Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord

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1 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi Modena, 14 dicembre 2012 OGGETTO: Verbale riunione 27/11/2012 della Commissione del Farmaco dell Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Maria Barbagallo, Angelo Benedetti, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Marilena Castellana, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Silvia Chiesa, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Anna Maria Gazzola, Sergio Maccari, Anna Maria Marata, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Italo Portioli, Daniela Riccò, Nilla Viani. Assenti: Diego Ardissino, Carlo Cagnoni, Fabio Caliumi, Federica Gradellini, Giuseppe Grandi, Giuseppe Longo, Nicola Magrini, Enrico Montanari, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Giovanni Pinelli, Daria Sacchini, Saverio Santachiara. Sono presenti Lisa Daya, Silvia Bessi, Silvia Borghesi, Enrico Damonti, Lidia Fares, Roberta Giroldini e Anna Zuccheri, in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 27 novembre 2012 alle ore presso la Sala della Quercia del Padiglione Ziccardi della AUSL di Reggio Emilia con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 30 ottobre 2012 II. Revisione della Scheda di valutazione degli LH-RH analoghi III. Scheda di valutazione dei Plasma expander: presentazione della scheda predisposta dal Gruppo di Lavoro AVEN Farmaci Anestesiologici ed analisi della richiesta di inserimento del plasma expander a base di tetramido Volulyte IV. Principi attivi in valutazione: - Ofatumumab [trattamento leucemia linfatica cronica in pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab] - Bupropione RM [trattamento degli episodi di depressione maggiore] V. Dronedarone: puntualizzazione delle limitazioni d uso e proposta di monitoraggio dell impiego da parte delle Aziende AVEN alla luce della recente revisione della Scheda di valutazione regionale del farmaco ad opera della CRF VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci VII. Varie ed eventuali I. Approvazione del verbale della riunione del 30 ottobre 2012 Dalla lettura della bozza del verbale emerge la necessità in particolare da parte dei Medici di Medicina generale presenti in Commissione che vengano illustrati in modo più puntuale nella parte che riguarda la valutazione della mesalazina MMX (Mesavancol ) i dati riguardanti le concentrazioni di mesalazina raggiunte nella mucosa del colon con il farmaco in rapporto a quelle che i clinici richiedenti hanno definito come efficaci sulla base dei risultati di 2 studi italiani riportati in bibliografia nella richiesta di inserimento del farmaco in PT AVEN. La Segreteria Scientifica apporterà le modifiche richieste al verbale, che si ritiene così approvato. II. Revisione della Scheda di valutazione degli LH-RH analoghi E stata presentata la revisione della scheda di valutazione degli LH-RH analoghi. Le considerazioni emerse, illustrate per esteso nell Allegato al presente verbale, vengono approvate dalla Commissione. III. Scheda di valutazione dei Plasma expander: presentazione della scheda predisposta dal Gruppo di Lavoro AVEN Farmaci Anestesiologici ed analisi della richiesta di inserimento del plasma expander a base di tetramido Volulyte 1

2 La scheda di valutazione dei Plasma Expander è la seconda scheda di valutazione prodotta dal Gruppo di Lavoro AVEN Farmaci Anestesiologici ed è stata approvata dal Gruppo a maggio 2012 dopo un anno circa di lavoro. Si ricorda che il Gruppo è stato attivato nel corso del 2010 in quanto la CF AVEN aveva ritenuto, in fase di stesura del PT AVEN, che fosse necessario un approfondimento da parte di un gruppo tecnico relativamente ad alcuni farmaci anestesiologici. In particolare questo Gruppo di Lavoro ha avuto mandato di occuparsi della valutazione dei seguenti farmaci: - miorilassanti ad azione periferica (NMBA) non depolarizzanti, con particolare riferimento alla definizione del ruolo in terapia di ciascun principio attivo appartenente a questa categoria terapeutica - levobupivacaina - sulfentanil - plasma expander. La metodologia utilizzata per la produzione di questa scheda di valutazione è stata analoga a quella utilizzata in precedenza per la Scheda di valutazione relativa ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (vedi verbale riunione CF AVEN del 25 ottobre 2011). Brevemente, si ricordano i punti chiave della metodologia adottata: - sono stati individuati i campi di interesse da approfondire; - è stata condotta una ricerca bibliografica mirata a reperire la letteratura pubblicata attinente ai quesiti clinici formulati; - è stata valutata collegialmente la letteratura individuata e la sua trasferibilità nella pratica clinica - è stato, quindi, redatto un commento sintetico relativo ai quesiti posti Più in dettaglio, il Gruppo ha ritenuto utile iniziare il lavoro facendo una panoramica delle classi di plasma expander di sintesi disponibili, delle loro caratteristiche chimico-fisiche e delle indicazioni d uso. Poiché si tratta di prodotti da lungo tempo in commercio ed impiego nella pratica clinica, questa sistematizzazione aveva lo scopo di mettere in luce le peculiarità d uso dei diversi prodotti e le eventuali criticità connesse. A complemento di questa prima fase, si sono valutati anche i consumi delle diverse classi di plasma expander disponibili da parte delle Aziende Sanitarie AVEN. I quesiti individuati dagli anestesisti del Gruppo di Lavoro, su cui si è focalizzato il lavoro sono stati i seguenti: 1. effetti dei plasma expander sulla funzionalità epatica e renale 2. effetti dei plasma expander sul profilo coagulativo 3. frequenza degli eventi avversi nei pazienti critici e chirurgici. E stata, inoltre, analizzata la richiesta di inserimento di un nuovo tetramido in soluzione salina (Volulyte ), pervenuta dal Dr. Alberto Barbieri, U.O. Rianimazione Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, per l uso nel trattamento dello shock ipovolemico. La scheda di valutazione comprende una parte più generale in cui per ciascuna classe di plasma expander sono riportate: - le indicazioni registrate - un prospetto riassuntivo delle caratteristiche chimico-fisiche dei prodotti appartenenti a ciascuna classe - le avvertenze relative all uso in particolari categorie di pazienti (donne in gravidanza, pazienti pediatrici, anziani, con insufficienza renale e/o epatica, con patologie cardiovascolari). - tabelle che riassumono gli aspetti relativi a sicurezza, interazioni, precauzioni d uso e controindicazioni degli NMBA non depolarizzanti; i parametri farmacocinetici, la compatibilità con le soluzioni infusionali Sono poi illustrati i criteri utilizzati per la ricerca e selezione delle evidenze di letteratura relativamente ai quesiti individuati dai clinici del Gruppo di Lavoro. Sulla base della letteratura selezionata i clinici del Gruppo hanno predisposto un commento relativamente a ciascuna classe di plasma expander. Le evidenze selezionate sono state riportate sotto forma di tabelle delle evidenze, in fondo al documento. Nel periodo intercorso tra la approvazione del documento da parte del gruppo di Lavoro e la sua presentazione alla CF AVEN sono stati pubblicati in letteratura 2 RCT 1,2 di confronto tra tetramidi e soluzioni di 2

3 cristalloidi in pazienti critici, che sembrano indicare un aumento del rischio di danno renale associato all uso degli idrossietilamidi tetra sostituiti rispetto ai cristalloidi in pazienti critici / con sepsi. Il Gruppo di Lavoro chiede di poterli analizzare nella prima riunione utile ai fini di includerli nel documento prodotto e chiede pertanto alla CF AVEN di attendere l esito di tale valutazione a recepire la scheda presentata. La scelta è giustificata dal fatto che tra gli idrossietilamidi disponibili, i tetrasostituiti rappresentano i prodotti attualmente in uso nella pratica clinica, in virtù del profilo di sicurezza. La revisione avverrà nella prima riunione utile del Gruppo e l esito verrà comunicato alla CF AVEN. La CF AVEN ha preso atto del lavoro svolto e della volontà del Gruppo di Lavoro di riesaminare le raccomandazioni prodotte relativamente agli idrossietilamidi in considerazione delle evidenze recentemente pubblicate in letterature che ne riguardano la sicurezza in pazienti critici / con sepsi. La Commissione ha, inoltre, auspicato che il lavoro svolto sia oggetto di iniziative formative da programmare a livello di ciascuna Azienda Sanitaria in modo da promuoverne la diffusione e l adozione di comportamenti comuni tra i professionisti. Bibliografia 1. Perner A et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer s Acetate in Severe Sepsis. N Engl J Med 2012;367: Myburgh JA et al. Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care. N Engl J Med 2012;367: IV. Principi attivi in valutazione: - Ofatumumab APPROVATO Arzerra 100 mg 3 flaconcini di concentrato per soluzione per infusione da 100 mg in 5 ml; mg 1 flaconcino di concentrato per soluzione per infusione da mg in 50 ml, classe H OSP, L01XC10 Sono pervenute due richieste di inserimento in PT AVEN da: - Dr. Luciano Masini U.O. Ematologia Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia (ottobre 2011); - Dr.ssa Monica Crugnola U.O. Ematologia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma (giugno 2012) Entrambe le richieste riguardano l indicazione registrata: il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. 1 Le motivazioni cliniche alla base della richiesta possono essere così riassunte: i pazienti che non rispondono o sono refrattari a regimi contenenti fludarabina e/o alemtuzumab presentano una malattia molto più aggressiva con una bassa aspettativa di vita. Ofatumumab rappresenta una nuova opzione terapeutica; dimostra un attività significativa e un profilo di sicurezza favorevole ( ) nei pazienti con LLC refrattari a fludarabina e alemtuzumab (FA-ref) a cattiva prognosi e pesantemente pretrattati. Tassi di risposta simili sono stati osservati a prescindere dalla precedente esposizione a trattamenti contenenti Rituximab e dalla refrattarietà a regimi combinati contenenti fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Secondo i richiedenti sarebbero candidati al trattamento 2-5 pazienti/anno per Centro. Note della Segreteria Scientifica: Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano prodotto da una linea cellulare murina ricombinante. Si lega in modo specifico all'antigene CD20 espresso sui linfociti B maturi, su un epitopo differente rispetto a rituximab, e ne causa la lisi attraverso l'attivazione della via del complemento. Altri meccanismi d'azione proposti consistono in una citotossicità cellulo-mediata anticorpo dipendente (ADCC) e, in misura minore, nella lisi cellulare diretta. 1 Ofatumumab è disponibile come concentrato per soluzione per infusione in flaconcini contenenti 100 o mg di principio attivo. La posologia autorizzata è di 300 mg alla 1 a infusione e mg alle infusioni successive. Un intero ciclo comprende 12 infusioni totali, secondo il seguente schema: 1 infusione alla settimana per le prime 8 settimane; dopo 4-5 settimane di pausa, le infusioni vengono riprese a cadenza mensile per ulteriori 4 mesi. E raccomandata la premedicazione con antiistaminici, paracetamolo e steroidi. 1 Arzerra è un farmaco orfano, autorizzato da EMA mediante procedura centralizzata del 20 gennaio 2010 per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti refrattari a fludarabina e alemtuzumab. 1 E in commercio in Italia da luglio 2011 ed è inserito nel Registro di monitoraggio AIFA dei farmaci oncologici. Gli accordi negoziali tra AIFA e la ditta produttrice prevedono un rimborso cost-sharing seguendo la procedura telematica pari al 50% della terapia intera o parziale (n infusioni pari o inferiore a 12) per tutti i pazienti. 3

4 Il costo di un ciclo di terapia, calcolato sul prezzo ex-factory, è di (1 dose di carico 686, di mantenimento a 4.580,88). Non è da escludere che il costo-terapia possa subire modifiche a seguito di ulteriori contrattazioni con le Aziende sanitarie al momento dell acquisto. La CRF ha inserito ofatumumab in PTR a settembre 2011 per l indicazione registrata, con la raccomandazione che: 1. i pazienti candidati al trattamento con il farmaco soddisfino i criteri di inclusione dello studio registrativo (Wierda WG et al., J Clin Oncol 2010; 28: ) 2. venga monitorata la risposta dopo 2 mesi di trattamento per verificare l'opportunità della prosecuzione della terapia. 2 In PT AVEN sono presenti sia fludarabina che alemtuzumab (MabCampath ). Tuttavia, a partire da agosto 2012, alemtuzumab non è disponibile in commercio in nessun Paese europeo in seguito ad una rinuncia alla commercializzazione da parte della ditta produttrice, motivata dalla volontà della stessa di evitarne l uso nel trattamento della sclerosi multipla, una indicazione al momento non autorizzata, al di fuori del programma di sviluppo clinico che dovrebbe portare alla registrazione del farmaco per tale indicazione. 3 Pertanto, attualmente in seguito ad accordi in essere tra AIFA e la ditta produttrice, alemtuzumab viene reso disponibile attraverso l importazione della specialità registrata negli USA (Campath ) sulla base di un PROGRAMMA DI ACCESSO secondo D.M. 8 maggio 2003 (uso compassionevole). Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library a non ha reperito nuovi studi rispetto a quelli inclusi nel dossier registrativo EMA del 20/01/2010 e considerati dalla CRF. Non sono disponibili revisioni sistematiche che abbiano valutato l uso di ofatumumab nella leucemia linfatica cronica. Lo studio registrativo (Wierda WG et al., J Clin Oncol 2010; indicato con la sigla HX-CD nel dossier EMA) è uno studio multicentrico, internazionale (41 centri in 10 paesi), di fase II, a braccio singolo, in aperto condotto su pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) per valutare efficacia e sicurezza (oltre a immunogenicità e farmacocinetica) di ofatumumab. 4 Lo studio ha compreso le 24 settimane (12 infusioni) del trattamento + il rimanente periodo di solo follow-up per arrivare a 48 mesi complessivi. Requisito per l arruolamento era che i pazienti avessero una LLC con immunofenotipo CD5+/20+/23+, un performance status (PS) ECOG tra 0 e 2 e una aspettativa vita di almeno 6 mesi, che fossero pretrattati e non responsivi a fludarabina e: - ad alemtuzumab (FA-ref) oppure - non fossero candidabili al trattamento con alemtuzumab per linfoadenopatia massiva (almeno 1 linfonodo di dimensioni maggiori a 5 cm) (BF-ref). Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto un altro trattamento per la LLC da meno di 4 settimane, un trapianto autologo di midollo da meno di 6 mesi, con un performance status ECOG di 3-4, con infezione attiva, con sierologia positiva per epatite B, con sindrome di Richter, con coinvolgimento del SNC o con cardiomiopatia sintomatica. L esito primario di efficacia era rappresentato dal tasso di risposta [ORR; ovvero dalla percentuale di pazienti in remissione completa (CR) o parziale (PR) o in remissione nodulare parziale (npr) per almeno 2 mesi, secondo i criteri NCI-WG 1996]; tra gli esiti secondari sono stati valutati: la durata della risposta, il tempo alla risposta; la sopravvivenza libera da progressione (PFS); la sopravvivenza globale (OS). Era stata pianificata una analisi ad interim, al raggiungimento dell esito 1 in 66 pazienti. Uno studio di fase II in aperto ha valutato l efficacia e sicurezza di ofatumumab in pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), pretrattati e non responsivi a fludarabina e ad alemtuzumab (FA-ref) oppure non candidabili ad alemtuzumab per linfoadenopatia massiva (BF-ref). Complessivamente, il 51% dei pazienti ha risposto al trattamento con ofatumumab (esito primario di efficacia); in particolare, per quanto riguarda ciascuno dei 2 sottogruppi, il tasso di risposta (ORR) è stato del 58% nei pazienti FA-ref e del 47% nei pazienti BF-ref. La durata mediana della risposta è stata di 7,1 mesi nel gruppo FA-ref e di 5,6 mesi nel gruppo BF-ref; la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5,7 mesi nel gruppo FA-ref e di 5,9 mesi nel gruppo BF-ref e la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,7 mesi nel gruppo FA-ref e di 15,4 mesi nel gruppo BF-ref. Nel 64% dei pazienti FA-ref e nel 61% dei pazienti BF-ref si sono osservate reazioni infusionali. a Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: Keyword: ofatumumab ; Limiti: RCT nella Cochrane Library: Keyword: ofatumumab 4

5 Complessivamente nello studio sono stati arruolati 138 pazienti con le caratteristiche sopra riportate, di cui 59 FA-ref e 79 BF-ref. Il 69% dei pazienti aveva ricevuto almeno 5 linee di trattamento ed il 59% era già stato trattato con rituximab. Complessivamente, il 51% dei pazienti ha risposto al trattamento con ofatumumab (esito primario di efficacia); in particolare, per quanto riguarda ciascuno dei 2 sottogruppi, il tasso di risposta (ORR) è stato del 58% nei pazienti FA-ref e del 47% nei pazienti BF-ref. Per quanto riguarda gli esiti secondari valutati: - la durata mediana della risposta è stata di 7,1 mesi nel gruppo FA-ref e di 5,6 mesi nel gruppo BF-ref - la PFS mediana è stata di 5,7 mesi nel gruppo FA-ref e di 5,9 mesi nel gruppo BF-ref - la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,7 mesi nel gruppo FA-ref e di 15,4 mesi nel gruppo BF-ref. Nel 64% dei pazienti FA-ref e nel 61% dei pazienti BF-ref si sono osservate reazioni infusionali. Le infezioni sono state frequenti in entrambi i gruppi di pazienti (intorno al 20%); nei pazienti FA-ref di grado 3-4 nel 12% dei casi. Discussione: In sintesi si riportano di seguito le principali osservazioni emerse nel corso della discussione che ha seguito la presentazione delle evidenze: - nell unico studio disponibile ofatumumab si è dimostrato in grado di indurre una risposta, in termini di remissione della malattia nei pazienti con LLC refrattari sia a fludarabina che ad alemtuzumab. - si tratta di un sottogruppo di pazienti, numericamente limitato, pesantemente pretrattato ed a prognosi rapidamente infausta per i quali ofatumumab attualmente rappresenta l unica opzione terapeutica disponibile Alla luce di quanto sopra esposto la CF AVEN ha assunto la seguente decisione: La CF AVEN ha espresso PARERE FAVOREVOLE ad inserire ofatumumab in PT AVEN secondo quanto previsto dalla scheda regionale (Documento PTR n. 140) e cioè in pazienti con leucemia linfatica cronica: - refrattari a fludarabina e alemtuzumab - che soddisfano i criteri di inclusione dello studio registrativo con la raccomandazione di monitorare la risposta dopo 2 mesi di trattamento per verificare l opportunità della prosecuzione della terapia. Contestualmente, la CF AVEN ha preso atto del fatto che a partire da metà agosto 2012 alemtuzumab non è disponibile in commercio sul mercato europeo in seguito alla rinuncia alla commercializzazione da parte della Ditta produttrice. In seguito agli accordi intervenuti successivamente tra la ditta stessa ed AIFA, tuttavia, è possibile l importazione dagli USA attraverso uno specifico programma di accesso, secondo quanto previsto dal D.M. 8 maggio 2003 (uso compassionevole). Bibliografia 1. Arzerra. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte FarmaDati. [accesso: novembre 2012] 2. Ofatumumab. Documento PTR n Settembre Comunicazione agli Operatori Sanitari sul medicinale MabCampath (alemtuzumab). Nota Informativa Importante AIFA del 13 agosto Wierda WG et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010; 28:

6 - Bupropione RM NON APPROVATO L INVIO DELLA RICHIESTA DI VALUTAZIONE ALLA CRF Wellbutrin, Elontril 30 compresse a rilascio modificato da 150 e 300 mg, classe A, RR, N06AX12 E pervenuta una richiesta di inserimento da: - Dr. Roberto Ranuccini U.O. Diagnosi e Cura del Dipartimento di Salute Mentale della AUSL Modena (29/04/2011) La richiesta riguarda l indicazione registrata, ovvero: trattamento degli episodi di depressione maggiore. 1 Come motivazione, il clinico riporta che bupropione RM è l unico inibitore del trasportatore specifico DA e NA e del trasportatore aspecifico delle mono ammine del SNC, disponibile in Italia con indicazione riconosciuta per trattamento dei disturbi depressivi anche gravi. Sempre secondo il clinico, si tratta dell unico antidepressivo con indicazione specifica nel trattamento del disturbo bipolare. Il farmaco sarebbe efficace nel ridurre il rallentamento psicomotorio presente nei pazienti depressi (in particolare nelle forme inibite ). La richiesta non riporta alcuna stima del numero di pazienti candidabili al trattamento per anno. Note della Segreteria Scientifica Bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con un effetto minimo sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina). Non inibisce le MAO. In Italia è disponibile dal 2008 unicamente sotto forma di formulazione RM con 2 diverse indicazioni: - trattamento degli episodi di depressione maggiore (per le specialità Wellbutrin ed Elontril, che sono oggetto della presente valutazione) - come aiuto alla cessazione dell'abitudine al fumo unitamente a un supporto motivazionale in pazienti nicotino-dipendenti (specialità Zyban ) Al contrario negli USA, bupropione è disponibile da tempo (1989) per il trattamento della depressione in formulazione a rilascio immediato, slow release ed estended release (XL, che corrisponde alla nostra a RM). Le 2 formulazioni a rilascio modificato (SR e XL) sono state sviluppate con la finalità di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere del farmaco che sono, infatti, 2 per quella SR e 1 per la XL (o RM), rispetto alle 3 previste per la formulazione a rilascio immediato. Ai fini autorizzativi è stata valutata la bioequivalenza della formulazione XL vs la formulazione a rilascio immediato. 2 Bupropione RM non è presente in PTR, dove sono presenti gli antidepressivi appartenenti alle classi degli SSRI; MAO-I e mianserina, trazodone, mirtazapina venlafaxina (classificati come altri antidepressivi ). La tabella seguente riassume le alternative con indicazione nel trattamento della depressione disponibili in PT AVEN: ATC Classe terapeutica PA Via di Forme farmaceutiche sommistrazione presenti in PT AVEN N06AB SSRI N06AX N06AB03 Fluoxetina Os cp e gtt N06AB04 Citalopram Os cp e gtt N06AB05 Paroxetina Os cp e gtt N06AB06 Sertralina Os cp N06AB08 Fluvoxamina os cp Altri antidepresivi N06AX03 Mianserina* Os cp e gtt N06AX03 Trazodone Os, im,ev cp, gtt fle (im, ev) N06AX03 Mirtazapina* Os cp N06AX03 Venflaxaxina Os cp I simboli e * indicano i p.a. per i quali le Commissioni Terapeutiche di Area Vasta sono invitate a scegliere ai fini dell inserimento nei propri Prontuari un numero più ristretto di p.a. sulla base dei criteri di sovrapponibilità terapeutica e di economicità tra quelli contrassegnati con i simboli grafici uguali Il prezzo al pubblico per entrambe le specialità a base di bupriopione è di 34,20 per una confezione da 30 compresse da 150 mg RM e di 41,04 per una confezione da 30 compresse da 300 mg RM. 6

7 La tabella seguente riporta un confronto dei costi giornalieri, calcolati sul prezzo al pubblico, di un trattamento con bupropione rispetto alle alternative b disponibili in PT AVEN: Bupropione RM Posologia: mg QD Dosaggi disponibili: 150 mg RM 300 mg RM SSRI : Sertralina Posologia: 50mg QD (aumentabile gradualmente fino a un max. di 200 mg QD se necessario) Dosaggi disponibili: 50 mg 100 mg Costo Unitario al pubblico Costo medio die euro euro 1,14 1,37 0,31 0,40 Da 1,14 a 1,37 0,31 (max. 0,80) SSRI : Fluoxetina Posologia: 20 mg QD (aumentabile gradualmente fino a un max. di 60 mg QD se necessario) Dosaggi disponibili: 20 mg 0,22 0,22 (max. 0,66) SSRI : Citalopram Posologia: iniziale: 20 mg QD, mantenimento mg QD (aumentabile fino a max. 60 mg QD se necessario) Dosaggi disponibili: 20 mg 40 mg SNRI: Venlafaxina RP Posologia: da 75 mg a 375 mg die Dosaggi disponibili: 75 mg 150 mg Trazodone RM Posologia: da mg die fino ad un massimo 300 (più somministrazioni) Dosaggi disponibili: 75 mg 150 mg 0,24 0,49 0,99 0,60 0,23 0,45 0,24 0,49 (abituale) Max. 0,73 0,99-2,20 0,23 0,90 (su fondo giallo sono riportati i principi attivi a brevetto scaduto per cui sono disponibili farmaci equivalenti) Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica condotta nelle banche dati PubMed e Cochrane Library c ha reperito 95 RCT e 9 revisioni sistematiche che hanno valutato l efficacia del bupropione nel trattamento della depressione maggiore. Di seguito sono riassunti i principali studi che hanno valutato l uso della formulazione XL: Studi verso placebo: Un RCT, multicentrico, in doppio cieco, verso placebo ha valutato l efficacia di bupropione XL (dose iniziale: 150 mg QD per 1 settimana; dose di mantenimento: 300 mg QD, eventualmente aumentabili fino a 450 mg die in una o 2 somministrazioni ) nel trattamento dei disturbi depressivi maggiori con sintomi prevalenti di anergia, perdita di interessi e anedonia. 3 Lo studio ha arruolato 274 pazienti ed è durato 8 settimane. L esito primario di efficacia era rappresentato dalla gravità della depressione misurata in termini di variazione del punteggio sulla scala IDS-IVR-30 d dal baseline alla 8 settimana. b considerate per il confronto solo le formulazioni in capsule o compresse c Stringhe utilizzate per la ricerca: in PubMed: Key words: Bupropion"[Mesh] and major depression Limiti: Humans, Randomized Controlled Trial, Adult: 19+ years; Key words: "Bupropion"[Mesh] and major depression Limiti: Humans, Systematic Reviews, Adult: 19+ years nella Cochrane Library: Key words: bupropion, major depression 7

8 Tra gli esiti secondari sono stati valutati: - le variazioni del punteggio sulla scala IDS-C-30 c e CGI-I e f ad ognuna delle visite programmate; - i punteggi relativi a ciascun item delle scale IDS-IVR-30 e IDS-C-30 - il tasso di risposta (intesa come una riduzione di almeno il 50% del punteggio IDS entrambi i questionari rispetto al baseline) e di remissione (intesa come raggiungimento di un punteggio totale IDS-IVR-30 pari o inferiore a 15 o IDS-C-30 pari o inferiore a 13) Bupropione XL è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la gravità della depressione (esito primario): il punteggio medio sulla scala IDS-IVR-30 si è ridotto di 21,3 punti con bupropione vs 17,6 punti con placebo; anche la riduzione media del punteggio sulla scala IDS-C-30 è risultata statisticamente significativa (-20,6 punti con bupropione vs -14,9 con placebo). Per quanto riguarda il tasso di risposta (esito secondario), questo è risultato significativamente più elevato con bupropione se valutato utilizzando i punteggi sulla scala IDS-C-30 o CGI (50% con bupropione vs 35% con placebo), ma non se valutato utilizzando la scala IDS-IVR-30 (53% con bupropione vs 45% con placebo; NS). Il tasso di remissione (un altro esito secondario) è risultato significativamente più elevato con bupropione (41% vs 27% se valutato in termini di punteggio sulla scala IDS-IVR-30; 32% vs 18% se valutato usando la scala IDS-C-30). Il 9% dei pazienti ha interrotto il trattamento con bupropione a causa degli eventi avversi rispetto al 2% con placebo; i principali sono stati rash (2 pz trattati con bupropione) e cefalea (2 pz trattati con bupropione e 1 con placebo). In un paziente trattato con bupropione si è verificato un incremento persistente clinicamente significativo della pressione arteriosa. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, ideazione suicidarie, o atti di autolesionismo. Un RCT in doppio cieco verso placebo, durato complessivamente 52 settimane e condotto su 828 pazienti adulti con depressione maggiore si è prefisso di valutare gli effetti a lungo termine di bupropione SR sul peso. 4 Solo i pazienti che durante la fase in aperto, durata 8 settimane, hanno risposto a bupropione SR sono stati randomizzati a ricevere il farmaco oppure placebo per le restanti 44 settimane in cui lo studio è stato condotto in doppio cieco. La variazione del peso è stata misurata sia al termine della fase in aperto che al termine della fase in doppio cieco. Al termine della fase in aperto i pazienti avevano perso da 0,5 kg a 1,8 kg in media a seconda del BMI iniziale: maggiore questo era maggiore era risultata la perdita di peso. Durante la fase in doppio cieco, i pazienti con BMI fino a 26 hanno mantenuto un peso prossimo a quello che avevano al baseline, mentre i pazienti con BMI da 27 in su hanno mantenuto la perdita di peso ottenuta durante la fase in aperto. Nel gruppo randomizzato a placebo il peso è, invece, tornato simile a quello che avevano al baseline. Al termine della fase in doppio cieco la variazione media del peso rispetto al baseline con bupropiopne SR è stata di -0,1 kg nei pazienti con BMI <22; di -0,6 kg nei pazienti con BMI tra 22 e 26; di -1,4 kg nei pazienti con BMI >27 e di -2,4 kg nei pazienti con BMI >30. d IDS-IVR-30 e IDS-C30: Inventotory of Depressive Symptomatology: si tratta di due versioni di un questionario a 30 voci che riguardano i diversi segni/sintomi della depressione: una versione che viene somministrata al paziente (IVR) e una somministrata al clinico (C).Ogni voce viene valutata con un punteggio da 0 a 3, dove o indica l assenza di sintomi e numeri più alti indicano il progressivo aumentare dei sintomi e CGI-S: Il Clinical Global Impression Scale Severity (CGI-S) è una scala di 7 punti che richiede al clinico di valutare la gravità della malattia del paziente, al momento della valutazione, rispetto alla passata esperienza del clinico con pazienti che hanno la stessa diagnosi. Considerando totale esperienza clinica, un paziente viene valutata la gravità della malattia mentale al momento della valutazione 1, normale, per niente male, 2, borderline malati mentali, 3, leggermente malato, 4, moderatamente malato, 5, marcatamente malato, 6, gravemente ammalato, o 7, molto malato. f CGI-I:Il Clinical Global Impression - scale Improvement (CGI-I) è una scala di 7 punti che richiede al clinico di valutare quanto la malattia del paziente è migliorata o peggiorata rispetto a uno stato basale all'inizio dell'intervento. e valutato come: 1, molto aumentati, 2, molto migliorato, 3, miglioramento minimo, 4, nessun cambiamento; 5, minimamente peggio, 6, molto peggio, o 7, molto molto peggio 8

9 Studi verso altri antidepressivi: Due RCT multicentrici, in doppio cieco, di disegno analogo, durati 8 settimane e pubblicati sotto forma di unico report, hanno confrontato bupropione XL (150 mg/die la prima settimana, poi 300 mg/die; a partire dalla 5 settimana il dosaggio poteva essere portato a 450 mg/die se il dosaggio inferiore era ben tollerato ed a giudizio del clinico era necessaria una maggiore efficacia antidepressiva; il dosaggio poteva quindi essere ridotto se non tollerato) con escitalopram (10 mg/die per le prime 4 settimane, poi il dosaggio poteva essere aumentato a giudizio del clinico a 20 mg/die se il dosaggio inferiore era risultato ben tollerato ed era necessaria una maggiore efficacia antidepressiva; il dosaggio poteva quindi essere ridotto se non tollerato) e placebo in un totale di 830 pazienti adulti (età media: 36 anni) con depressione maggiore da moderata a grave e funzione sessuale normale con lo scopo di valutare gli effetti del trattamento sulla funzione sessuale. 5 L esito primario relativo alla funzione sessuale era rappresentato dalla percentuale di pazienti con disfunzione dell orgasmo dopo 8 settimane di trattamento. L esito primario relativo all efficacia antidepressiva era rappresentato dalla variazione media del punteggio totale sulla scala HAM- D-17 a 8 settimane, rispetto al baseline. Tra gli esiti secondari sono stati valutate la percentuale di pazienti con un peggioramento della funzione sessuale e la variazione del punteggio totale sulla scala CSFQ g. e relativo ai singoli domini (piacere, desiderio, eccitazione, orgasmo); la percentuale di pazienti con remissione e risposta misurati sulla scala HAMD-17 (remissione: punteggio uguale o minore di 7; risposta: riduzione del punteggio di almeno il 50% rispetto al baseline), la percentuale di pazienti con risposta misurata sulla scala CGI-I; le variazioni medie del punteggio sulle scale CGI-S e HAD. In base ai risultati degli studi disponibili, bupropione sembra avere un efficacia nel trattamento della depressione maggiore sovrapponibile a quella degli altri antidepressivi, in particolare, degli SSRI, con cui è stato confrontato. Sembra, tuttavia, causare con minor frequenza disfunzioni sessuali. Per quanto riguarda gli effetti a lungo termine sul peso, questi sono stati valutati nell ambito di un RCT in doppio cieco verso placebo, in cui i pazienti che al baseline erano in sovrappeso o francamente obesi hanno avuto una riduzione del peso variabile da -1,4 a -2,4 kg, mentre nel braccio placebo non si è avuta alcuna variazione. La frequenza di disfunzioni orgasmiche (esito primario relativo alla funzione sessuale ) è risultata significativamente più bassa con bupropione XL rispetto ad escitalopram in entrambi gli studi (studio 1: 13% vs 32% dei pazienti, rispettivamente; studio 2: 16% vs 29%). La differenza tra bupropione e placebo non è invece risultata statisticamente significativa in nessuno dei 2 studi. L efficacia antidepressiva non è risultata diversa rispetto a escitalopram: la differenza in termini di variazione del punteggio HAM-D-17 rispetto al baseline (esito primario relativo all efficacia) tra bupropione ed escitalopram non è risultata statisticamente significativa. Nello studio 1 la percentuale di remissioni sulla base del punteggio HAMD-17 è stata significativamente maggiore con i 2 trattamenti attivi rispetto al placebo (40% dei pazienti con bupropione XL, 49% con escitalopram vs 31% con placebo). Tale risultato non è stato confermato nello studio 2. Considerate insieme, le percentuali di risposte e remissioni non sono risultate statisticamente diverse tra i 2 trattamenti attivi. Complessivamente il 25% circa dei pazienti ha interrotto precocemente il trattamento nei 2 studi, senza differenze tra i bracci. La ragione principale è stata la perdita al follow up, mentre le interruzioni dovute agli eventi avversi sono state rispettivamente del 6% con bupropione XL, del 4% con escitalopram e del 5% con placebo (differenza non statisticamente significativa). Gli eventi avversi più frequenti con bupropione sono stati secchezza fauci, insonnia, stipsi, rinofaringite. Non sono stati segnalati ideazioni suicidari e autolesioni o suicidi. Un RCT multicentrico, in doppio cieco, durato 12 settimane, ha confrontato bupropione XL (150 mg/die la prima settimana, poi 300 mg/die; a partire dalla 5 settimana il dosaggio poteva essere portato a 450 mg/die se era necessaria una maggiore efficacia antidepressiva; il dosaggio poteva quindi essere ridotto se non tollerato) e venlafaxina XR (75 mg/die la prima settimana, poi 150 mg/die; a partire dalla 5 settimana il dosaggio poteva essere portato a 225 mg/die se era necessaria una maggiore efficacia antidepressiva; il dosaggio poteva quindi essere ridotto se non tollerato) in 348 pazienti adulti (età media: 37,4 anni) con depressione medio-grave, sessualmente attivi. 6 g CSFQ: è una scala validata a 14 domini che valuta i diversi aspetti della funzione sessuale. A punteggio più basso corrisponde funzione sessuale peggiore. 9

10 L esito primario era rappresentato dalla variazione del punteggio nel questionario CSFQ sul funzionamento sessuale. Tra gli esiti secondari sono stati valutati: la variazione del punteggio sulla scala HAMD-17, CGI-S e CGI-I (efficacia antidepressiva). Il punteggio medio relativo alla funzione sessuale è risultato significativamente maggiore con bupropione XL rispetto a venlafaxina XR. Non vi sono state differenze statisticamente significative in termini di variazione media del punteggio sulla scala HAMD-17 tra i 2 gruppi. Le percentuali di remissione misurate in termini di punteggio sulla stessa scala, sono risultate significativamente maggiori con bupropione XL vs venlafaxina XR (46% vs 33%; OR, 1,93; 95% CI 1,07-3,46). Non è, invece, risultata significativa la differenza tra le percentuali di risposta. Ha concluso le 12 settimane di studio il 56% dei pazienti. Gli eventi avversi che più comunemente hanno condotto all interruzione del trattamento sono stati, per venlafaxina XR, insonnia (3% dei casi), nausea e cefalea (2% dei casi per entrambi) e tremori (2% dei casi); per bupropione XL, sono stati i capogiri (1% dei casi) e l ansia (1%) dei casi. E stato riportato 1 caso di suicidio nel gruppo trattato con venlafaxina XR. In entrambi i gruppi alcuni pazienti hanno sviluppato un incremento clinicamente significativo della pressione sistolica (3% con bupropione XL e 8% con venlafaxina XR) o diastolica (6% con bupropione XL e 11% con venlafaxina XR). Prinicipali Revisioni sistematiche della letteratura Tre revisioni sistematiche hanno confrontato bupropione e SSRI con lo scopo di valutarne l efficacia relativa nel trattamento della depressione maggiore. 7-9 La prima 7 ha incluso 10 RCT condotti su un totale di pazienti, di cui 3 hanno utilizzato come confronto la sertralina, 3 la fluoxetina, 2 la paroxetina e 2 l escitalopram. L efficacia su sintomi d ansia associati a depressione, è stata valutata mediante l uso delle scale HDRS, Beck Melancholia Scale, HDRS-AS e HAM-A. superiorità dei gruppi di trattamento rispetto al placebo nell efficacia antidepressiva; Non sono emerse differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi di trattamento attivo riguardo all efficacia antidepressiva e alla risposta ansiolitica. Le revisioni sistematiche hanno sostanzialmente confermato quanto emerso negli studi che hanno valutato l efficacia di bupropione, sia per quanto riguarda l effetto antidepressivo che la tollerabilità del farmaco rispetto agli altri antidepressivi. La seconda 8 ha incluso 6 RCT, condotti su un totale di pazienti e ha valutato sintomi specifici quali sonnolenza e astenia (faticabilità), utilizzando la scala HDRS. Non sono emerse differenze significative nella percentuale complessiva di remissioni della depressione. Nei pazienti trattati con bupropione vi è stato un miglioramento dell ipersonnia significativamente maggiore che nei pazienti trattati con un SSRI o a quelli che avevano ricevuto il placebo; anche per quanto riguarda la faticabilità il miglioramento è stato significativamente maggiore rispetto agli SSRI di confronto. Inoltre, una percentuale significativamente minore dei pazienti in remissione con bupropione ha sperimentato ipersonnia residua (20,5% vs 32,1% con gli SSRI) o residua faticabilità (19,5% vs 30,2% con gli SSRI). La terza ha incluso 6 RCT condotti su un totale di pazienti, di cui 4 hanno confrontato bupropione e sertralina e 2 con fluoxetina, e aveva l ulteriore scopo di valutare anche la sicurezza relativa delle 2 classi di farmaci. 9 L esito primario di efficacia era rappresentato dalla variazione del punteggio sulle scale HAM-D e CGI-I. Non sono risultate differenze statisticamente significative tra I trattamenti nè per qunato riguarda la variazione de punteggio sulla scala CGI-I [differenza media assoluta pesata tra bupropione e un SSRI: +0,10 (95% CI da 0,2 a +0,4)] né per quanto riguarda la variazione de punteggio sulla scala HAM-D [differenza media assoluta pesata tra bupropione e un SSRI: +0,37 (95% CI da 0,85 a +1,6)]. Il trattamento con bupropione si è associato ad una frequenza significativamente minore di nausea, diarrea e sonnolenza e disfunzioni sessuali. Inoltre, una revisione sistematica ha valutato l efficacia di 12 antidepressivi di seconda generazione (bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina, e venlafaxina) utilizzati in monoterapia nel trattamento della depressione maggiore. 10 La revisione ha incluso 117 RCT condotti su un totale di pazienti e durati in media 8,1 settimane. Gli esiti primari erano rappresentati dalla percentuale di responder e dal tasso di drop out. 10

11 Mirtazapina, escitalopram, venlafaxina e sertralina sono risultati più efficaci di duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e reboxetina in termini di percentuale di remissioni; mentre escitalopram e sertralina sono stati i farmaci con il miglior profilo di accettabilità e il minore numero di abbandoni. Quattordici degli studi inclusi erano RCT di confronto tra bupropione ed un altro antidepressivo. Il farmaco è risultato con un efficacia paragonabile a fluoxetina, ed è stato classificato dagli autori al 3 posto dopo sertralina e escitalopram per quanto riguarda l accettabilità. Discussione: In sintesi si riportano di seguito le principali osservazioni emerse nel corso della discussione che ha seguito la presentazione delle evidenze: - sulla base della analisi delle evidenze disponibili, bupropione RM sembra presentare un efficacia antidepressiva paragonabile a quella degli altri farmaci già disponibili; - anche per quanto riguarda la tollerabilità, gli unici vantaggi rispetto agli altri antidepressivi sembrano essere rappresentati da una minor frequenza di disfunzioni sessuali e da un effetto neutro sul peso. - le principali Linee Guida sul trattamento della depressione maggiore considerano il bupropione analogamente agli SSRI tra gli antidepressivi di 1 linea; indicano di tenere conto, ai fini di orientare la scelta del farmaco da utilizzare, dei seguenti fattori: profilo degli eventi avversi sicurezza e tollerabilità per il singolo paziente caratteristiche cliniche del paziente comorbidità psichiche e somatiche preferenza del paziente costo del farmaco. Pertanto la decisione della CF AVEN è stata la seguente: La CF AVEN ha espresso PARERE NON FAVOREVOLE ad inoltrare alla CRF la richiesta di valutazione della formulazione a rilascio modificato di bupropione ai fini dell inserimento in PTR per l indicazione nel trattamento degli episodi di depressione maggiore. Inoltre, la CF AVEN ha ritenuto che occorra rivedere nel complesso le classi degli antidepressivi disponibili, in particolare individuando per ciascuna: - i principi attivi a brevetto scaduto e quelli che non lo sono - le indicazioni d uso - i benefici e rischi comuni ai farmaci di ciascuna classe ed eventuali peculiarità dei singoli principi attivi al fine di definirne il posto in terapia. A tal fine, è stato proposto di attivare nei tempi possibili un Gruppo di Lavoro ad hoc con il mandato sopra definito. E stato, inoltre, auspicato che vengano in generale privilegiati nella prescrizione i principi attivi a brevetto scaduto, fatte salve le condizioni in cui sussistono particolari esigenze cliniche.. Bibliografia 1. Wellbutrin ed Elontril. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Fonte FarmaDati. [accesso: novembre 2012]. 2. Wellbutrin XL estended release tablets. Application No Medical review (2002). 3. Jefferson JW et al. Extended-Release Bupropion for Patient with Major Depressive Disorder Presenting With Symptoms of Reduced Energy, Pleasure, and Interest: Findings From a Randomized, Double Blind, Placebo- Controlled Study. J Clin Psychiatry 2006; 67: Croft H et al. Effect on Body Weight of Bupropion Sustained-Release in Patients with Major Depression Treated for 52 Weeks. Clin Therapeutics 2002; 24: Clayton AH et al. Bupropion Extended Release Compared With Escitalopram: Effects on Sexual Functioning and Antidepressant Efficacy in 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies. J Clin Psychiatry 2006; 67: Thase ME et al. A Double-blind Comparison Between Bupropion XL and Venlafaxine XR. Sexual Functioning, Antidepressant Efficacy, and Tolerability. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: Papakostas GI et al. Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of anxiety symptoms in major depressive disorder: a meta-analysis of individual patient data from 10 double-blind, randomized clinical trials. Journal of Psychiatric Research 2008; 42: Papakostas GI et al. Resolution of sleepiness and fatigue in major depressive disorder: A comparison of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors. Biol Psychiatry 2006; 60: Nieuwstraten CE et Dolovich LR. Bupropion Versus Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors for Treatment of Depression. Ann Pharmacother 2001;35: Cipriani A et al. Comparative effi cacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multipletreatments meta-analysis. Lancet 2009; 373:

12 V. Dronedarone: puntualizzazione delle limitazioni d uso e proposta di monitoraggio dell impiego da parte delle Aziende AVEN alla luce della recente revisione della Scheda di valutazione regionale del farmaco ad opera della CRF Data l ora tarda si ritiene di posticipare l argomento alla prossima riunione della CF AVEN. VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci Non sono stati pubblicati nuovi documenti tra la precedente riunione della CF AVEN e quest ultima. La riunione termina alle ore