Equilibrio Redox PARADOSSO DELL OSSIGENO: indispensabile per vita aerobia genera specie reattive dell ossigeno (ROS)

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Albana Leonardi
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1 Equilibrio Redox PARADOSSO DELL OSSIGENO: indispensabile per vita aerobia genera specie reattive dell ossigeno (ROS) Altera tutte le molecole biologiche (DNA, RNA, proteine, lipidi.) 1

2 Radicali endogeni Ossidanti e - e - e - e - O 2 O -. 2 H 2 O 2 OH -. + OH 2H + 2H + H 2 O 1) catena di trasporto degli elettroni 2) difesa immunitaria aspecifica (NADPH ossidasi) 3) sistema della xantina ossidasi Radicali esogeni Fumo di sigaretta, radiazioni, ozono e farmaci Un uomo di 60 Kg produce nmol O 2- /die (2-3% dell O 2 presente nel mitocondrio) 2

3 Specie reattive dell ossigeno (ROS) Radicale libero: qualsiasi specie con uno o più elettroni spaiati (anche l ossigeno è un radicale) sono fortemente reattivi Le specie reattive dell ossigeno (ROS) sono dei composti ad elevata attività ossidante, che hanno forte tendenza a donare ossigeno ad altre sostanze. Alcuni importanti ROS negli organismi viventi sono: Radicale idrossilico, OH. Anione superossido, O 2 - Acqua ossigenata, H 2 O 2 3

4 SUPEROSSIDO O H + + e - H 2 O 2 Si genera da: 1) catena di trasporto degli elettroni 2) reazioni enzimatiche 3) reazioni non enzimatiche Reazione di Fenton Fe 2+ + O 2 Fe 3+ + O 2 - Xantina ossidasi xantina + O 2 urato + 2H + + O 2 - NADPH perossidasi NADPH + 2O 2 NADP + + H + + 2O 2 - Perossidasi nei fagociti PEROSSIDO DI IDROGENO H 2 O 2 + H + + e - H 2 O + OH. Si genera per dismutazione del superossido (SOD) 2O H + O 2 + H 2 O 2 Viene scisso in acqua + ossigeno da catalasi Attraversa più facilmente le membrane 4

5 RADICALE IDROSSILE OH. + e - OH - Si genera dalla reazione di Fenton Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH. + OH - Fe 3+ + O 2 - O 2 + Fe 2+ O H 2 O 2 O 2 + OH. + OH - METALLI Sono radicali Danno la reazione di Fenton Iniziano perossidazione lipidica 5

6 Antiossidanti Difese enzimatiche: Superossido dismutasi 2O H + H 2 O 2 + O 2 citosol (Cu 2+ e Zn 2+ ) mitocondrio (Mn 2+ ) (nel muscolo) dopo esercizio fisico proporzionale ad intensità Catalasi 2H 2 O 2 2H 2 O + O 2 Glutatione perossidasi ROOH + GSH ROH + GSSG con esercizio 6

7 Antiossidanti Difese non enzimatiche molecole a basso PM (scavengers) Tocoferoli e carotenoidi (perossidazione lipidica) Vitamina C, glutatione, ac. urico, tioli (idrosolubili) AH + ROO. A. + ROOH A. + R. AR radicale più stabile ROO. tocoferolo ascorbile GSH ROOH tocoferile ascorbato GS. Vit. C riduce Fe e Cu Vit. E acidi grassi Supplementi inutili se dieta è equilibrata 7

8 Equilibrio Redox Ossidanti eccedono i sistemi di difesa : Danno cellulare e morte irreversibile Ossidanti Antiossidanti reversibile Piccole variazioni nei livelli di ROS : Signalling cellulare Espressione genica Cambiamenti nel metabolismo 8

9 BERSAGLIO Proteine Lipidi Metabolismo aumentato Attività ridotta Danno alle membrane Danno alle lipoproteine CONSEGUENZA danno cellulare DNA mutazioni aterosclerosi 9

10 PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Attacca acidi grassi polinsaturi Radicale centrato sul carbonio + H + (INIZIAZIONE) Diene coniugato Radicale alchilperossile + O 2 OO - + H + perossido PROPAGAZIONE OOH TERMINAZIONE (due radicali reagiscono fra loro) 10 tra cui pentano

11 Stress ossidativo ed esercizio Elevata intensità aumento di 10 volte in radicali 1978: 75% VO 2 max > 80% escrezione polmonare pentano (idrocarburo = perossidazione lipidica) Canale di rilascio del calcio (ox apertura) Ca 2+ -ATPasi del reticolo sarcoplasmatico (ox < attività) Re-uptake Ca 2+ (ox inibito) Interazione actina-miosina (ox inibisce) 11

12 Stress ossidativo ed esercizio Dolore, crampi, gonfiore microlesioni (esercizio eccentrico + reazione infiammatoria) Edema PCK nel plasma Enzimi muscolari dopo poche ore anche per 2-3 settimane Muscolo attivo produzione ROS aumenta (muscolo, leucociti) infiammazione muscolare (neutrofili) - evidente in soggetti allenati (> attività enzimi antiossidanti) 12

13 Ossido nitrico ed esercizio Specie reattive dell azoto NO S-nitrosotioli Nitrati e nitriti perossinitrito Distretto vascolare Sistema nervoso Sistema immunitario NO sintasi (NOS) RSH, FAD, FMN, biopterina L-arginina + O 2 + NADPH L-citrullina + NADP + NO 13

Ossido nitrico ed esercizio Aumenta irrorazione sanguigna (vasodilatazione) velocità contrazione captazione di glucosio glicolisi Nitrosazione diminuisce cgmp aumenta

14 Ossido nitrico ed esercizio Aumenta irrorazione sanguigna (vasodilatazione) velocità contrazione captazione di glucosio glicolisi Nitrosazione diminuisce cgmp aumenta inibisce contrazione diminuisce stress da esercizio (citocromo c ossidasi, creatin chinasi, ATPasi, complesso I della catena respiratoria) Effetto protettivo dell ossido nitrico 14

15 Stress ossidativo e termico Temperature elevate sintesi proteica rallenta proteine da stress termico (chaperons) Heat Shock Protein 70 (HSP70) protegge da morte da ischemia 15

16 Stress response ed esercizio Esercizio acuto e cronico Heat shock factor (HSF) e HSP72 singolo carico di esercizio acuto: no risposta acuta, ma processo adattativo a lungo termine Stato ATP alterato Omeostasi del calcio Ipossia Radicali ph Ipoglicemia Danno cellulare Protezione contro proteotossicità 16

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