Malattia di Alzheimer e di Parkinson: la terapia farmacologica

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1 Dott.ssa Alessandra Martinelli Dirigente Neurologo Ospedale Gervasutta UDINE Malattia di Alzheimer e di Parkinson: la terapia farmacologica La Farmacia pubblica territoriale e la distribuzione per conto Udine 7 giugno 2012

2 TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PARKINSON

3 Farmaci antiparkinson terapia tradizionale - Levodopa - COMT inibitori - Dopamino-agonisti - MAO-B inibitori - Anticolinergici Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore. Limitati da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria - amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA) Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce reuptake di DA

4 MALATTIA DI PARKINSON LEVODOPA Sviluppata alla fine degli anni 60, si è rapidamente imposta come farmaco di prima scelta E un grande aminoacido neutro che è trasportato attivamente attraverso la barriera intestinale ed emato-encefalica Ha una buona rapidità di azione E il farmaco più efficace

5 LEVO-DOPA MADOPAR : l-dopa + Benserazide SINEMET : l-dopa + Carbidopa SIRIO : Melevodopa + Carbidopa STALEVO : l-dopa + Carbidopa + Entacapone DUODOPA : l-dopa + Carbidopa

6 Perchè la l-dopa da sola non va bene? problemi essenzialmente farmacocinetici - biodisponibilità cerebrale (non BEE permeant) - t 1/2 breve (1,5 h) si punta a Stimolazione Dopaminergica Continua - Dopaminoagonisti a durata più lunga - inibizione MAO-B - inibizione COMT - preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee - infusione continua digiunale

7 MALATTIA DI PARKINSON

8 MALATTIA DI PARKINSON

9 INIBITORI DELLE COMT - Aumento dell'emivita della l-dopa del 50% - Aumento dell'auc del 75% -Livelli plasmatici di l-dopa più stabili COMTAN 200 mg cp: entacapone TASMAR 100 mg cp: tolcapone

10 STALEVO Stalevo: l-dopa + carbidopa + entacapone Ampia varietà di dosaggi (50/12,5/200 a 200/50/200) Efficace nel wearing-off (deterioramnto di fine dose) Nelle discinesie permette di ridurre la dose giornaliera di l-dopa Indicato nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di fine dose non stabilizzate con la terapia a base di levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi

11 DOPAMINOAGONISTI Stimolano direttamente i recettori dopaminergici postsinaptici Hanno un emivita più lunga della levodopa Ritardano la comparsa delle fluttuazioni motorie

12 MALATTIA DI PARKINSON APOMORFINA CABASER (ergolinico) MIRAPEXIN NOPAR (ergolinico) PARLODEL (lieve antagonista) REQUIP NEUPRO

13 DOPAMINOAGONISTI MIRAPEXIN RP cp 0,26-3,15 mg PRAMIPEXOLO NEUPRO cerotto 2-8 mg ROTIGOTINA REQUIP RP cp 2-8 mg ROPINIROLO

14 DOPAMINOAGONISTI Differenze: 1) Affinità per il recettore dopaminergico: Affinità per i recettori D2 e D3 Apomorfina anche per i D1 2) Emivita: Apomorfina 30 minuti Cabergolina 70 ore

15 N E U P R O La rotigotina viene pertanto somministrata attraverso un cerotto transdermico che ne consente un rilascio costante nelle 24 ore (dosaggi da mg) realizzando così una stimolazione continua dei recettori dopaminergici

16 MdP : COMPORTAMENTI COMPULSIVI SINDROME DA DISREGOLAZIONE DOPAMINERGICA Disfunzione psichiatrica per cui un paziente parkinsoniano tende ad assumere autonomamente dosi costantemente maggiori di farmaci dopaminergici fin dalle prime fasi di malattia

17 Problemi a lungo termine Fluttuazioni motorie ON/OFF Discinesie Sindrome da disregolazione dopaminergica: disturbo compulsivo nel 3-4% dei casi in terapia dopaminergica. Disturbo dei meccanismi decisionali favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati tra striato e corteccia frontale. Si manifesta come Gambling patologico e shopping compulsivo: legato presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DAdipendenti

18 INIBITORI DELLE MAO-B Riducono la degradazione della dopamina AZILECT 1 mg : rasagilina. Potenziale attività neuroprotettiva legata alla capacità di inibire l'apoprtosi. JUMEX 5-10 mg : selegilina. Riduce le fasi OFF nelle fluttuazioni motorie.

19 AMANTADINA Agente antivirale Proprietà dopaminoagonista (blocco recettoriale) MANTADAN

20 ANTICOLINERGICI Sintetizzati negli anni 50, utilizzati prima della levo-dopa Nel 1962 si dimostrò l esistenza di uno sbilanciamento tra attività dopaminergica/colinergica a favore di quest ultima Attualmente meno usati per gli effetti collaterali

21 MALATTIA DI PARKINSON AKINETON ARTANE DISIPAL KEMADRIN SORMODREN TREMARIL

22 LE POMPE DI INFUSIONE A PARAMETRI MODIFICABILI Consentono di titolare finemente la dose erogata Permettono la somministrazione della dose mattutina per sbloccarsi, l infusione continua diurna e di dosi extra in caso di necessità Sono facilmente gestibili dal paziente stesso o da chi lo accudisce

23 POMPA CRONOJET MICROPAR

24 DUODOPA: Il Sistema Pompa Cassetta contenente il farmaco (gel)

25 DUODOPA - PEG

26 MALATTIA DI PARKINSON LA TERAPIA CHIRURGICA CHIRURGIA LESIONALE pallidotomia talamotomia STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA nucleo subtalamico

27 L intervento

28 Il nucleo subtalamico

29 Definizione del target anatomico

30 I pattern di scarica delle strutture cerebrali SNr Quiet Quiet STN STN STN STN STN Zi Zi Zi

31 DETTAGLIO DELLE PUNTE DEGLI ELETTROCATETERI PER STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA

32 Controllo posizionamento elettrodi DBS : Il paziente è sveglio e collabora con i medici in sala.

33 Sistema per neurostimolazione mod. Kinetra

34 Neurostimolatore Estensione Elettrocatetere DBS: componenti

35 N Vision

36 Deep Brain Stimulation Gli impulsi elettrici vengono condotti attraverso l'estensione e l'elettrocatetere a determinate aree del cervello. Gli impulsi possono essere regolati per controllare o modificare le impostazioni del neurostimolatore La stimolazione di queste aree blocca i segnali che provocano i sintomi motori disabilitanti della malattia di Parkinson. Per ottimizzare i benefici della terapia, è possibile regolare la stimolazione elettrica in modo non invasivo. Di conseguenza, molti soggetti possono ottenere un maggiore controllo sui movimenti dell'intero corpo.

37 MALATTIA DI PARKINSON INDICAZIONI ALLA DBS Malattia di Parkinson Durata > 5 anni Età < 70 anni Buona risposta alla levo-dopa Fluttuazioni motorie Buone condizioni generali CONTROINDICAZIONI ALLA DBS Declino cognitivo/problemi psichiatrici Atrofia/encefalopatia vascolare al controllo TAC o RMN encefalo Mancata compliance

38 TOSSINA BOTULINICA La tossina botulinica (TB), prodotta da un microrganismo anaerobico, il Clostridium Botulinum, è una potente neurotossina : ingerita con il cibo contaminato determina una paralisi periferica dei muscoli con conseguente morte del soggetto. Nel 1973 nel corso di ricerche militari per ottenere adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan Scott ipotizzò un razionale scientifico per l'utilizzo terapeutico della TB nello strabismo. Da allora l'utilizzo clinico della TB nell'uomo ha avuto un enorme e progressivo sviluppo in ambito neurologico. La TB è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi disturbi del movimento. Altre indicazioni: dall'estetica (rughe, iperidrosi) a varie discipline mediche, caratterizzate da iperattività muscolare e ghiandolare.

39 Tossina Botulinica tipo A: meccanismo d azione Blocco reversibile liberazione ACh a livello della placca motoria Blocco trasmissione neuromuscolare con denervazione muscolare BOTOX-Mechanism of Action.mpg Paralisi funzionale reversibile e utilizzabile a fini terapeutici

40 TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

41 Terapia farmacologica dell Alzheimer o Inibitori delle colinesterasi :Donepezil, Rivastigmina, Galantamina o Farmaci antiglutamatergici che interferiscono sulla eccitotossicità cerebrale : Memantina Neurolettici per i disturbi comportamentali

42 Inibitori della acetilcolinesterasi Agiscono sulla trasmissione colinergica centrale Possono migliorare lo stato cognitivo e rallentare la progressione della malattia Questi farmaci (donepezil, rivastigmina, galantamina) riducono la metabolizzazione dell'acetilcolina nel SNC, migliorando la trasmissione colinergica con una potenziale riduzione dei sintomi. Gli inibitori dell acetilcolinesterasi sono efficaci nella fase lieve-moderata della malattia

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44 DONEPEZIL Memac/Aricept 5 mg 10 mg - elevata selettività per l'acetilcolinesterasi cerebrale - monosomministrazione - miglioramento statisticamente significativo sia nelle funzioni cognitive, sia nello stato funzionale globale. - revisione sistematica della Cochrane Collaboration "in pazienti selezionati con malattia di Alzheimer da lieve a moderata trattati per periodi di 12 o 24 settimane il donepezil produce un modesto miglioramento della funzione cognitiva".

45 RIVASTIGMINA Exelon/Prometax cps 1,5-3,0-4,5 6 mg cerotto 4,6-9,5 mg - Inibitore delle acetilcolinesterasi - Inibitore delle butirrilcolinesterasi - Significativo miglioramento dei domini della memoria ed alle dosi più elevate anche del linguaggio e delle prassie. - La forma transdermica evita le oscillazioni dei livelli plasmatici

46 GALANTAMINA RP mg - Inibitore reversibile delle acetilcolinesterasi - Azione allosterica positiva sui recettori nicotinici Metabolismo epatico richiede attenta valutazione in associazione.

47 Effetti collaterali cardiovascolari ipotensione, fibrillazione atriale, bradicardia attivazione dei recettori muscarinici espressi a livello del tessuto di conduzione del cuore Vasodilatazione,rid.frequenza cardiaca, rid. Velocità conduzione nodale, rid. Forza di contrazione L aumento dell attivazione del sistema colinergico alla base della regolazione del sistema colinergico sinusale può esporre a rischio di reazioni avverse da non sottovalutare.

48 MEMANTINA Ebixa mg Antagonista non competitivo del recettore per l'n-metil-daspartato (NMDA), recettore post-sinaptico del GABA, Riduce eccitabilità neuronale a livello di corteccia cerebrale e ippocampo ovvero le regioni cognitive e della memoria Eliminata per via renale In monoterapia o in associazione con Ach-I Effetti collaterali: vertigini, cefalea, stipsi, sonnolenza

49 BPSD: Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia Farmaci antipsicotici Tipici Atipici Gli effetti collaterali sono il principale fattore limitante il loro impiego: - patologia extrapiramidale - rischio più elevato di stroke - aumentata mortalità

50 Antipsicotici e demenza La prescrizione viene effettuata dai Centri autorizzati (U.V.A.) con la procedura di rimborsabilità in regime di distribuzione diretta. Le visite neurologiche di monitoraggio devono essere a cadenza bimestrale, quindi la dispensazione degli antipsicotici non deve superare i 60 giorni di terapia.

51 Terapia dei sintomi psicotici nella AD Trattamento acuto: Trattamento a lungo termine: Aloperidolo Atipici Tipici a basso dosaggio Quetiapina Valproato Trazodone Olanzapina Risperidone Promazina Per il trattamento acuto per un breve periodo il farmaco di scelta è l'aloperidolo che ha il vantaggio della somministrazione parenterale. Gli antipsicotici atipici costituiscono l'alternativa in pazienti ad elevato rischio di manifestazioni extrapiramidali.

52 UVA Unità Valutativa Alzheimer Le UVA sono state istituite in Italia nel 2000 Secondo le prescrizioni dell'aifa garantiscono: - la capacità di valutare il paziente con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnostico strutturato; - la capacità di mantenere un contatto con il MMG per assicurare continuità dell'assistenza sanitaria

53 U.V.A. Effettuare o confermare una diagnosi precedente e stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE. Il piano terapeutico formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lievemoderato. Monitoraggio: a 1 mese, effetti collaterali e aggiustamento posologico a 3 mesi, valutazione della risposta e monitoraggio della tollerabilità: la rimborsabilità del trattamento oltre i tre mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico; ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.

54 NOTA 85 Pazienti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato Principi attivi: donepezil, galantamina, rivastigmina Pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato-severo Principi attivi: memantina

55 NOTA 85 Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla terapia con ACh-I o con memantina è circa del 10%. La malattia di Alzheimer può essere suddivisa nei seguenti stadi di gravità: - lieve (MMSE 21-26), - moderato (MMSE 10-20), - moderatamente grave (MMSE 10-14) - grave (MMSE< 10) La Nota 85 autorizza la prescrizione degli IACh (donazepil, rivastigmina e galantamina) per la DA lieve e moderata, e della memantina per la DA solo di grado moderato-severo. Il trattamento deve essere interrotto quando il punteggio MMSE abbia raggiunto un valore uguale o inferiore a 10.

56 Trattamento della DA: quale strada seguire in futuro? ACETILCOLINA AChE-inibitori Agonisti muscarinici o nicotinici Combinazione LA TERZA VIA Estrogeni Antiossidanti Anti-infiammatori BETA-AMILOIDE Modificanti il processo di sintesi o rilascio dell APP Agenti anti-aggreganti Vaccino

57 Giorgione Le tre età Firenze-Palazzo Pitti, Galleria Palatina Metafora dell armonia esistenziale e cosmica, alla quale il vecchio, uscendo dalla mondanità, sta per dire addio e il giovinetto, istruito dall uomo adulto, sta per introdursi.