INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

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1 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE In questo capitolo consideriamo le interazioni dei farmaci con altri farmaci, con i cibi, e con le medicine vegetali. Il nostro obiettivo principale è riguarda i meccanismi e le conseguenze cliniche delle interazioni farmaco-farmaco e le interazioni farmaco-cibo. INTERAZIONI FARMACO-FARMACO Le interazioni farmaco-farmaco possono avvenire ogniqualvolta un paziente prende due o più farmaci. Alcune interazioni sono intenzionali e desiderate, come quando combiniamo farmaci per il trattamento dell ipertensione. Al contrario, altre interazioni non sono nè volute né desiderate, come quando precipitiamo una ipertermia maligna in un paziente che ha ricevuto alotano e succinilcolina. Alcune interazioni avverse sono ben conosciute, e quindi in generale evitabili. Molte altre sono ancora da documentare. Le interazioni avvengono perché i pazienti frequentemente prendono più di un farmaco. Possono prendere molti farmaci per il trattamento di un disordine singolo. Possono anche avere molteplici disordini che richiedono il trattamento con diversi farmaci. Possono prendere farmaci da banco in aggiunta alle medicine prescritte. E possono prendere caffeina, nicotina, alcool, ed altre sostanze che non hanno nulla a che fare con le malattie. Un altro obiettivo in questo articolo è di stabilire una ricognizione sulle interazioni farmacologiche, enfatizzando i meccanismi di base attraverso cui i farmaci interagiscono. Non proveremo a catalogare il grande numero di interazioni specifiche conosciute. Conseguenze delle interazioni farmaco-farmaco Quando il farmaco A interagisce con il farmaco B, ci sono tre possibili conseguenze: (1) il farmaco A può intensificare l effetto del farmaco B; (2) il farmaco A può ridurre l effetto del farmaco B; o (3) la combinazione può produrre una nuova risposta non vista con ciascun farmaco usato da solo. Intensificazione degli effetti Quando un paziente sta prendendo due medicamenti, un farmaco può intensificare gli effetti dell altro. Questo tipo di interazione è spesso denominata potenziante. Le interazioni potenzianti possono essere benefiche o negative. Un interazione potenziante che aumenta gli effetti terapeutici è chiaramente benefica. Al contrario, un interazione potenziante che intensifica gli effetti avversi è chiaramente negativa. Di seguito ci sono esempi di interazioni potenzianti benefiche o negative. Effetti terapeutici aumentati. L interazione tra sulbactam ed ampicillina rappresenta un interazione potenziante benefica. Quando viene somministrata da sola, l ampicillina va incontro ad una rapida inattivazione da parte di enzimi batterici. Il sulbactam inibisce questi enzimi, e quindi prolunga ed intensifica gli effetti terapeutici dell ampicillina. Effetti avversi aumentati. L interazione tra aspirina e farfarin rappresenta un interazione potenziante negativa. Il farfarin è un anticoagulante usato per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni. Sfortunatamente, se il dosaggio di farfarin è troppo alto, il paziente è a rischio di sanguinamento spontaneo. Quindi, perché la terapia sia sicura ed efficace, il dosaggio deve essere abbastanza alto per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni ma non così alto da indurre sanguinamento spontaneo. Come il farfarin, anche l aspirina sopprime la coagulazione. Di conseguenza, se aspirina e farfarin vengono

2 presi contemporaneamente, il rischio di sanguinamento spontaneo è significativamente aumentato. Chiaramente, una interazione potenziante come questa non è desiderabile. Riduzione degli effetti Interazioni che risultano in effetti farmacologici ridotti sono spesso denominate inibitorie. Come per le interazioni potenzianti, le interazioni inibitorie possono essere benefiche o negative. Le interazioni inibitorie che riducono la tossicità sono benefiche. Al contrario, le interazioni inibitorie che riducono gli effetti terapeutici sono negative. Seguono alcuni esempi. Effetti terapeutici ridotti. L interazione tra propranololo ed albuterolo rappresenta una interazione inibitoria negativa. L albuterolo è preso da persone con asma per dilatare i bronchi. Il propranololo, un farmaco per disordini cardiovascolari, può agire sul polmone per bloccare l effetto dell albuterolo. Quindi, se propranololo ed albuterolo sono presi insieme, il propranololo può ridurre gli effetti terapeutici dell albuterolo. Azioni inibitorie come questa, che può determinare un fallimento terapeutico, sono chiaramente negative. Effetti avversi ridotti. L uso del naloxone per trattare l overdose da morfina è un esempio eccellente di interazione inibitoria benefica. Quando è somministrata in dose eccessiva, la morfina può produrre coma e depressione respiratoria profonda; ne può risultare morte. Il naloxone, un farmaco che blocca le azioni della morfina, può completamente annullare tutti i sintomi di tossicità. I benefici di una simile interazione inibitoria sono ovvi. Creazione di una risposta nuova Raramente, la combinazione di due farmaci produce una nuova risposta non vista con ciascun agente da solo. Per illustrare il caso, prendiamo in considerazione la combinazione di alcool con disulfiram [Antabuse], un farmaco usato per trattare l alcolismo. Quando alcool e disulfiram vengono combinati, ne può risultare una serie di risposte spiacevoli e dannose. Questi effetti non compaiono quando disulfiram o alcool vengono usati da soli. Meccanismi di base delle interazioni farmaco-farmaco I farmaci possono interagire attraverso quattro meccanismi di base: (1) interazione diretta chimica o fisica, (2) interazione farmacocinetica, (3) interazione farmacodinamica, e (4) tossicità combinata. Interazione diretta chimica o fisica Alcuni farmaci, a causa delle proprietà fisiche o chimiche, possono andare incontro ad una interazione diretta con altri farmaci. Di solito le interazioni dirette chimiche o fisiche rendono entrambi i farmaci inattivi. Le interazioni dirette avvengono più frequentemente quando i farmaci sono combinati in una soluzione IV. Spesso, ma non sempre, l interazione produce un precipitato. Se un precipitato compare quando i farmaci sono mischiati insieme, quella soluzione dovrebbe essere eliminata. Bisogna tenere in mente, comunque, che le interazioni farmacologiche dirette possono non sempre lasciare evidenze visibili. Quindi non ci si può basare su una semplice ispezione per rivelare tutte le interazioni dirette. Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai combinare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non sia stato stabilito che non c è una interazione diretta.

3 Gli stessi tipi di interazione che possono avvenire quando i farmaci vengono mischiati insieme in un contenitore possono avvenire anche quando i farmaci sono mischiati all interno di un paziente. Comunque, dal momento che i farmaci vengono diluiti nell acqua dell organismo dopo la somministrazione, e dal momento che la diluizione diminuisce le interazioni chimiche, interazioni significative all interno del paziente sono molto meno probabili che in un contenitore. Interazioni farmacocinetiche Le interazioni farmacologiche possono influenzare tutti e quattro i processi farmacocinetici di base. Cioè, quando due farmaci vengono presi insieme, uno dei due può alterare l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, o l escrezione dell altro. Assorbimento alterato. L assorbimento di un farmaco può essere aumentato o diminuito dalle interazioni farmacologiche. In alcuni casi, queste interazioni hanno un grande significato clinico. Ci sono molti meccanismi attraverso cui un farmaco può alterare l assorbimento di un altro farmaco: - Elevando il ph gastrico, gli antiacidi possono diminuire la ionizzazione dei farmaci basici nello stomaco, e quindi aumentare la capacità dei farmaci basici di attraversare le membrane ed essere assorbiti. Gli antiacidi hanno effetto opposto con i farmaci acidi. - I lassativi possono ridurre l assorbimento di altri farmaci accelerando il loro passaggio attraverso l intestino. - I farmaci che deprimono la peristalsi (per es. morfina, atropina) prolungano il tempo di transito intestinale, e quindi aumentano il tempo per l assorbimento. - I farmaci che inducono il vomito possono diminuire l assorbimento di farmaci orali. - La colestiramina ed altri farmaci adsorbenti, che sono somministrati oralmente ma non vengono assorbiti, possono chelare altri farmaci a loro stessi, e quindi prevenire l assorbimento degli altri farmaci nel sangue. - I farmaci che riducono il flusso sanguigno regionale possono ridurre l assorbimento di altri farmaci in quella regione. Per esempio, quando l epinefrina è iniettata insieme ad un anestetico locale (come si fa spesso), l epinefrina causa una vasocostrizione locale, e quindi riduce il flusso sanguigno regionale e ritarda l assorbimento dell anestetico. Alterata distribuzione. Ci sono due meccanismi principali attraverso cui un farmaco può alterare la distribuzione di un altro farmaco: (1) competizione per il legame alle proteine e (2) alterazione del ph extracellulare. Competizione per il legame alle proteine. Quando due farmaci si legano allo stesso sito sulle albumine plasmatiche, la cosomministrazione di questi farmaci produce una competizione per il legame. Di conseguenza, il legame di uno o di entrambi gli agenti è ridotto, e ciò causa un livello plasmatico aumentato del farmaco libero. In teoria, l aumento del farmaco libero può intensificare l effetto. Però, dal momento che il farmaco liberato da poco va incontro ad una rapida eliminazione, l aumento dei suoi livelli plasmatici è raramente prolungato o significativo. Alterazione del ph extracellulare. A causa dell effetto del ph di ripartizione, un farmaco con la capacità di cambiare il ph extracellulare può alterare la distribuzione di altri farmaci. Per esempio, se un farmaco ha aumentato il ph extracellulare, quel farmaco aumenta la ionizzazione di farmaci acidi nei liquidi extracellulari (per es., plasma e liquidi intestinali). Di conseguenza, i farmaci acidi verrebbero estratti dall interno delle cellule (dove il ph è più basso rispetto ai fluidi

4 extracellulari) verso lo spazio extracellulare. distribuzione del farmaco. Quindi, l alterazione del ph cambierebbe la Alterato metabolismo. Il metabolismo alterato è uno dei più importanti e più complessi meccanismi attraverso cui i farmaci interagiscono. Alcuni farmaci aumentano il metabolismo di altri farmaci, ed alcuni farmaci diminuiscono il metabolismo di altri farmaci. I farmaci che aumentano il metabolismo di altri farmaci lo fanno inducendo la sintesi degli enzimi epatici del metabolismo dei farmaci. I farmaci che diminuiscono il metabolismo di altri farmaci lo fanno inibendo gli stessi enzimi. La maggior parte del metabolismo dei farmaci è catalizzato dal gruppo degli enzimi del citocromo P450 (CYP), che è composto da un grande numero di isozimi (enzimi strettamente correlati). Di tutti gli isozimi nel gruppo P450, cinque sono responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci. Questi cinque isozimi di CYP sono designati CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4. La tabella 1 elenca i farmaci che sono metabolizzati da ciascun isozima, ed indica i farmaci che possono indurli o inibirli. Induzione degli isozimi CYP. I farmaci che stimolano la sintesi degli isozimi CYP sono chiamati agenti induttori. L esempio classico di un agente induttore è il fenobarbital, un membro della famiglia dei barbiturici. Aumentando la sintesi di isozimi specifici CYP, il fenobarbital ed altri agenti induttori possono stimolare il proprio metabolismo così come quello di altri farmaci. Gli agenti induttori possono aumentare il ritmo del metabolismo farmacologico fino a due o tre volte. Questo aumento si sviluppa in 7-10 giorni. I ritmi del metabolismo ritornano alla normalità da 7 a 10 giorni dopo che la somministrazione dell agente induttore è cessata. Quando un agente induttore viene assunto insieme ad un altro farmaco, il dosaggio dell altro farmaco può avere bisogno di un aggiustamento. Per esempio, se una donna che sta prendendo contraccettivi orali deve iniziare a prendere fenobarbital, l induzione del metabolismo dovuta al fenobarbital accelererebbe il metabolismo del contraccettivo, e quindi ne abbasserebbe il livello. Se il metabolismo farmacologico viene aumentato a sufficienza, si perderebbe la protezione contro la gravidanza. Per mantenere l efficacia contraccettiva, il dosaggio del contraccettivo dovrebbe essere aumentato. Al contrario, quando un paziente interrompe un agente induttore, i dosaggi di altri farmaci possono avere bisogno di essere abbassati. Se il dosaggio non viene ridotto, i livelli del farmaco possono raggiungere picchi pericolosamente elevati appena il ritmo del metabolismo epatico declina fino al livello di valore basale (non indotto). Inibizione degli isozimi CYP. Se il farmaco A inibisce il metabolismo del farmaco B, allora il livello del farmaco B sale. Il risultato può essere benefico o dannoso. L interazione del ketoconazolo (un farmaco antimicotico) con cisapride (negli Stati Uniti, la disponibilità di cisapride è ristretta)(uno stimolante del GI) e ciclosporina (un costoso immunosoppressivo) fornisce un esempio interessante del caso. Il ketoconazolo inibisce CYP3A4, l isozima CYP che metabolizza cisapride e ciclosporina. Se il ketoconazolo viene combinato con l uno o l altro farmaco, il livello di quel farmaco salirà. Nel caso di cisapride, la conseguenza potrà essere un aritmia cardiaca fatale un risultato chiaramente indesiderabile. Però, nel caso della ciclosporina, l inibizione di CYP3A4 consente di ottenere livelli farmacologici terapeutici a dosaggi minori, e quindi si riducono grandemente i costi del trattamento un risultato chiaramente positivo.

5 Nonostante l inibizione del metabolismo farmacologico possa essere benefica, di regola l inibizione ha risultati indesiderati. Cioè, nella maggioranza dei casi, quando un inibitore aumenta il livello di un altro farmaco il risultato è la tossicità. Quindi, quando un paziente sta prendendo un inibitore insieme con questa o altre medicine, bisogna fare molta attenzione ai possibili effetti avversi. Sfortunatamente, dal momento che il numero delle possibili interazioni di questo tipo è grande, tenergli dietro risulta piuttosto complicato. Alterata escrezione renale. I farmaci possono alterare tutte e tre le fasi della escrezione renale (filtrazione, riassorbimento e secrezione attiva). Facendo ciò, un farmaco può alterare l escrezione renale di un altro farmaco. La filtrazione glomerulare può essere diminuita da farmaci che riducono la gittata cardiaca: una riduzione della gittata cardiaca diminuisce il flusso sanguigno renale, ciò diminuisce la filtrazione del farmaco nel glomerulo, che a sua volta diminuisce il ritmo di escrezione del farmaco. Alterando il ph urinario, un farmaco può alterare la ionizzazione di un altro farmaco, e quindi aumentare o diminuire la quantità di quel farmaco che va incontro al riassorbimento tubulare passivo. Infine, la competizione tra due farmaci per la secrezione tubulare attiva può diminuire l escrezione renale di entrambi gli agenti. Interazioni che coinvolgono la P-glicoproteina. La P-glicoproteina (PGP) è una proteina transmembrana che trasporta una ampia varietà di farmaci fuori dalle cellule, tra cui cellule dell epitelio intestinale, placenta, barriera emato-encefalica, fegato, e tubuli renali. Come con gli isozimi P450, PGP è soggetta ad induzione ed inibizione da parte dei farmaci. Infatti (e curiosamente) la maggioranza dei farmaci che inducono o inibiscono il P450 hanno lo stesso impatto sulla PGP. I farmaci che inducono PGP hanno il seguente impatto su altri farmaci: - Assorbimento ridotto aumentando la fuoriuscita dei farmaci dalle cellule dell epitelio intestinale nel lume intestinale - Ridotta esposizione fetale ai farmaci Attraverso l aumento dell esportazione del farmaco dalle cellule della placenta verso il sangue materno - Ridotta esposizione del cervello ai farmaci Attraverso l aumento dell esportazione dei farmaci dalle cellule dei capillari cerebrali verso il sangue - Aumentata eliminazione dei farmaci Attraverso l esportazione dei farmaci dal fegato verso la bile e dalle cellule del tubulo renale verso le urine Ovviamente, i farmaci che inibiscono la PGP avranno effetto opposto. Interazioni Farmacodinamiche Influenzando i processi farmacodinamici, un farmaco può alterare gli effetti di un altro farmaco. Le interazioni farmacodinamiche sono di due tipi base: (1) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono sullo stesso sito e (2) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono su siti separati. Le interazioni farmacodinamiche possono essere potenzianti o inibitorie, e sono di grande significato clinico. Interazioni sullo stesso recettore. Le interazioni che avvengono sullo stesso recettore sono quasi sempre inibitorie. L inibizione avviene quando un farmaco antagonista blocca l accesso di un farmaco agonista al proprio recettore. Ci sono molte interazioni agonista-antagonista di importanza clinica. Alcune riducono gli effetti terapeutici e sono perciò indesiderate. Altre riducono la tossicità e sono di ovvio beneficio. L interazione tra naloxone e morfina che abbiamo già discusso è un esempio di

6 interazione inibitoria benefica: bloccando l accesso della morfina al proprio recettore, il naloxone può abrogare tutti i sintomi dell overdose da morfina. Interazioni risultanti da azioni su siti separati. Anche se due farmaci hanno meccanismo d azione diverso ed agiscono su siti separati, se entrambi i farmaci influenzano lo stesso processo fisiologico, allora un farmaco può alterare le risposte prodotte dall altro farmaco. Le interazioni risultanti da effetti prodotti su siti diversi possono essere potenzianti o inibitorie. L interazione tra morfina e diazepam (valium) illustra un interazione potenziante che risulta dal concomitante uso di farmaci che agiscono in siti separati. Morfina e diazepam sono depressori del sistema nervoso centrale (SNC), ma non condividono lo stesso meccanismo d azione. Quindi, quando questi farmaci vengono somministrati insieme, la capacità di ciascuno di deprimere la funzione del SNC rinforza gli effetti depressori dell altro. Questa interazione potenziante può risultare in profonda depressione del SNC. L interazione tra due diuretici idroclorotiazide e spironolattone illustra come gli effetti di un farmaco che agisce in un sito possono contrastare gli effetti di un secondo farmaco che agisce in un sito diverso. L idroclorotiazide agisce sul tubulo contorto distale del nefrone per aumentare l escrezione di potassio. Agendo in un sito diverso nel rene, lo spironolattone lavora per diminuire l escrezione renale di potassio. Di conseguenza, quando questi due farmaci vengono somministrati insieme, l effetto di risparmio del potassio operato dallo spironolattone tende a bilanciarsi con gli effetti di sperpero di potassio dell idroclorotiazide, e ciò lascia l escrezione renale di potassio più o meno allo stesso livello che avrebbe avuto se non fossero stati somministrati per niente farmaci. Tossicità Combinata Il buon senso ci dice che se il farmaco A ed il farmaco B sono entrambi tossici per lo stesso organo, e vengono presi insieme allora causeranno un danno maggiore rispetto alla somministrazione non combinata. Per esempio, quando trattiamo la tubercolosi con isoniazide e rifampina, essendo entrambi epatotossici, causeremo un danno epatico maggiore rispetto a quando utilizziamo uno solo dei due. Di regola, farmaci con tossicità sovrapponibile non si usano insieme. Sfortunatamente, quando trattiamo la tubercolosi, la combinazione è essenziale, e quindi non può essere evitata. Significato Clinico delle Interazioni Farmaco-farmaco Da ciò che è stato scritto dovrebbe essere chiaro che le interazioni farmacologiche hanno il potenziale di influenzare il risultato della terapia. Come conseguenza di interazioni farmaco-farmaco, l intensità delle risposte può essere aumentata o ridotta. Le interazioni che aumentano gli effetti terapeutici o riducono la tossicità sono desiderabili. Al contrario, le interazioni che riducono gli effetti terapeutici o aumentano la tossicità sono negative. Il buon senso ci dice che il rischio di una seria interazione farmacologica è proporzionale al numero di farmaci che un paziente sta prendendo. Cioè, più farmaci un paziente riceve, più grande è il rischio di interazioni negative. Poiché in media i pazienti ospedalizzati ricevono da 6 a 10 farmaci, le interazioni sono frequenti. Quindi, bisogna sempre fare attenzione ad esse. Le interazioni sono particolarmente importanti con farmaci che hanno un indice terapeutico basso. Per questi agenti, un interazione che produce un modesto aumento dei livelli farmacologici può

7 causare tossicità. Al contrario, un interazione che produce un modesto decremento dei livelli farmacologici può causare fallimento terapeutico. Nonostante che un grande numero di interazioni importanti sia stato documentato, molte altre devono ancora essere identificate. Perciò, se un paziente sviluppa un sintomo inusuale, è ragionevole sospettare che un interazione farmacologica possa esserne la causa soprattutto dal momento che ancora un altro farmaco potrebbe essere dato per controllare i nuovi sintomi. Minimizzare Le Interazioni Avverse Farmaco-Farmaco Si possono minimizzare le interazioni avverse in molti modi. Il più ovvio è quello di minimizzare il numero di farmaci che un paziente riceve. L uso indiscriminato della terapia poli-farmacologica non costituisce un buon trattamento ed aumenta i rischi di interazioni indesiderate. Una seconda via egualmente importante per evitare interazioni negative è di prendere accuratamente la storia farmacologica del paziente. Una storia che identifica tutti i farmaci che il paziente sta prendendo permette al medico di aggiustare il regime farmacologico in conseguenza. Si deve notare, comunque, che il paziente che prende farmaci non leciti o preparazioni da banco può non riportare tali usi farmacologici. Bisognerebbe essere coscienti di questa possibilità e fare uno sforzo speciale per assicurarsi che il profilo farmacologico del paziente sia completo. Ulteriori misure per ridurre le interazioni avverse comprendono l aggiustamento del dosaggio quando un induttore del metabolismo è aggiunto o eliminato dal regime farmacologico, l aggiustamento dei tempi di somministrazione per minimizzare l interferenza con l assorbimento, monitoraggio dei segni precoci di tossicità quando le combinazioni di agenti tossici non possono essere evitate, ed essere particolarmente vigili quando un paziente prende un farmaco con un basso indice terapeutico. INTERAZIONI FARMACO-CIBO Le interazioni farmaco-cibo sono importanti ma poco conosciute. Sono importanti perché possono determinare tossicità o fallimento terapeutico. Sono poco conosciute perché la ricerca in questo campo è fortemente carente. Impatto del Cibo sull Assorbimento dei Farmaci Assorbimento diminuito. Il cibo frequentemente diminuisce il tasso dell assorbimento dei farmaci, ed occasionalmente diminuisce la quantità di assorbimento. Ridurre il ritmo dell assorbimento semplicemente ritarda l inizio degli effetti; il picco degli effetti non è diminuito. Al contrario, ridurre la quantità dell assorbimento riduce l intensità delle risposte di picco. L interazione tra il cibo che contiene calcio e gli antibiotici tetracicline è forse l esempio più classico di cibo che riduce l assorbimento dei farmaci. Le tetracicline legano il calcio con cui formano un complesso insolubile e non assorbibile. Quindi, se le tetracicline vengono somministrate insieme a prodotti derivati dal latte o con additivi contenenti calcio, l assorbimento è ridotto e gli effetti antibatterici possono andare persi. Cibi al alto contenuto di fibre possono ridurre l assorbimento di alcuni farmaci. Per esempio, l assorbimento della digossina [lanoxin], un farmaco usato nei disordini cardiaci, è ridotto significativamente dalla semola di grano, dai fiocchi d avena, e dai semi di girasole. Dal momento che la digossina ha un basso indice terapeutico, il ridotto assorbimento può determinare fallimento terapeutico.

8 Assorbimento Aumentato. Con alcuni farmaci, il cibo aumenta la quantità dell assorbimento. Quando avviene ciò, gli effetti di picco sono innalzati. Per esempio, un pasto altamente calorico determina un assorbimento più che doppio di saquenavir [Invirase], un farmaco per l infezione da HIV. Se il saquenavir viene preso lontano dai pasti, l assorbimento può essere insufficiente per l attività antivirale. Impatto del Cibo sul Metabolismo dei farmaci: Effetto Succo di Pompelmo Il succo di pompelmo può inibire il metabolismo di alcuni farmaci, aumentandone così i livelli nel sangue. L effetto è decisamente rimarchevole. In uno studio, la cosomministrazione di succo di pompelmo ha prodotto il 406% di incremento nei livelli ematici di felodipina [Plendil], un bloccante dei canali del calcio usato nell ipertensione. Oltre alla felodipina e ad altri bloccanti dei canali del calcio, il succo di pompelmo può aumentare i livelli ematici di lovastatina [Mevacor], ciclosporina [Sandimmune], midazolam [Versed], e molti altri farmaci (tabella 2). Questo effetto non si ha con altri succhi citrici, compreso il succo d arancia. Il succo di pompelmo innalza i livelli farmacologici inibendone il metabolismo. Specificamente, il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4, un isozima del citocromo P450 presente nel fegato e nella parete intestinale. Il succo di pompelmo inibisce l isozima intestinale molto di più rispetto all isozima epatico. Inibendo il CYP3A4, il succo di pompelmo diminuisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci (vedi tabella 2), e quindi ne aumenta la quantità disponibile all assorbimento. Di conseguenza, i livelli plasmatici di questi farmaci aumentano, determinando effetti di picco più intensi. Dal momento che l inibizione di CYP3A4 nel fegato è minima, il succo di pompelmo non influenza il metabolismo dei farmaci dopo il loro assorbimento. In accordo a ciò, la loro emivita non è prolungata. L inibizione di CYP3A4 è dosedipendente: più succo di pompelmo beve il paziente, più grande è l inibizione. Il succo di pompelmo contiene due composti bergamottina e 6 7 -diidrossibergamottina che inibiscono CYP3A4. Forse sono presenti anche altri inibitori. L inibizione di CYP3A4 persiste per un certo lasso di tempo dopo che il succo di pompelmo è stato consumato. Perciò, perché l interazione non avvenga il farmaco non deve essere somministrato concomitantemente al succo di pompelmo. Guardandola da un'altra angolazione, il metabolismo può ancora essere inibito anche se il paziente ha bevuto il succo di pompelmo al mattino ed aspetta fino a tardi durante il giorno per prendere la propria medicina. Infatti, quando un succo di pompelmo è preso regolarmente, l inibizione può persistere fino a 3 giorni dall ultimo bicchiere. Gli effetti del succo di pompelmo variano considerevolmente da un paziente all altro. Perché? Perché i livelli di CYP3A4 mostrano una grande variabilità individuale. In pazienti con CYP3A4 molto bassa, l inibizione da succo di pompelmo può essere sufficiente a bloccare completamente il metabolismo. Di conseguenza, può esserci un grande aumento dei livelli farmacologici. Al contrario, in pazienti con molto CYP3A4, il metabolismo può continuare più o meno normalmente, nonostante l inibizione da succo di pompelmo. In questo caso, i livelli farmacologici possono essere largamente non influenzati. Le conseguenze cliniche dell inibizione possono essere buone o cattive. Come indicato in tabella 2, elevando i livelli di certi farmaci, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di tossicità grave, un risultato ovviamente cattivo. D altro canto, aumentando i livelli di altri due farmaci saquinavir e ciclosporina il succo di pompelmo ne può intensificare gli effetti terapeutici, un risultato chiaramente positivo.

9 Che cosa deve fare il paziente se i farmaci che sta prendendo possono essere influenzati dal succo di pompelmo? Fino a che non se ne saprà di più, prudenza vuole che il succo di pompelmo venga completamente evitato. Impatto del Cibo sulla Tossicità dei Farmaci Le interazioni farmaco-cibo talvolta aumentano la tossicità. L esempio più drammatico è l interazione tra gli inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (una famiglia di antidepressivi) ed i cibi ricchi in tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, vino Chianti). Se un inibitore delle MAO è associato a questi cibi, la pressione sanguigna può aumentare a livelli che minacciano la morte. Per evitare disastri, i pazienti che prendono inibitori delle MAO devono essere avvertiti sulle conseguenze del consumo di cibi ricchi in tiramina, e devono avere un elenco di cibi da evitare strettamente. Altre combinazioni farmaco-cibo che possono aumentare la tossicità sono le seguenti: - Teofillina (una medicina per l asma) più caffeina, che possono determinare eccitazione eccessiva del SNC - Diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone) più sostituti salini, possono determinare livelli pericolosamente elevati di potassio - Antiacidi contenenti alluminio (per es., Maalox) più bevande citriche (per es., succo d arancia), possono determinare eccessivo assorbimento di alluminio Tempistica della somministrazione dei farmaci in relazione ai pasti La somministrazione di farmaci al momento appropriato in relazione ai pasti è un importante aspetto della terapia farmacologica. Come discusso, l assorbimento di alcuni farmaci può essere significativamente diminuito dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati a stomaco vuoto. Al contrario, l assorbimento di altri farmaci può essere aumentato dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati insieme al cibo. Molti farmaci provocano disturbi di stomaco quando sono presi senza l accompagnamento di alcun cibo. Se il cibo non riduce il loro assorbimento, allora questi farmaci dovrebbero essere senza problemi somministrati con i pasti. Ma se il cibo riduce il loro assorbimento, allora la scelta può essere difficoltosa: possiamo somministrarli con il cibo e quindi ridurre il mal di stomaco (la buona notizia), ma ridurre l assorbimento (la cattiva notizia) o, possiamo somministrarli senza cibo e quindi migliorare l assorbimento (buona notizia), ma aumentare il mal di stomaco (brutta notizia). Sfortunatamente, la scelta corretta non è ovvia. La migliore soluzione può essere di scegliere un farmaco alternativo che non dà mal di stomaco. Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco insieme al cibo o a stomaco vuoto, che cosa significa? Somministrare un farmaco a stomaco pieno significa somministrarlo insieme al pasto o immediatamente dopo. Somministrare un farmaco a stomaco vuoto significa somministrarlo o 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le prescrizioni mediche frequentemente non indicano quando un farmaco deve essere preso in relazione ai pasti. Di conseguenza, ci può essere una somministrazione inappropriata. Se si è insicuri sul quando dare un farmaco, bisogna chiedere al medico se deve essere preso a stomaco vuoto o pieno, e se c è qualche cibo o qualche bevanda da evitare. INTERAZIONI FARMACO-VEGETALI

10 Gli additivi vegetali (medicine vegetali) sono ampiamente usati negli Stati Uniti, creando il potenziale per interazioni frequenti e significative con i farmaci convenzionali. Sono molto preoccupanti le interazioni che riducono le risposte terapeutiche benefiche ai farmaci convenzionali e le interazioni che aumentano la tossicità. Come avvengono queste interazioni? Attraverso gli stessi meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici con cui i farmaci convenzionali interagiscono tra di loro. Sfortunatamente, informazioni affidabili sugli additivi vegetali sono molto scarse comprese le informazioni sulle interazioni con agenti convenzionali. Tuttavia alcune interazioni sono conosciute. Per esempio, la ben conosciuta capacità dell erba di San Giovanni (iperico) di indurre enzimi del metabolismo farmacologico, e quindi di ridurre i livelli ematici di molti farmaci, tra cui gli inibitori delle proteasi usate per l infezione da HIV. Punti Chiave - Alcune interazioni farmaco-farmaco sono intenzionali e benefiche; altre sono non volute e negative. - Le interazioni farmaco-farmaco possono determinare effetti più intensi, effetti diminuiti, o un effetto completamente nuovo. - Le interazioni potenzianti sono benefiche quando aumentano gli effetti terapeutici e negativi quando aumentano gli effetti avversi. - Le interazioni inibitorie sono benefiche quando diminuiscono gli effetti avversi e negative quando diminuiscono gli effetti benefici. - Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai associare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non si sappia con certezza che non avvengono interazioni dirette tra di loro. - Le interazioni farmacologiche possono determinare un aumento o una diminuzione dell assorbimento. - La competizione per il legame alle proteine plasmatiche raramente determina un aumento prolungato o significativo dei livelli plasmatici del farmaco libero. - I farmaci che inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica possono accelerare il metabolismo di altri farmaci. - Quando un agente induttore è aggiunto al regime terapeutico, può essere necessario aumentare i dosaggi di altri farmaci. Al contrario quando la somministrazione di un agente induttore viene interrotta, i dosaggi degli altri farmaci possono aver bisogno di una riduzione. - Un farmaco che inibisce il metabolismo di altri farmaci ne aumenterà i livelli. Qualche volta il risultato può essere benefico, ma di solito è dannoso. - I farmaci che agiscono da antagonisti di un particolare recettore diminuiranno gli effetti dei farmaci che agiscono da agonisti dello stesso recettore. Le conseguenze possono essere benefiche (se l antagonista previene gli effetti tossici dell agonista) o dannose (se l antagonista previene gli effetti terapeutici dell agonista). - Farmaci tossici per uno stesso organo non dovrebbero essere associati (se possibile). - Possiamo aiutare a diminuire il rischio di interazioni avverse riducendo il numero di farmaci dati al paziente e registrando accuratamente la sua storia farmacologica. - Il cibo può ridurre il ritmo o la quantità di assorbimento dei farmaci. Riducendo la quantità di assorbimento si riducono le risposte terapeutiche di picco; riducendo la velocità di assorbimento semplicemente si ritarda l inizio degli effetti. - Per alcuni farmaci, il cibo può aumentare la quantità dell assorbimento. - Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci, e quindi ne aumenta l assorbimento, il chè a sua volta ne aumenta i livelli ematici.

11 - I cibi possono aumentare la tossicità dei farmaci. L associazione di un inibitore delle MAO con cibi ricchi in tiramina ne rappresenta l esempio classico. - Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco a stomaco vuoto, significa che bisogna somministrarlo 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. - I farmaci convenzionali possono interagire con preparazioni vegetali. La preoccupazione maggiore è un aumento di tossicità ed una riduzione degli effetti terapeutici dell agente convenzionale.

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