Malattia di Parkinson

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Luigina Arena
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1 Malattia di Parkinson Rigidità Bradicinesia (difficoltà nell iniziare e proseguire i movimenti) Tremore distale a riposo Esordio asimmetrico

2 Sintomi non-motori Sintomi cognitivi: Sintomi vegetativi: Sintomi psichici: Rallentamento ideo-motorio, deficit dell esplorazione visuo-spaziale, talora demenza Ipotensione ortostatica, seborrea, stipsi anomalie della sudorazione e della salivazione. Depressione, apatia. Disturbi del sonno

visuo-spaziale, talora demenza Ipotensione ortostatica, seborrea, stipsi

3 Sistema Nigro-striatale: striato Sistema Mesolimbico: Setto, Tubercolo olfattorio, Amigdala centrale Sistema Mesocorticale: Corteccia Prefrontale, Cingolata ed Entorinale

4 Attivato Inibita Facilitazione movimento Inibito Attivata Difficoltà di movimento

5 Farmaci antiparkinson Precursori della dopamina Agonisti dei recettori della dopamina Inibitori delle COMT o delle MAO-B Antagonisti del glutammato. Anticolinergici

6 L-DOPA BEE 3-O-METIL-DOPA COMT TIROSINA TH L-DOPA DDC selegilina rasagilina MAO-B L-DOPA DDC DOPAMINA DOPAMINA DOPAC DAT DA agonisti DA DA COMT 3 METOSSI TIRAMINA DAR

7 Effetti collaterali motori della L-DOPA Fluttuazioni Motorie: 1) acinesia al risveglio 2) effetto di fine dose 3) Fenomeno On-Off Discinesie: Movimenti involontari di tipo distonico coreico atetosico che coinvolgono arti e viso

dose 3) Fenomeno On-Off Discinesie: Movimenti

8 Complicanze associate alla terapia con L- DOPA Fluttuazioni motorie wearing-off deterioramento risposta di fine dose on-off, deterioramento risposta on, no risposta on Movimenti involontari discinesia da picco dose o bifasica distonia da picco dose Complicanze neuropsichiatriche psicosi, allucinazioni, stato confusionale, depressione Complicanze non motorie funzioni autonomiche

discinesia da picco dose o bifasica distonia da picco dose Complicanze neuropsichiatriche

9 Progressione degenerazione neuroni dopaminergici Stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici

10 Terapia delle discinesie Aggiustamento dose di L-DOPA Amantadina Clozapina DBS

11 PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIPARKINSONIANI FARMACO EFFETTI COLLATERALI L-DOPA Intolleranza gastrica Ipotensione ortostatica Discinesie Sintomi psicotici Edemi declivi Sintomi cardiologici DOPAMINO-AGONISTI Nausea e vomito Ipotensione ortostatica Sintomi psicotici

ortostatica Discinesie Sintomi psicotici Edemi declivi Sintomi

12 FARMACO EFFETTI COLLATERALI ANTICOLINERGICI Secchezza delle fauci Ritenzione urinaria Sintomi visivi Stipsi Tachicardia Sintomi psicotici Confusione mentale ed amnesia DEPRENIL (selegilina) Irrequietezza Ipotensione e astenia Intolleranza gastrica AMANTADINA Intolleranza gastrica Livedo reticularis

Confusione mentale ed amnesia DEPRENIL (selegilina) Irrequietezza

13 Modelli sperimentali di Morbo di Parkinson

19 3-PPP Effects on reserpine-induced hypomotility Treatment Rat locomotor activity (counts/90 min) N a) Reserpine + saline b) Reserpine + 3-PPP c) Reserpine + apomorphine 32 ± ± 7 NS ± 51 *** 4

20 Modello sperimentale di malattia di Parkinson: catalessia indotta da aloperidolo

21 Valutazione della resistenza muscolare alla flessione ed all estensione dell arto e della rigidità muscolare

22 Meccamiogramma: registra la resistenza muscolare ad una flessione ed estensione della zampa posteriore Elettromiogramma: registra la rigidità muscolare

23 Differenze fra modelli di lesione dei neuroni dopaminergici e la malattia di Parkinson Lesione in tempi veloci Remissione parziale dei sintomi Modello di attività motoria non cognitiva

26 Stress Ossidativo O 2 - OH H 2 O 2

27 Effetti dei radicali liberi su lipidi, proteine e sull Target Lipidi Proteine metabolismo degli acidi nucleici Effetti Perossidazione di acidi grassi e colesterolo, alterazione della permeabilità e della fluidità delle membrane Ossidazione dei gruppi SH, stimolazione delle Fosfolipasi, inibizione dell ATPase Na/K, dell adenilil ciclasi, e dell ATPase al Ca DNA Rottura della catena, attivazione di poli (ADPribosio) polimerasi

28 Alla presenza di scavengers naturali quali la superossido dismutasi che catalizza la trasformazione del superossido in acqua ossigenata e ossigeno atossico secondo la reazione: O O H + H 2 O 2 + O 2 La catalasi, che catalizza la seguente reazione: 2 H 2 O 2 2 O 2 + O 2 Demolisce cioè l acqua ossigenata utilizzandone due molecole, di cui una funge da substrato riducente e l altra da accettore di elettroni; la perossidasi che catalizza una reazione assai simile alla precedente ove un substrato ridotto fornisce gli equivalenti riducenti per la formazione dell H 2 O H 2 O 2 + R(OH) 2 RO H 2 O

29 Tra le perossidasi riveste un ruolo molto importante la glutatione perossidasi, che è in grado di eliminare sia l acqua ossigenata che numerosi idroperossidi, utilizzando il glutatione ridotto (GSH): 2 GSH + H 2 O 2 GS-SG + 2 H 2 O ROOH +2GSH ROH +GS-SG + H 2 O (ROOH è un idroperossido quale ad es. l acido linoleico idroperossido, il progesterone idroperossido). Il glutatione ossidato GS-SG è poi ripristinato a GSH ad opera di un altro enzima, la glutatione reduttasi NAPDH dipendente GS-SG + NADPH + H + 2 GSH + NADP +

30 Modello del Turning

33 Stepping test Il tempo di inizio Il numero dei passi La lunghezza media dei passi Il tempo di percorrenza della rampa

34 Stepping test STEPPING TEST: TEMPO D'INIZIO Zampa destra (controlaterale alla lesione) Tempo di inizio (s) TEST PRE-LESIONE VEICOLO 6-OHDA L-DOPA SCH ** ** Zampa sinistra (omolaterale alla lesione) ST1535 * min sett

35 Adjusting step Il numero dei passi, avanti e indietro, delle zampe anteriori destra e sinistra

36 Adjusting step adjusting steps TEST PRE-LESIONE ADJUSTING STEPS: AVANTI 6-OHDA VEICOLO L-DOPA SCH ** ** ** ** Zampa destra (controlaterale alla lesione) Zampa sinistra (omolaterale alla lesione) ST1535 * sett 3 sett 4 sett 60 min sett

37 Test delle vibrisse

38 Test delle vibrisse TEST DELLE VIBRISSE Percentuale di risposte 120 VEICOLO L-DOPA SCH ST TEST PRE-LESIONE 6-OHDA ** ** * Zampa destra (controlaterale alla lesione) Zampa sinistra (omolaterale alla lesione) 0 2 sett 3 sett sett min sett

39 Modello dell MPTP

42 MPP+ INIBIZIONE DELLA CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE TRASPORTO e - OSSIDAZIONE NADH DIMINUZIONE CONCENTRAZIONE DI ATP MORTE CELLULARE

43 Fattori che influenzano la tossicità da MPTP Metabolismo MPTP Disponibilità MPP+ Accumulo dell MPP+ Concentrazione nei mitocondri

45 Confronto fra animali da esperimento trattati con MPTP e pazienti umani affetti da morbo di Parkinson Contenuto neostriatale di dopamina Contenuto neostriatale di acido omovanillico Uptake neostriatale della dopamina Binding dei ligandi per i trasportatori della dopamina nel neostriato Attività della tirosina idrossilasi neostriatale Numero di cellule nella pars compacta dellla substantia nigra Recettori dopaminergici neostriatali Deficit comportamentale Risposta alla L-DOPA MPTP Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Invariato Marcato PAZIENTI PARKINSONIANI Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Ridotto Invariato Marcato Aumento dell attività Aumento dell attività

46 METAMFETAMINA Tossicità neuroni dopaminergici e serotoninergici (diminuzione attività TH, distruzione terminazioni DA striato, rigonfiamento assoni striatali) Assenza di alterazioni comportamentali (degenerazione non superiore al 70%)

47 MECCANISMO DELLA NEUROTOSSICITA Liberazione massiva di dopamina Trasformazione non enzimatica della dopamina in 6- OHDA (aumento della temperatura corporea?) Accumulo nei terminali dopaminergici La dopamina è indispensabile per la tossicità della metamfetamina

48 PARAMETRI CHE INFLUENZANO LA NEUROTOSSICITA Durata, dose, via di somministrazione del trattamento ed età dei soggetti I neuroni striatali sono i più sensibili alla metamfetamina (differenze nell uptake?) Neuroni Ach, GABA, NE non sono danneggiati

49 NEUROTOSSICITA INDOTTA DAL FERRO MAO-B RCH 2 NH 2 + O 2 + H 2 O RCHO + NH 3 + H 2 O 2 Fenton reaction H 2 O 2 + Fe 2+ HO + OH - + Fe 3+ Haber-Weiss reaction H 2 O 2 + O 2 HO + OH + O 2 Fe 3+ Reazione a cascata che coinvolge la monoamino ossidasi (MAO)B portando alla formazione di radicali ossidrili dal perossido d idrogeno. Queste specie reattive possono avere potenzialmente effetti dannosi nell SNC ed essere coinvolte nell eziologia del Morbo di Parkinson.

50 H 2 O DA DOPAC MAO O 2 O - SOD 2 H 2 O 2 ** DA Fe 2+ Quinones Glutathione peroxidase, GSH,Vit-E catalase Fe 2+ Fenton reaction Cysteine OH Site-specific Oxidative stress Progressive nigral lesion DA SO 4 5-S-Cys-DA Neuromelanin ** Transition metal ions polymerization Fe 2+, Cu ++, Mn 2+, Ti 3+, Al 3+ Fe 2+ Fe 3+

51 CORPI DI LEWY Aggregati di: Alfa-sinucleina modificata (misfolded) mantenimento omeostasi sinaptica Ubiquitina (degradazione proteosomiale)

54 Modelli Genetici Topi geneticamente modificati con un alterata espressione delle proteine presenti nei corpi di Lewy o presenti nel sistema ubiquitinaproteosoma: α-sinucleina, parkina o ubiquitina

55 Valutazione della coordinazione e della performance motoria: Test del Rotarod

56 Valutazione della coordinatione motoria e della bradicinesia: Pole Test

57 Test della griglia capovolta Valutazione della forza muscolare e della performance motoria

58 Beam-walking Test: Valutazione della performance motoria e del coordinamento È possibile quantificare: il numero di errori per passo il numero di passi il tempo di attraversamento della trave

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