PATOLOGIA GENERALE

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1 PATOLOGIA GENERALE Testo: in aggiunta ai CD, testi di patologia generale come Robbins Celotti Pontieri Russo Frati (anche Pontieri: patologia e fisiopatologia generale Ed Piccin) Woolf Modalità d esame: scritta (con test intermedi) Per informazioni: alessandra.marinelli@ifom ieo campus.it roberta.magnaterra@ifom ieo campus.it ( ) Saverio.minucci@unimi.it

2 Lezioni mese Ottobre

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4 Che cosa studiamo cause ed i meccanismi molecolari delle malattie come l organismo riesce ad evitare che molti stimoli dannosi (intrinseci od estrinseci) si trasformino in uno stato di malattia

5 Morte cellulare Necrosi Omicidio della cellula Apoptosi Suicidio della cellula

6 Necrosi é un omicidio, un processo passivo che la cellula subisce in seguito ad un insulto esterno é un processo solitamente abbastanza rapido e incontrollabile le reazioni che si verificano durante il processo necrotico sono non sono bloccabili dall interno (modulazione di geni endogeni) ma solo parzialmente dall esterno (agenti famacologici o inibitori di natura sintetica)

7 Il processo necrotico è caratterizzato da: Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS): stress ossidativo Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool cellulare di ATP Difetti nell omeostasi del calcio Danno mitocondriale irreversibile Difetti nella permeabilitá cellulare Rigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo e del DNA (carioressi e cariolisi) I residui cellulari restano in situ, e vengono eliminati lentamente, provocando una reazione infiammatoria

8 Interazioni ROS-cellula Perossidazione dei lipidi di membrana Modificazioni ossidative delle proteine Lesioni nel DNA (ssdna breaks)

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10 Generazione di ROS Assorbimento di energia (p.es., radiazioni) Metabolismo di composti esogeni Il normale metabolismo Normali funzioni di cellule specializzate Metalli di transizione (reazione di Fenton)

11 Interazioni ROS cellula Perossidazione dei lipidi di membrana Modificazioni ossidative delle proteine Lesioni nel DNA (ssdna breaks)

12 Difese contro i ROS Antiossidanti (Vit A ed E, acido ascorbico, glutatione) Produzione di proteine di deposito e trasporto di ioni metallici (trasferrina, lattoferrina, ceruloplasmina, ferritina) Enzimi scavengers : Catalasi, Superossido dismutasi (SOD), Glutatione perossidasi

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15 Un esempio: l acetaminofene Tylenol: il farmaco piú venduto negli Stati Uniti (over the counter drug), analgesico ed antipiretico Metabolismo epatico: una piccola quota éconvertita dalle citocromo P450 ossidasi epatiche ad un metabolita elettrofilo (N acetylbenzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico. Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita attacca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi epatica (fatale in alcuni casi), che puó essere ridotta da massiccio impiego di antiossidanti (acetil cisteina).

16 Ischemia ed Ipossia Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú diffuso e quindi clinicamente rilevante Nell ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre nell ischemia anche la glicolisi si interrompe: l ischemia quindi porta piú rapidamente a danno irreversibile Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da occlusione di un arteria coronaria

17 Danno da ristabilimento dell ossigenazione post-ischemia Generazione di ROS Secondario alla generazione di ROS, induzione di processi apoptotici e necrotici da apertura del poro mitocondriale Danni da infiammazione del tessuto riossigenato, con reclutamento di cellule infiammatorie (granulociti/monociti)

18 contributo del danno da riperfusione alle dimensioni dell area infartuata

19 SOD contro danni ischemici Modello sperimentale: ratti sottoposti a ripetuti episodi di ischemia riperfusione Il danno ai vasi énotevolmente diminuito dalla trasduzione delle cellule endoteliali con adenovirus ingegnerizzati per la iperespressione della SOD

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21 Qual é il punto di non ritorno? 1. Disfunzione mitocondriale 2. Alterata permeabilitá da danno alle membrane cellulari

22 Una visione moderna del processo necrotico Malgrado l idea che la necrosi sia un processo di morte cellulare non controllata, evidenze sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno in alcuni casi questo tipo di processo dia un contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica Sono stati coniati diversi termini per descrivere forme di morte cellulare non apoptotiche che però presentano aspetti di suicidio cellulare: oncosi, necroptosi, autolisi...

23 Esistenza di circuiti genetici coinvolti nella necrosi programmata geni i cui prodotti inducono una compromissione generale dello stato bioenergetico geni i cui prodotti sono rilasciati nell ambiente extracellulare per indurre una risposta adattativa (infiammazione, ecc.) EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA AD UNA REAZIONE DELL ORGANISMO) COME SISTEMA DI ALLARME

24 Entità del danno influenza il tipo di risposta cellulare Danno lieve moderato: morte cellulare per apoptosi, assenza di reazione infiammatoria, risoluzione del quadro Danno moderato forte: necrosi, induzione di reazione per la prevista inefficienza della risposta locale in assenza di aiuto (cellule infiammatorie)

25 Damage associated molecular pattern Di diverso tipo: molecules (DAMP) proteine (HMGB1, heat shock proteins) metaboliti Rilasciati per diffusione durante la rottura della membrana cellulare HMGB1: proteina nucleare, costituente la cromatina Cellule necrotiche: rilasciata, si lega ad un recettore presente sui macrofagi (RAGE), attivando la produzione di citochine infiammatorie