Roberto Piolti Clinica Neurologica A.O. San Gerardo Monza. Polidiagnostico CAM, Monza,

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1 Roberto Piolti Clinica Neurologica A.O. San Gerardo Monza Polidiagnostico CAM, Monza,

2 NELLA FASE DIAGNOSTICA E NEL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA IL PRINCIPALE SPECIALISTA COINVOLTO E IL NEUROLOGO

3 PRINCIPALI COMPITI DEL NEUROLOGO VERIFICA IL SOSPETTO DIAGNOSTICO DI MP DI TIPO DEGENERATIVO: - INQUADRAMENTO CLINICO - INDICAZIONE DI ESAMI STRUMENTALI - PROVE FARMACOLOGICHE

4 INDAGINI DIAGNOSTICHE TC ENCEFALO (MP idiopatica, parkinsonismo vascolare) NMR ENCEFALO (parkinsonismiatipici, lower body parkinsonism) SPECT CON IOFLUPANO (DAT SCAN) (conferma diagnostica di MP, parkinsonismi degenerativi,diagnosticadifferenzialecon tremore essenziale e demenze non Lewy)

5 TILTING TEST (MSA) TEST ALLA L DOPA O ALL APOMORFINA (d.d. tramp e parkinsonismidegenerativie non degenerativi) TEST NEUROPSICOLOGICI (LBD) ESAME URODINAMICO (MSA) LARINGOSCOPIA (MSA) EMG PIANO PERINEALE (MSA)

6 SPECT DI FLUSSO (M. Corpidi Lewydiffusi) EEG (M. Corpidi Lewydiffusi) ACCELEROMETRIA (studio del tremore)

7 L ESISTENZA DI UN DANNO DOPAMINERGICO PUO ESSERE CONFERMATA DA UN DAT SCAN POSITIVO IL DAT SCAN NON CONSENTE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA MP IDIOPATICA E PARKINSONISMI ATIPICI ALCUNI PZ CON TREMORE ESSENZIALE POSSONO PRESENTARE UN DAT SCAN POSITIVO

8 NEL CASO DI NON CONFERMA DIAGNOSTICA INDAGINI SULLA PATOGENESI PARKINSONISMO VASCOLARE PARKINSONISMO IATROGENO TREMORE ESSENZIALE

9 IN CASO DI CONFERMA DIAGNOSTICA VALUTAZIONE PROFILO CLINICO QUADRO EZIOPATOGENETICO ( MP vs Parkinsonismi plus) DEFINIZIONE STADIO DI GRAVITA COMPLESSIVO VALUTAZIONE EVENTUALI DISTURBI NEUROPSICHIATRICI CONCOMITANTI (depressione, psicosi, demenza...)

10 INDICAZIONI TERAPEUTICHE -TERAPIA SPECIFICA (L-DOPA, DA AGONISTI...) -TERAPIA NON SPECIFICA ( ansiolitici, antidepressivi...) PRESA IN CARICO DEL PZ con follow up trimestralio semestrali SUPPORTO EDUCATIVO AI FAMILIARI INFORMATIVA E SCAMBIO CON MMG

11 MONITORAGGIO DELL EVOLUZIONE DELLA MALATTIA Risposta motoria Valutazionee trattamentocomplicanzemotorie( discinesie, distonie, fluttuazioni...) Valutazione e trattamento complicanze non motorie (turbe vegetative, psicosi...)

12 SELEZIONE DEI PAZIENTI CANDIDABILI A TRATTAMENTI COMPLESSI: APOMORFINA IN POMPA DUODOPA PER SNG DEEP BRAIN STIMULATION (DBS)

13 IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICODELLA MALATTIA DI PARKINSON

14 TERAPIA INIZIALE FASE PRELIMINARE DIAGNOSI DI MALATTIA DI PARKINSON INFORMAZIONI AL PAZIENTE ED AI FAMILIARI

15 IL TEMPO DI INIZIO DELLA TERAPIA DIPENDE DA: ENTITÀ DEL DANNO FUNZIONALE (LATERALIZZAZIONE DEI SINTOMI, SINTOMO PREVALENTE) TIPO DI FARMACO SCELTO IL TIPO DI FARMACO DIPENDE DA: ETÀ, TIPO DI ATTIVITÀ, CONDIZIONI GENERALI DEL PZ CONOSCENZA DELLE CARATTERISTICHE, DELL EFFICACIA A BREVE E LUNGO TERMINE E DEGLI EFFETTI COLLATERALI IMMEDIATI E TARDIVI DEI VARI FARMACI

16 LA TERAPIA DOPAMINERGICA CON L-DOPA O DOPAMINO- AGONISTI RISULTA LA SCELTA PIÚ ADEGUATA ALL INIZIO DELLA TERAPIARISPETTO AD ALTRI TRATTAMENTI SINTOMATICI MENO EFFICACI (AMANTADINA, SELEGILINA, ANTICOLINERGICI)

17 LA L-DOPAPRODUCE UN MIGLIOR EFFETTO SINTOMATICO, MA SPESSO DETERMINA UNA SINDROME TARDIVA CON FLUTTUAZIONI E/O DISCINESIE CHE DIPENDE DALLA DURATA E GRAVITA DI MALATTIA E DALLA DOSE CUMULATIVA DEL FARMACO I DA-AGONISTIPRODUCONO UN RISULTATO SINTOMATICO INFERIORE, MA CON EFFETTI MOTORI TARDIVI PIÚ LIMITATI

18 Dopaminoagonisti (attivazione dei recettori postsinaptici dopaminergici) Ergolinici emivita plasmatica lunga, assenza di interferenze tra assorbimento e dieta, minore efficacia terapeutica, maggiori effetti collaterali rispetto a L-Dopa Bromocriptina(Parlodel ) Lisuride(Dopergin ) Cabergolina(Cabaser ) Diidroergocriptina(Daverium ) Pergolide(Nopar )

19 Dopaminoagonisti Non ergolinici effetti collaterali inferiori rispetto agli ergolinici Ropinirolo(Requip ) agonista dei recettori D 2 e D 2 -like Pramipexolo(Mirapexin ) agonista dei D 2 e D 3

20 L ETÀ RAPPRESENTA UN FATTORE CHIAVE NELLA SCELTA TERAPEUTICA INIZIALE, INSIEME AD UNA VALUTAZIONE GLOBALE DEL PZ NEL CONTESTO BIOLOGICO E SOCIO- CULTURALE

21 Varie formulazioni di L-DOPA Farmaco Tmax (min) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) L-dopa 0,6-0,9 99 L-dopa + IDD L-dopa + carbidopa CR L-dopa + benserazide HBS L-dopa metilestere ,2-0,6 99

22 Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti Farmaco Tmax (min) T1/2 (ore) Legame proteine (%) Biodisponibilità (%) Ergolinici Bromocriptina Cabergolina Diidroergocriptina Lisuride Pergolide Non ergolinici Apomorfina 10 0, (sc) Piribedil Pramipexolo <20 >90 Ropinirolo

23 Rotigotina DOPAMINOAGONISTA NON ERGOLINICO AGONISTA D1,D2,D3 SISTEMA TRANSDERMICO DA 2,4,8 MG/24 ORE LEGAME PROTEICO 92%

24 PZ < 50 AA MONOTERAPIA CON DA-AGONISTA L-DOPA A BASSO DOSAGGIO + DA-AGONISTA IN ASSOCIAZIONE PRECOCE ANTICOLINERGICI O AMANTADINA IN CASO DI TREMORE RESISTENTE ALLA TERAPIA

25 PZ AA MONOTERAPIA CON DA-AGONISTA MONOTERAPIA CON L-DOPA A BASSO DOSAGGIO L-DOPA + DA-AGONISTA PZ > 70 AA MONOTERAPIA CON L-DOPA L-DOPA + DA-AGONISTA

26 RISPOSTA TERAPEUTICA SUBOTTIMALE PAZIENTI IN TERAPIA CON DA-AGONISTA L-DOPA + DA-AGONISTA IN ASSOCIAZIONE L-DOPA + DA-AGONISTA IN ASSOCIAZIONE TARDIVA AUMENTO POSOLOGICO DEL DA-AGONISTA A DOSI ELEVATE SOSTITUZIONE A DOSI EQUIVALENTI CON ALTRO DA-AGONISTA

27 Dosi equivalenti di Dopaminoagonisti DA-agonisti Dosi equivalenti (mg) Apomorfina 2 Bromocriptina 10 Cabergolina 1,5-2 Pergolide 1 Pramipexolo 1 Ropinirolo 5

28 RISPOSTA TERAPEUTICA SUBOTTIMALE PAZIENTI IN TERAPIA CON L-DOPA + DA-AGONISTA INCREMENTARE IL DOSAGGIO DEL DA-AGONISTA INCREMENTARE IL DOSAGGIO DEL DA-AGONISTA MANTENENDO COSTANTE LA L-DOPA IN CASO DI: INEFFICACIA O DI EFFETTI COLLATERALI:SOSTITUZIONE CON ALTRO DA-AGONISTA PERSISTENTE INEFFICACIA, EFFETTI COLLATERALI, ETÀ AVANZATA, COMORBIDITÀ CARDIOVASCOLARE ED AUTONOMICA, TURBE COGNITIVE: UTILIZZO PREVALENTE DI L- DOPA

29 RISPOSTA TERAPEUTICA SUBOTTIMALE PZ IN MONOTERAPIA CON L-DOPA (Intolleranza a DA-agonisti, età avanzata, comorbilità cardiovascolare ed autonomica, turbe cognitive) INCREMENTAREDOSAGGIODI L-DOPA

30 FASE AVANZATA Dopo un periodo di risposta terapeutica soddisfacente di alcuni anni, l effetto terapeutico della L-DOPA viene compromesso dalla comparsa di COMPLICANZE MOTORIE(fluttuazioni motorie e discinesie) e NON MOTORIE(disturbi psichici, cognitivi, disautonomici e sensitivi)

31 COMPLICANZE MOTORIE: FLUTTUAZIONI MOTORIE: PERDITA DI RISPOSTA RISPOSTA SUBOTTIMALE DETERIORAMENTI DI FINE DOSE (WEARING OFF, ACINESIA AL RISVEGLIO) FENOMENI ON-OFF FREEZING MOVIMENTI INVOLONTARI: DISCINESIE DI PICCO DISCINESIE DIFASICHE DISTONIA DEL MATTINO

32 FATTORI PATOGENETICI DELLE COMPLICANZE MOTORIE: PROGRESSIONE DI MALATTIA, CON DENERVAZIONE DOPAMINERGICA STRIATALE DOSE CUMULATIVA DI L-DOPA Le complicanze motorie compaiono nel 5-10% dei Pz per ogni annodi terapia con L-DOPA; Alcune complicanze (WEARING OFF, ON-OFF, MOVIMENTI INVOLONTARI)compaiono meno frequentemente nei Pz trattati con bassi dosaggi di L- DOPA e nei Pz che hanno iniziato il trattamento in fase iniziale con DA-agonisti in monoterapia o con associazione di DA-agonista e L-DOPA

33 RISPOSTA A L-DOPA ASSENTE, RIDOTTA, RITARDATA RISPOSTA ASSENTE: Riconsiderare diagnosi, tentativo con L-DOPA a dosaggio massimale, test di risposta all apomorfina e alla L-DOPA IN FASE AVANZATA DI MALATTIA I PZ POSSONO PRESENTARE UN RITARDO DI RISPOSTA ALLA L-DOPA (DELAYEDON)O ANCHE UNA MANCANZA DI RISPOSTA (NOON): Correggere i fattori di inadeguato apporto periferico di L-DOPA (dosaggi bassi, svuotamento gastrico rallentato, competizione per l assorbimento ed il trasporto) ASSUMERE L-DOPA A DIGIUNO USO DI PREPARATI LIQUIDI BEVANDE GASSATE E ZUCCHERATE PASTI PICCOLI E FREQUENTI RIDISTRIBUZIONE DELLE PROTEINE DOMPERIDONE

34 FENOMENI DI DETERIORAMENTO DI FINE DOSE (WEARING OFF, ACINESIA NOTTURNA, ACINESIA AL RISVEGLIO, DISTONIA AL PRIMO MATTINO) WEARING-OFF: AGGIUNTA DI UN DA-AGONISTA AGGIUNTA DI UN DA-AGONISTA INCREMENTO POSOLOGICO DEL DA-AGONISTA GIÀ ASSUNTO IN ASSOCIAZIONE CON L-DOPA, O SOSTITUZIONE CON ALTRO DA-AGONISTA AUMENTO DELLE SINGOLE DOSI O DEL FRAZIONAMENTO DELLA L-DOPA AGGIUNTA DI ENTACAPONE (COMT INIBITORE) AGGIUNTA DI SELEGILINA (MAO-B INIBITORE) FORMULAZIONI DI L-DOPA A RILASCIO CONTROLLATO

35 ACINESIA NOTTURNA: L-DOPA A RILASCIO CONTROLLATO PRIMA DI CORICARSI EVENTUALE AGGIUNTA DI ENTACAPONE AGGIUNTA DI UN DA-AGONISTA A LUNGA EMIVITA (CABERGOLINA, PERGOLIDE) IN TARDA SERATA ACINESIA AL RISVEGLIO: PROVVEDIMENTI COME PER L ACINESIA NOTTURNA IN CASO DI INEFFICACIA, L-DOPA A RAPIDO ASSORBIMENTO AL RISVEGLIO (LEVODOPA METILESTERE, FORMULAZIONI DISPERSIBILI DI L- DOPA)

36 FENOMENI ON-OFF: APPROCCIO SIMILE AL TRATTAMENTO DEI FENOMENI DI FINE DOSE; IL LIMITE ALL INTERVENTO TERAPEUTICO E DATO DALLA RIDUZIONE FINO ALLA SCOMPARSA DELLA FORBICE TRA LA DOSE DI L-DOPA EFFICACE NELL INDURRE LA FASE ON E QUELLA IN GRADO DI PROVOCARE DISCINESIE I DA-AGONISTI SONO IN GRADO DI DIMINUIRE I PERIODI OFF E IL RISCHIO DI DISCINESIE QUALORA CONSENTANO DI RIDURRE IL DOSAGGIO DELLA L-DOPA SE IL NUMERO DEI PERIODI OFF E LIMITATO, POSSONO RISULTARE UTILI PREPARATI LIQUIDI DI L-DOPA

37 IN ALTERNATIVA SI PUÒ IMPIEGARE APOMORFINA SOTTOCUTE 2-6 MG /DOSE PER PAZIENTI CON NECESSITA DI MOLTI BOLI DI APOMORFINA, CON IMPORTANTI FLUTTUAZIONI MOTORIE ASSOCIATE A GRAVI DISCINESIE DELLA FASE ON, VA PRESO IN CONSIDERAZIONE UN TRATTAMENTO CON INFUSIONE CONTINUA SOTTOCUTE DI APOMORFINA MEDIANTE POMPA LE POSSIBILITA DI INTERVENTO SPESSO SONO LIMITATE DALLE COMORBILITÀ: ALLUCINAZIONI, TURBE DEL COMPORTAMENTO, IPOTENSIONE ORTOSTATICA

38 FREEZING: INTERESSA IL 50-70% DEI PZ IN FASE AVANZATA; PUÒ COMPARIRE SIA IN FASE OFF CHE ON ED È POCO SENSIBILE ALLE MODIFICHE DEL TRATTAMENTO (INCREMENTO DEL DOSAGGIO DEI FARMACI DOPAMINERGICI, IN QUALCHE CASO DI FREEZING IN FASE ON ANCHE RIDUZIONE) SI POSSONO USARE STRATEGIE ALTERNATIVE MOTORIE (BATTERE I PIEDI SUL POSTO PRIMA DI INIZIARE LA MARCIA, MOVIMENTI OSCILLATORI DEL TRONCO, AVVIARE LA DEAMBULAZIONE CON MARCIA MILITARE) E STIMOLI SENSORIALI (UDITIVI E VISIVI)

39 MOVIMENTI INVOLONTARI: (DISCINESIE DI TIPO COREICO E COREOATETOSICO, DISTONIE, BALLISMO, MIOCLONO) SI IPOTIZZA CHE SIANO LEGATI A CAMBIAMENTI PLASTICI POSTSINAPTICI E AD ANORMALITÀ DI FIRING NEURONALE, LEGATI A STIMOLAZIONE PULSATILE DI RECETTORI DOPAMINERGICI DENERVATI

40 DISCINESIE DI PICCO: MOVIMENTI COREIFORMI IN COINCIDENZA CON LA MASSIMA RISPOSTA ALLA L-DOPA E CON LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE PIÚ ELEVATE: SOSTITUIRE L-DOPA A LENTO RILASCIO CON L- DOPA STANDARD SOSPENDERE SELEGILINA ASSOCIARE DA-AGONISTA O INCREMENTARNE LA DOSE, PER CERCARE DI RIDURRE IL DOSAGGIO DI L-DOPA ASSOCIARE ENTACAPONE, RIDUCENDO IL DOSAGGIO DI L-DOPA ASSOCIARE AMANTADINA

41 DISCINESIE DIFASICHE: SOSTITUZIONE DELLA L-DOPA A LENTO RILASCIO CON L-DOPA STANDARD NEI CASI MENO GRAVI, PER MANTENERE UNA PIÚ COSTANTE FASE ON, INCREMENTARE LE SINGOLE DOSI DI L-DOPA O AUMENTARE IL NUMERO DI SOMMINISTRAZIONI GIORNALIERE ASSOCIARE DA-AGONISTA O INCREMENTARNE IL DOSAGGIO APOMORFINA S.C. IN BOLO O IN POMPA DISTONIE DI PICCO: TRATTAMENTO ANALOGO ALLE DISCINESIE DI PICCO

42 DISTONIE DI FINE DOSE: TRATTAMENTO ANALOGO AL WEARING-OFF DISTONIE DEL MATTINO: ASSUNZIONE SERALE DI L-DOPA A LENTO RILASCIO ASSUNZIONE SERALE DI ENTACAPONE ASSUNZIONE SERALE DI DA-AGONISTA A LUNGA EMIVITA ASSUNZIONE AL RISVEGLIO DI L-DOPA LIQUIDA IN CASI SELEZIONATI, APOMORFINA O TOSSINA BOTULINICA