Convegno Cuore e Gravidanza 27 ottobre 2012

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1 Convegno Cuore e Gravidanza 27 ottobre 2012 Farmaci Cardiovascolari e Gravidanza Dott. Maurizio Rinaldo Ostetrico-Ginecologo Ulss 17 Monselice Erri De Luca: In nome della madre; 2006

2 Farmaci e Gravidanza Nel 1941 N.M. Gregg osservò che la Rosolia contratta nel primo trimestre di gravidanza era associata alla comparsa di malformazioni nel nascituro: fino ad allora era opinione comune che il feto in utero fosse protetto da una barriera invalicabile. Nel 1948 venne introdotta nella pratica clinica la terapia, pur non validata, della minaccia d aborto con il Dietilstilbestrolo (DES): ventitre anni dopo divenne chiara l associazione tra questa terapia e il rischio di adenocarcinoma della vagina nelle giovani donne. Nel 1962 si verificò la tragedia della Talidomide.

3 Farmaci e Gravidanza Il concetto di Barriera Placentare deve essere considerato erroneo. Qualunque farmaco somministrato alla gravida attraversa la placenta a meno che non sia distrutto o modificato durante il passaggio, oppure il suo peso molecolare o la scarsa liposolubilità ne limitino il passaggio transplacentare.

4 Farmaci e Gravidanza Il trasporto placentare dalla madre al feto e dal feto alla madre si instaura a partire dalla 5.a settimana di gestazione. Le sostanze a basso peso molecolare diffondono liberamente, principalmente per gradiente di concentrazione. Importante è se tale trasporto determini una concentrazione significativa nel feto.

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6 Variazioni farmacocinetiche in gravidanza Lo stato gravidico può modificare l assorbimento, l escrezione e l effettiva concentrazione plasmatica dei farmaci. L aumento del volume plasmatico può richiedere un aumento della dose del farmaco L assorbimento gastrointestinale può essere alterato a causa delle variazioni della secrezione gastrica e della motilità intestinale. L aumento del flusso renale e l incremento del metabolismo epatico indotto dal progesterone possono aumentare la clearance del farmaco. Può variare il legame proteico dei farmaci. LE VARIAZIONI DELLA CINETICA DEI FARMACI IN GRAVIDANZA NON SONO COMPLETAMENTE NOTE NELLA SPECIE UMANA. A causa della grande variabilità individuale dei fattori suddetti, il dosaggio dei farmaci dovrebbe modificarsi sulla base della risposta clinica. ALLATTAMENTO il passaggio nel latte materno è favorito dalle seguenti caratteristiche : non ionizzazione; scarso legame proteico; basso peso molecolare; elevata liposolubilità; elevato ph. Inoltre l effetto sul lattante è influenzato dalle sue capacità metaboliche epatiche e di eliminazione renale che possono determinare se un farmaco e/o un suo metabolita determinino un effetto farmacologico o tossico sul neonato.

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8 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza I principi di terapia sono analoghi alla condizione extragravidica tuttavia a causa degli effetti farmacologici sul feto, la terapia richiede prudenza. Non sono disponibili dati certi sulla sicurezza di impiego degli antiaritmici in gravidanza e la maggior parte dei dati provengono da ricerche su animali, da case-report, da studi osservazionali o dalla pratica clinica. IN GRAVIDANZA SONO FREQUENTI LE EXTRASISTOLI ATRIALI E VENTRICOLARI. TUTTAVIA LA GRAVIDANZA PREDISPONE ALLA TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE, ALLA FIBRILLAZIONE ATRIALE E, PIÙ RARAMENTE A TACHICARDIA VENTRICOLARE (Hameed; Sklansky, 2007). Fattori ormonali ed emotivi, l aumento di catecolamine circolanti, l aumento del volume plasmatico (circa 40%) e del preload cardiaco contribuiscono a rendere più frequenti o a determinare l esordio di aritmie durante la gravidanza. Aritmie preesistenti possono interferire con il flusso utero-placentare se determinano alterazioni emodinamiche nella gravida.

9 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza LE ARITMIE CARDIACHE SONO FREQUENTEMENTE ASSOCIATE AD ANOMALIE STRUTTURALI DEL CUORE. La più frequente aritmia in una gravida con cuore normale è la TACHICARDIA PAROSSISTICA SOPRAVENTRICOLARE (sia da rientro che giunzionale) Meno frequenti la FIBRILLAZIONE ATRIALE e il FLUTTER ATRIALE Possono essere presenti in cuori normali ma più frequentemente sono associati a cardiopatie. Utile ricordare l associazione con alterazioni metaboliche, abuso di alcool e con l ipertiroidismo. Oltre alle alterazioni emodinamiche eventuali, la gravida risulta più esposta al rischio tromboembolico Nelle gravide la strategia di cura si orienta verso il controllo del ritmo (ripristino del ritmo sinusale) piuttosto che sul controllo della frequenza ventricolare (I trials di riferimento per queste strategie riguardano per lo più anziani). I farmaci che riducono la conduzione A-V sono controindicati nelle sindromi da preeccitazione perchè possono favorire la conduzione attraverso fasci accessori favorendo tachiaritmie ventricolari. Rara è la TACHICARDIA ATRIALE (focale) episodica o persistente. A volte scompare dopo la gravidanza. È resistente a manovre vagali, adenosina, cardioversione.

10 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza Linee Guida ACC/AHA/ESC 2006 e ESC 2011: La CARDIOVERSIONE è raccomandata in tutte le gravide emodinamicamente instabili ( può essere effettuata in tutti i trimestri di gravidanza; non compromette il flusso uteroplacentare; il cuore fetale è più refrattario e comunque è raggiunto da basse frequenze; rari casi di TC di emergenza per aritmia fetale: monitoraggio continuo; nel terzo trimestre in AG e intubazione per rischio di sindrome da aspirazione?). In rari casi si è effettuata l ablazione con catetere a radiofrequenza durante la gravidanza. La DIGOXINA; un BETA-BLOCCANTE ; un CALCIO-ANTAGONISTA (Verapamile) sono raccomandati per il controllo della frequenza ventricolare (controindicati in caso di vie accessorie). La PROFILASSI ANTITROMBOTICA è raccomandata a tutte le epoche di gravidanza. La scelta della terapia va posta su base individuale. In genere le gravide hanno basso score di rischio e l ASPIRINA a basse dosi è una scelta efficace. L Eparina a basso peso è utilizzabile in gravidanza. La warfarina è controindicata (classe D-X). Il dabigatran (Pradaxa: antitrombinico diretto è controindicato in gravidanza per fetotossicità ESC; 2011)

11 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza ARITMIE VENTRICOLARI : EXTRASISTOLI VENTRICOLARI: se sintomatiche e se il Cardiologo decide di trattarle, in gravidanza il farmaco di scelta è un Beta Bloccante, il METOPROLOLO è il farmaco di prima scelta. TACHIARITMIE VENTRICOLARI sono frequentemente associate a cardiopatie congenite o acquisite sebbene in alcuni casi la tachicardia ventricolare monomorfa sia idiopatica ed abbia in genere una buona prognosi. Il trattamento di scelta è un BETA-BLOCCANTE e il VERAPAMILE. La terapia dell episodio acuto è analoga a quella effettuata in condizioni extragravidiche. La cardioversione elettrica è ben tollerata e i farmaci di scelta sono PROCAINAMIDE, AMIODARONE e LIDOCAINA. Le gravide cardiopatiche a rischio di Aritmia Ventricolare richiedono una terapia profilattica. Le linee guida ACC/AHA/ESC 2006 e ESC 2003 suggeriscono l utilizzo in gravidanza di BETA-BLOCCANTE (ß-1 selettivo) e/o AMIODARONE. La gravidanza ha un decorso pressocchè normale nelle donne con defibrillatore-cardiovertore impiantabile (ICD). L ablazione a radiofrequenza è un opzione preferibilmente pregravidica.

12 Si tratta di una condizione congenita con molte varianti genetiche (LQT1-LQT12) e talora associata a sindromi (sordità neurosensoriale; sindattilia ), nota in Medicina Perinatale per il rischio di morte improvvisa del neonato. La gravidanza sembra esercitare un effetto relativamente protettivo sulla madre a causa dell aumento di frequenza cardiaca. Il rischio di aritmia ventricolare si presenta un po più frequentemente in gravidanza rispetto alla condizione extragravidica ma specialmente nel postpartum (40 settimane) forse anche a causa dello stress e delle necessità di cura del neonato. Linee guida ACC/AHA/ESC 2006: le gravide con precedenti sintomi attribuiti a LQTS devono essere trattate con BETA-BLOCCANTE se non assolutamente controindicato (rischio ridotto da 1/50 a 1/2500).

13 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza AMIODARONE (D): associato a effetti collaterali seri. In particolare al rischio di gozzo/ipotiroidismo e ipertiroidismo fetale. Altro rischio potenziale: allungamento QT nel neonato. Non indicato in allattamento per il rischio di complicanze tiroidee nel neonato. BETA-BLOCCANTI (C-D): non teratogeni. L atenololo ( (D) ha il peggior profilo farmacologico essendo associato al rischio di IUGR per l uso prolungato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Presso il termine l utilizzo può associarsi a bradicardia e ipoglicemia. L atenololo tende ad accumularsi nel latte materno. Il metoprololo (C) ha minori effetti sfavorevoli e si accumula meno nel latte materno. SOTALOLO (B): ha un azione antiaritmica (classe III) oltre che beta-bloccante non selettiva. Non teratogeno e raramente associato a IUGR. Considerato compatibile con l allattamento (AAP) sebbene si concentri nel latte e possa dare effetti beta-bloccanti nel neonato.

14 Farmacoterapia delle Aritmie in Gravidanza ADENOSINA (C): utilizzata per la terapia acuta delle aritmie sopraventricolari per via ev, ha brevissima durata d azione(<10 sec) e quindi non sembra avere implicazioni per la gravidanza. Non noto il passaggio nel latte ma non pobabili effetti dannosi. DIGOXINA (C) : non teratogena. Passa la placenta ed è stata utilizzata per la terapia della SVT fetale. Farmaco di prima scelta in gravidanza per il controllo del ritmo. Compatibile con l allattamento. VERAPAMILE (C) : non teratogeno. Non evidenza di effetti avversi feto-neonatali. Passa nel latte ma considerato compatibile con l allattamento. PROCAINAMIDE (C) : non evidenza di teratogenicità o di effetti avversi fetoneonatali. Sindrome lupoide? Passa la placenta. Passa nel latte ma compatibile. CHINIDINA (C) : praticamente non più utilizzata. A dosi elevate potrebbe avere effetto ossitocico. FLECAINIDE (C) : studi animali hanno dimostrato tossicità fetale. Rischio basso. Prima scelta per il trattamento in utero di aritmie fetali. Compatibile con allattamento.

15 Terapia dell Ipertensione Arteriosa in Gravidanza L indicazione principale alla terapia farmacologica della Preeclampsia riguarda la prevenzione degli eventi cerebrovascolari materni e delle conseguenze dell elevazione pressoria severa. La terapia antipertensiva NON modifica il decorso della Preeclampsia poiché il meccanismo fisiopatologico non è l Ipertensione Arteriosa bensì una disfunzione placentare vascolare che causa ipoperfusione utero-placentare cui consegue la produzione di sostanze che alterano la funzione endoteliale a livello sistemico. Se ridurre la pressione arteriosa è generalmente sicuro per la gravida, esiste la possibilità che la riduzione della pressione causi una diminuzione del flusso utero-placentare che potrebbe determinare un peggioramento del benessere fetale: Una metanalisi sugli effetti materni e fetali della terapia dell ipertensione media/moderata ( / mmhg) da qualsiasi causa, non ha evidenziato né benefici né effetti dannosi della terapia sul feto. La terapia riduce del 50-75% il rischio di ipts severa e del 75% circa la necessità di aggiungere altri farmaci. Un altra metanalisi ha evidenziato che una riduzione di 10 mmhg della PA media era associata ad una riduzione del peso fetale di 176 g, indipendentemente dal tipo di ipertensione e di farmaco impiegato.

16 Terapia dell Ipertensione Arteriosa in Gravidanza LA PREVENZIONE DELL ICTUS È L INDICAZIONE PRINCIPALE ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA PREECLAMPSIA Molti dati indicano che la PA sistolica è un indicatore più forte del rischio di ictus rispetto alla diastolica. La soglia di trattamento è di solito indicata a 160 mmhg di PA sistolica e a mmhg di PA diastolica. Molti Autori (August; 2012) ritengono che tale soglia sia elevata e iniziano la terapia a valori > 150/ mmhg e considerano addirittura una soglia più bassa se ci sono sintomi attribuibili all ipertensione e nelle donne giovani la cui PA abituale sia bassa (<90/75 mmhg). Sebbene manchi un evidenza da trial clinici, l opinione corrente è che l obiettivo sia il mantenimento di valori di PA di / mmhg.

17 Negli individui ipertesi, l autoregolazione del flusso è adattata ad un più elevato livello pressorio. La riduzione della PA ad un livello normale può di fatto peggiorare l autoregolazione del flusso durante l ictus e causare un maggior declino del flusso cerebrale.

18 Terapia dell Ipertensione Arteriosa in Gravidanza RISCHI OSTETRICI nell IPERTENSIONE ARTERIOSA PREGRAVIDICA: lieve severa PRECLAMPSIA 10-25% 50% (3-5% nella popolazione generale) ABRUPTIO PLACENTAE 0,7-1,5% 5-10% ( 1% popol. generale) RITARDO di CRESCITA FETALE 8-16% 31-40% (10% popol. generale) PARTO PRETERMINE 12-34% 62-70%

19 Terapia Farmacologica Ace-Inibitori e Sartanici (C 1.o trim; D 2.o-3.o trim): sospendere alla prima valutazione. Controindicati in tutti i trimestri di gravidanza. Β-bloccanti (atenololo( atenololo) (C-D) : non di prima scelta. Associati al rischio di IUGR. Non teratogeni. Alfametildopa (B-C): Farmaco storico; dispone del più ampio follow-up in gravidanza. Controindicato nelle Epatopatie. Effetti collaterali: sonnolenza e secchezza delle fauci. Dosaggio: 250 mg x 2-3 die fino a 500 mg x 4

20 Terapia Farmacologica Labetalolo (C): prima scelta secondo molti. Non altera il flusso utero-placentare. Può essere utilizzato anche per via ev. consentendo in situazioni cliniche diverse l impiego di uno stesso farmaco. Può essere associato a Nifedipina (nell ipertensione cronica molti pazienti richiedono più di un farmaco per ottenere un adeguato effetto). Dose 100 mg x2 fino a 1200 x 2. Calcio-antagonisti antagonisti : Nifedipina (C): dose 10 mg x 2 fino a 120 mg/die. A lento rilascio ( es. Adalat crono) la dose, una volta al giorno, è di 30 mg fino a 120 mg/die. Attenzione all associazione con Solfato di Mg. Estrema cautela con la via sublinguale (controindicata?). Cefalea forse meno frequente in gravidanza. Possibile comparsa di edemi. Ha effetto tocolitico. Diuretici (B) non controindicati. Inibiscono l espansione del volume plasmatico nel primo trimestre senza effetti significativi in gravidanza. Usare con cautela. La furosemide alla dose di 20 mg/die per 5 giorni sembra accelerare la normalizzazione della PA postpartum nella PE severa (non nella lieve).

21 L utilizzo di farmaci antipertensivi sembra in aumento verosimilmente a causa della prevalenza di sovrappeso e della età delle gravide. E preoccupante tuttavia che molte donne ricevano farmaci considerati non appropriati in gravidanza. In particolare preoccupante è l impiego degli ACE-Inibitori/Bloccanti del recettore dell angiotensina a causa dei loro effetti dannosi in tutte le fasi della gravidanza. (Bateman; Hypertension, 2012). L esposizione nel primo trimestre agli ACE-inibitori (e forse agli ARB) aumenta il rischio di anomalie cardiovascolari e del SNC. Nel secondo e terzo trimestre, questi farmaci possono interferire con l emodinamica fetale renale con caduta della filtrazione glomerulare. L oligoidramnios causato dalla ridotta produzione di urina può causare ipoplasia polmonare, deformità posturali e aumentare la mortalità in utero. Dopo la nascita può verificarsi insufficienza renale del neonato, reversibile nel tempo sebbene non siano disponibili dati sugli esiti a distanza (August; Uptodate, 2012). Se una donna assume uno di questi farmaci antipertensivi ed ha una gravidanza o la pianifica, dovrebbe discutere con il suo medico la terapia di scelta in gravidanza (Bateman; 2012). Se non è opportuno sospendere questi farmaci a causa di proteinuria o di microalbuminuria diabetica, si suggerisce di mantenere un elevato indice di sospetto per la gravidanza eseguendo un test di gravidanza (dosaggio del beta Hcg) dopo 2 giorni di ritardo mestruale (GRADO 1C). IN GRAVIDANZA È OPPORTUNO EVITARE L IMPIEGO DI ACE-INIBITORI, DI INIBITORI DEL RECETTORE DELL ANGIOTENSINA E DELL INIBITORE DELLA RENINA (Aliskiren)

22 GRAZIE PER L ATTENZIONE illustrazione di Charles Vess in BLUEBERRY GIRL