FATTORI IN GRADO DI MODIFICARE LE RISPOSTE AI FARMACI

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1 FATTORI IN GRADO DI MODIFICARE LE RISPOSTE AI FARMACI Mariapia Vairetti Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica Sezione di Farmacologia e Tossicologia Cellulare e Molecolare

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3 I: Peso corporeo e altezza Ampiezza della risposta funzione della concentrazione di farmaco al sito dazione Concentrazione si correla al volume di distribuzione Maggiore il volume di distribuzione e minore la concentrazione nei diversi distretti Il volume apparente di distribuzione direttamente proporzionale al peso corporeo I: Peso corporeo e altezza Dose: quantit di farmaco capace di produrre una determinata risposta nel 50% dei soggetti di una popolazione compresa tra anni dal peso di circa 70 Kg Per individui estremamente magri o obesi laggiustamento della posologia deve tener conto del diverso rapporto acqua/massa corporea Obesi: acqua 50% del peso; Magri: acqua 70% del peso

4 I: Peso corporeo e altezza Indice pi preciso: area della superficie corporea calcolata sulla base di peso ed altezza Obesit e farmaci altamente lipofili: accumulo II: Et Nella prima parte della vita letcorrelata alla massa corporea Let maggiormente pu modificare lazione del farmaco: bambino e anziano In genere aumentata risposta per modificazione nellassorbimento, distribuzione, biotrasformazione e/o escrezione

5 Et: Neonato Sistemi enzimatici responsabili delle normali conversioni metaboliche e delle biotrasformazioni sono immaturi: es. glucuronazione Esempi: Bilirubina o farmaci come lesobarbitale: poco o niente metabolizzati Cloranfenicolo: emivita 24 ore nel bambino ripetto 3-4 ore nelladulto ZIDOVIDINA (antivirale per HIV): maggiore emivita Maturazione veloce: dopo 1-8 settimane simili alladulto; massima capacit entro lanno. Et: Neonato Diffusione passiva aumentata a causa dellimmaturit delle barriere anatomiche Sistema enzimatico del Citocromo P450 varia con let: diversi isoenzimi che a volte sono maggiori nel feto.

6 Et: Neonato Neonato Piccolo adulto Et: Bambino Escrezione renale dei farmaci meno efficiente Maggiore acqua corporea maggior volume di distribuzione meno farmaco arriva al rene Volume totale di sangue filtrato dal rene nellunit di tempo minore Emivita dellinulina 3 volte maggiore. Farmaci secreti dalle cellule tubulari renali: acido paraamminoippurico eliminato lentamente per ridotto trasporto attivo Effetto farmacologico amplificato o prolungato o entrambe anche dopo aggiustamento della posologia

7 Et: Bambino Esempio A: farmaci somministrati per via endovenosa concentrazione vicina a quella prevedibile, ma concentrazione efficace potr persistere pi a lungo Esempio B: Somministrazione lenta (sottocutanea)la concentrazione al picco determinata dalla velocit di assorbimento RAPPORTATA a quella di eliminazione Bambino - Adulto

8 Anziano Incidenza di patologie, politerapia con aumento delle interazioni, diversa funzionalit degli organi Riduzione delleffetto di primo passaggio Variazioni della distribuzione e del legame con proteine plasmatiche (riduzione albumina) Declino della funzionalit renale (inizia dopo 30 anni, 50% a 90 anni): riduzione della clearance renale della creatinina endogena Clearance renale di molte sostanze declina in modo lineare con lavanzare dellet Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani. 1 ricovero su!! #" $%

9 Anziano Scarsezza di studi specifici di farmacologia clinica nellanziano. Variazioni note: involuzione degli organi e delle funzioni Variazioni NON note; recettori e/o loro funzioni Variazioni ormai note: modificazioni farmacocinetiche Sesso Effetto terapeutico con dosi inferiori nella femmina rispetto al maschio Minore peso corporeo; diversa composizione massa. Durante gravidanza sconsigliato qualsiasi farmaco

10 Soltanto circa la met dei pazienti che escono da uno studio medico con una prescrizione assume il farmaco secondo le direttive indicate. I bambini sono meno portati degli adulti a seguire un piano terapeutico. Le persone pi anziane possono assumere diversi farmaci contemporaneamente; il regime terapeutico pu essere complesso e difficile sia da ricordare sia da seguire, aumentando quindi la probabilit di un'interazione farmacologica indesiderata

11 CAUSE DI MANCANZA DI COMPLIANCE Legate al paziente Legate al farmaco Incomprensione delle istruzioni della prescrizione Dimenticanza Negazione della malattia o del suo significato Mancanza di fiducia nell'efficacia del farmaco Riduzione, variabilit o scomparsa della sintomatologia Timori sull'assunzione dei farmaci (p.es., effetti indesiderati, dipendenza) Preoccupazioni di natura economica Apatia Difficolt materiali (p.es., a deglutire compresse o capsule, ad aprire flaconi, a seguire in ogni punto la prescrizione) Effetti indesiderati (reali o supposti) Complessit del regime terapeutico (p.es., somministrazioni frequenti, molti farmaci di versi) Farmaci con aspetto simile Odore o sapore sgradevole Precauzioni poco gradite o troppo restrittive (p.es., eliminazione dell'alcol o dei formaggi) Conseguenze della mancanza di compliance Senza la collaborazione del paziente, anche il miglior piano terapeutico destinato a fallire. La mancanza di compliance pu peggiorare la qualit della vita, oltre ad aumentare il costo dell'assistenza sanitaria. La mancanza di complianceresponsabile di decessi per malattia cardiovascolare ogni anno. Se i pazienti assumessero i loro farmaci secondo le prescrizioni, potrebbe essere evitato fino al 23% dei ricoveri. Esempi: La mancata assunzione di un farmaco cardiologico pu provocare aritmie e arresto cardiaco; la mancata assunzione di un antiipertensivo pu causare un ictus; non assumere le dosi prescritte di un antibiotico pu causare la riaccensione di un'infezione e pu portare alla selezione di batteri resistenti al farmaco.

12 Metodi per migliorare la compliance pi probabile che i pazienti si attengano alle prescrizioni se hanno fiducia nel medico. La chiarezza della prescrizione e le spiegazioni sui motivi per cui il trattamento necessario e su cosa ci si possa attendere da esso (p. es., un ritardo nella comparsa del beneficio clinico o l'insorgenza di effetti collaterali sistemici). Incoraggiare i pazienti a porre domande e a esprimere le loro preoccupazioni pu aiutarli ad adattarsi alla gravit della loro malattia e a soppesare in modo consapevole i vantaggi e gli svantaggi di un regime terapeutico. Essi devono essere esortati a riferire al loro medico qualunque effetto indesiderato o inaspettato prima di modificare o interrompere il trattamento da soli. Gli infermieri possono individuare e aiutare a risolvere i problemi di compliance: possono accorgersi di un errore di comprensione o di qualche timore da parte del paziente.

13 Individui appartenenti ad una stessa popolazione omogenea rispondono ai farmaci in maniera diversa ed altamente imprevedibile. Diversit sia quantitativa che qualitativa IDIOSINCRASIA: Il termine viene dal greco idiosynkrasia, composto da idios (proprio, particolare) e sykhrasis (costituzione, temperamento). DNA-Gene-Cromosoma

14 IERI: Anormale reazione dell organismo a determinate sostanze OGGI: abnorme risposta individuale al Farmaco geneticamente determinata Farmacogenetica: branca della farmacologia che studia le modificazioni della risposta al farmaco su base genetica Variazioni genetiche della risposta ai farmaci. Fra i soggetti normali, i parametri cinetici spesso variano notevolmente: lattivit degli enzimi che metabolizzano i farmaci; le velocit di eliminazione dei farmaci variano da quattro a pi di quaranta volte Numerosi studi condotti su gemelli e gruppi familiari hanno dimostrato che i fattori genetici sono i principali responsabili di queste ampie variazioni osservabili tra un individuo e l'altro.

15 La capacit intrinseca di eliminare un farmaco pu essere differente fra un paziente e l'altro. Un paziente con un metabolismo rapido pu richiedere dosi pi elevate e pi frequenti per raggiungere le concentrazioni terapeutiche; Un paziente con un metabolismo lento pu avere bisogno di dosi pi basse e meno frequenti per evitare la tossicit, specialmente nel caso di farmaci con un ristretto margine di sicurezza. Variabilit farmacocinetica Acetilazione: in circa il 50% della popolazione degli USA, l'inattivazione dei farmaci da parte della N-acetiltransferasi epatica avviene lentamente. Tali individui (acetilatori lenti) richiedono un tempo pi lungo per metabolizzare i farmaci eliminati per acetilazione e sono quindi pi suscettibili agli effetti indesiderati di questi farmaci (p. es., neuriti periferiche da isoniazide, antitubercolare). Nel resto della popolazione, l'acetilazione avviene rapidamente. Rispetto agli acetilatori lenti, tali individui richiedono dosi pi elevate o pi frequenti dei farmaci che vengono acetilati (es., l'isoniazide) per ottenere la risposta terapeutica desiderata.

16 Variabilit farmacocinetica Ossidazione: in circa il 5-10% della popolazione bianca nordamericana ed europea, la biotrasformazione ossidativa della debrisochinaridotta; se queste persone assumono debrisochina per l'ipertensione, vanno soggette a un aumento del rischio di tossicit. Circa il 50% dei giapponesi, dei cinesi e degli individui di altre popolazioni asiatiche ha un deficit di aldeide deidrogenasi 2, un enzima coinvolto nel metabolismo dell'etanolo. In queste persone, l'ingestione di alcol provoca un aumento notevole dell'acetaldeide ematica e la comparsa di effetti indesiderati (p. es., arrossamento del volto, aumento della frequenza cardiaca). Variabilit farmacocinetica Deficit di glucoso-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la G6PD fondamentale per le reazioni di riduzione che avvengono all'interno dei GR, destinate al mantenimento dell'integrit del citoscheletro. I pazienti con deficit di G6PD, che si osserva nel 10% circa dei maschi di razza nera, presentano un aumento del rischio di sviluppare anemia emolitica quando vengono trattati con farmaci ossidanti, come gli antimalarici (p. es., la clorochina), l'aspirina. Deficit di glutatione sintetasi: nei pazienti con deficit di glutatione sintetasi eritrocitaria (un difetto simile al deficit di G6PD, ma pi raro), i farmaci ossidanti causano anemia emolitica. Maggior tossicit al paracetamolo.

17 FINE