La malattia di Parkinson è una malattia a decorso cronico progressivo con eziologia non definita (idiopatico) correlato ad una degenerazione

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1 Malattia di Parkinson La malattia di Parkinson è una malattia a decorso cronico progressivo con eziologia non definita (idiopatico) correlato ad una degenerazione neuronale della substantia nigra. Fu decritta inizialmente, nel 1817, come paralisi agitante da James Parkinson, un medico londinese, che descrisse così il disturbo motorio:

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3 Nuclei della base

4 Patologia della MP Normale MP Substantia nigra normale Depigmentazione della S.N. Normali cellule nigrali Degenerazione cellule nigrali DA è il neurotrasmettitore del tratto nigro-striatale con azione facilitatoria sul movimento; la sua carenza è alla base dell evoluzione della patologia

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6 Principali anomalie biochimiche Marcata riduzione della dopamina striatale Al decesso perdita di dopamina > 90% Perdite superiori al 70-80% sono sintomatiche La gravità di perdita dopaminergica si correla al meglio con il sintomo bradicinesia

7 Fisiopatologia Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza nera Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatale Sintomatologia motoria

8 Braak et al.,2004

9 Prevalenza MP - epidemiologia individui per 100,000 Incidenza 5-24 individui per 100,000 nel mondo Esordio della malattia In genere tra i 50 e 70 anni Raro prima dei 30 anni; 4-10% dei casi con esordio prima dei 40 anni Incidenza e prevalenza aumentano con l aumentare dell età

10 Malattia di Parkinson Criteri diagnostici (Gelb 1999) 1. Segni motori cardinali - Tremore di Riposo a 4-6 Hz, presente nel 75% dei casi - Rigidità plastica - Bradicinesia difficoltà all inizio del movimento e notevole riduzione dei movimenti spontanei - Esordio asimmetrico 2. Risposta alla L-Dopa 3.Assenza di sintomi atipici: instabilità posturale, freezing precoce, allucinazioni non correlate alla terapia, deficit cognitivi, paralisi dello sguardo verso l alto, cause primarie, movimenti involontari non dopa correlati

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12 Il tremore parkinsoniano. Si manifesta a riposo ed è causato dalla contrazione ritmica di tipo alternante di muscoli antagonisti con una frequenza di 4-6 scosse al secondo. Scompare durante l esecuzione dei movimenti volontari. Nelle forme più gravi ed avanzate, il movimento volontario, attenua, ma non sopprime completamente il tremore. Circostanze esterne sono in grado di influenzarlo e modificarlo: la fatica, le emozioni, il calcolo mentale e tutte le situazioni in cui il paziente crede di essere osservato, determinano un aumento dell intensità del tremore. Si attenua invece in condizioni di tranquillità. Scompare completamente durante il sonno.

13 - Il decorso della malattia è variabile: nella maggioranza dei casi l evoluzione è lentamente, ma inesorabilmente progressiva. - La malattia si instaura in modo insidioso e nel 70% dei casi il primo sintomo è rappresentato dal tremore. - Altre manifestazioni importanti all esordio possono essere rappresentate da impaccio motorio o sensazione di irrigidimento di un arto, ma anche da disturbi aspecifici (dolori, faticabilità, depressione del tono dell umore, turbe dell andatura, modificazioni del timbro vocale). - In una percentuale piccola di casi il decorso è particolarmente benigno, con sintomatologia che resta confinata ad un emilato anche per molti anni e scarsamente invalidante o, viceversa, estremamente maligno con rapida instaurazione di disabilità

14 Sintomi non-motori nella MP Compromissione delle funzioni frontali (bradifrenia) Depressione, ansia, attacchi di panico e demenza Psicosi (allucinazioni, delirio paranoideo) e disturbi del sonno Disautonomia (stipsi, problemi urinari, disturbi sessuali, ipotensione ortostatica, alterazioni termoregolazione e sudorazioni profuse, disfagia, seborrea)

15 Malattia di Parkinson Disturbi non motori

16 Patogenesi: Ipotesi virale. Nasce dalla osservazione della comparsa, dopo la pandemia di encefalite letargica di Von Economo, di un gran numero di casi di MP (1917). La non determinazione del virus responsabile di tale affezione e la sua spontanea scomparsa dopo il 1935 ha fatto perdere peso a tale ipotesi eziopatogenetica. Attualmente non è stato dimostrato alcun agente infettivo in grado di provocare il MP né nell animale né nell uomo. Anche i tentativi sperimentali di trasmettere la malattia mediante l inoculazione di materiale cerebrale di soggetti affetti nell animale sono risultati sempre negativi

17 Patogenesi: Ipotesi tossica ambientale. Un notevole impulso alla valorizzazione di questa ipotesi eziopatogenetica è venuta dall osservazione che tossicodipendenti assumenti eroina sintetica avente come co-prodotto l MPTP (l metil- 4 fenil-1,2,3,6 tetraidropiridina) sviluppavano una sindrome parkinsoniana con lesioni anatomo-patologiche nigrali e con buona risposta terapeutica alla L-DOPA. Il meccanismo d azione di questo neurotossico si esplica attraverso la sua trasformazione da parte dell enzima cerebrale MAO-B in ione MPP+ che viene assunto dai mitocondri delle cellule nigrali e che, inibendo il complesso respiratorio I, ne induce la morte. Il fenomeno non avviene se si inibisce farmacologicamente le MAO B con il l- deprenil.

18 L interesse di questa osservazione sta nel fatto che alcune sostanze di interesse agricolo (pesticidi e erbicidi tipo il paraquat o cyperquat) contengono sostanze a struttura simile al MPTP o al MPP+. Questo spiega il dato epidemiologico che gli addetti all impiego di tali sostanze ammalano più facilmente di MP. Tuttavia questa ipotesi eziopatogenetica è valida solo per una piccolissima percentuale di soggetti affetti da MP e quindi non può essere accettata come ipotesi esplicativa.

19 La Diagnosi Differenziale (neurolettici o antipsicotici, alcuni antivertiginosi, etc..)

20 Parkinsonismi Segni clinici suggestivi di parkinsonismo: bradicinesia e rigidità simmetriche, senza tremore; mancanza di risposta alla L-dopa; scarso equilibrio e cadute nei primi due anni di malattia.

21 Parkinson ereditario monogenico Cromosoma Gene Trasmissione Numero di famiglie individuate Bibliografia PARK 1 4q21-23 a-sinucleina AD 18 Polimeropulos, 1997 PARK 2 6q25-27 Parkina AR Numerose Kitada, 1998 PARK 3 2p13 - AD 6 Gasser, 1998 PARK 4 PARK 5 PARK 6 4q p14 Duplicazionea-sinucleina AD Singleton, 2003 triplicazione genica Ubiquitina idrolasi 1p35-36 Pink-1 AD AR 1 Numerosi casi sporadici Leroy, 1998 Valente, 2001 PARK 7 1p36 DJ-1 AR 2 (?) Bonifati, 2003 PARK 8 PARK 9-12p11-q13 Dardarina 1p36 AD Numerose famiglie + casi sporadici Funayama, 2002 Bonifati, 2005 ATP13A2 Sindrome di AR Hampshire, 2001 Kufor-Rakeb 2q22-23 NR4A2 AR 10 (?) Le WD, 2003

22 Scintigrafia cerebrale DAT-scan 123I Ioflupano si lega selettivamente al trasportatore della dopamina (DAT) a livello striatale. Rappresenta un marcatore biologico di degenerazione del sistema dopaminergico prestriatale.

23 Meccanismo d azione dei farmaci dopaminergici Dopamine receptor sites

24 Terapia farmacologica - L-Dopa / Carbidopa L-Dopa / inibitori COMT: Tolcapone ed Entecapone - Dopaminoagonisti: Bromocriptina, Pergolide, Pramipexolo, Ropinirolo - Inibitori delle MAO B: Seligilina -Amantadina -Anticolinergici

25 Preparazioni a base di L-dopa L-dopa + benserazide MADOPAR cps mg MADOPAR cps mg MADOPAR 125 cpr dispers mg MADOPAR 125 HBS cps ril. prol mg L-dopa + carbidopa SINEMET cpr mg SINEMET cpr mg SINEMET RM cpr mg SINEMET RM cpr mg CARBIDOPA/LEVODOPA TEVA 25/250 cpr mg DUODOPA sosp. gel 20/5 mg/ml L-dopa + carbidopa + entacapone STALEVO cpr mg Melevodopa + carbidopa SIRIO cpr effervesc mg SIRIO cpr effervesc mg SIRIO cpr effervesc mg

26 I farmaci dopamino-agonisti (DA) Classe di farmaci eterogenea per caratteristche farmacocinetiche e farmacodinamiche. Due classi: ergolinici e non ergolinici. Gli ergot-derivati sono stati recentemente associati alla comparsa di valvulopatie cardiache. Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori a levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motorie: Ben tollerati, possono indurre sonnolenza con colpi di sonno Ropinirolo è associato a buon controllo della sintomatologia anche nella terapia a lungo termine (followup > 10 anni

27 Sindrome da trattamento a lungo termine con levodopa 20-30% dei pazienti dopo 3 anni di terapia 50-80% dopo 5-10 anni di terapia Irreversibile in costanza di trattamento Ldopa ha una emivita di 100 min, nei primi anni di malattia si ha una risposta di lunga durata fino a ore anche a una singola dose di farmaco. La durata di risposta si riduce con il tempo fino a riflettere direttamente l andamento dei livelli plasmatici con una durata di 3-4 ore

28 STADI DEL DECLINO DELLA RISPOSTA ALLA LEVODOPA Il paziente avverte il beneficio della singola dose Perdita di efficacia nelle ore pomeridiane; difficoltà a girarsi nel letto Acinesia al risveglio; possibile comparsa di distonia mattutina Fluttuazionidi tipo prevedibile ( wearing-off ); durata dell effetto inizialmente di 4 ore, poi sempre più breve; (movimenti involontari) Fluttuazioni prevedibili ed imprevedibili ( on-off ); off improvvisi; no-on ; movimenti involontari

29 Risposta alla L-Dopa e progressione di malattia Long duration motor response Low incidence of dyskinesias Shorter duration motor response Increased incidence of dyskinesias Short duration motor response On -time consistently associated with dyskinesias

30 Motor response PHARMACODYNAMICS OF LEVODOPA OVER YEARS SDR LDR baseline 4 8 hrs 0 5 yrs 5-10 yrs > 10 yrs

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32 Stimolazione cerebrale profonda (DBS) Intervento reversibile Modulazione attività elettrica del target in relazione al quadro clinico Minore incidenza di effetti collaterali e complicanze permanenti Necessità di controlli periodici

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34 Stimolazione cerebrale profonda Viene eseguita impiantando degli elettrodi nel talamo, nel pallido e nel subtalamo. Attraverso questi elettrodi queste regioni vengono stimolate cronicamente utilizzando stimoli elettrici a bassa intensità e alta frequenza. Il meccanismo d azione della stimolazione cerebrale profonda consiste nella inibizione funzionale (per depolarizzazione) e reversibile dei neuroni bersaglio. Ciò permette un miglioramento della acinesia della rigidità e del tremore

35 Stimolazione cerebrale profonda La stimolazione cerebrale profonda è indicata: In fase avanzata del Parkinson Quando vi è una scarsa risposta alla terapia farmacologica Quando la terapia farmacologia, a distanza di anni, non riesca a gestire severe fluttuazioni motorie.