distribuzione raggiunto, si dimezzi. t ½ = 0,693 Vd L Emivita condiziona: il periodo necessario al raggiungimento dello steady state il periodo necessario alla completa rimozione del farmaco dall organismo durata degli intervalli tra una dose e l altra Il valore di emivita è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende unicamente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione. Cl 58

59 SOMMINISTRAZIONI CRONICHE Emivita N di t½ Frazione di farmaco rimanente 100% 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% % 59

60 Somministrazione di dosi ripetute per via orale Somministrazione orale 60

61 Confronto tra somministrazioni ripetute i.v. e infusione continua Concentrazioni plasmatiche allo steady-state modificando intervalli tra le dosi (stessa dose /24 h) 61

62 Influenza della dose Concentrazione mg/l D= 2mg D=1 mg D D D D D D D D D D ore Dose di carico (o loading dose) Si usa quando è necessario un effetto terapeutico immediato Tramite dose singola o dosi ripetute 62

63 RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO valutazione clinica di un farmaco --> valutare da una parte i benefici che si ottengono e dall altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio). Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici). 63