La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d azzardo patologico

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1 Studi sperimentali La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d azzardo patologico Quetiapine in the treatment of pathological gambling associated with Bipolar Disorder PIERO MANNU, GIAMPAOLO MINNAI Dipartimento di Psichiatria, ASL n. 5, Oristano RIASSUNTO. Introduzione. Le fasi espansive del Disturbo Bipolare (DB) si caratterizzano per il frequente coinvolgimento del paziente in tutta una serie di situazioni e/o attività definite a rischio, le quali riconoscono come principio organizzatore comune l elevato grado di impulsività e discontrollo. Mentre molto studiata appare la tendenza ad abusare di alcol e sostanze stupefacenti, meno approfondito appare un altro aspetto della malattia maniaco-depressiva, rappresentato dall eccessivo interesse mostrato dai bipolari nei confronti del gioco d azzardo (gambling). Di conseguenza, lo psichiatra si muove attualmente su un piano di sostanziale incertezza sulle strategie terapeutiche da adottare, indipendentemente dal fatto che il gambling possa essere ricondotto a una mera complicanza all interno della dimensione bipolare oppure considerato come una sindrome psichiatrica primaria e autonoma. Materiali e Metodi. L obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l efficacia e la tollerabilità longterm (57,4±3,1 mesi) della quetiapina somministrata in un regime di flexible-dose in 8 pazienti bipolari che, nonostante il trattamento con il litio e un soddisfacente controllo sulle oscillazioni patologiche del tono dell umore, continuavano a presentare un incoercibile tendenza al gioco d azzardo. Risultati. Durante il follow-up, il controllo sul gioco d azzardo si è dimostrato molto buono e stabile nel tempo, e sotto il profilo timico si sono verificate complessivamente solo 6 variazioni patologiche del tono dell umore: 4 di tipo depressivo e 2 di tipo espansivo. Conclusioni. La quetiapina si è dimostrata efficace sia nel trattamento profilattico delle recidive affettive del DB sia nel controllo del fenomeno del gambling, con buon profilo di tollerabilità. PAROLE CHIAVE: Disturbo Bipolare, discontrollo pulsionale, gambling, quetiapina. SUMMARY. Introduction. Manic patients often present with at risk behaviour related to high levels of impulsivity. There are many studies on alcohol and drug abuse but much less on gambling (considered by many authors as a non substance-related addiction ) in Bipolar Disorder (BD). Consequently, there are not yet clear guidelines about therapy nor a clear nosological classification of gambling. Psychiatrist seemed to be uncertain about therapeutic strategies, regardless of some Authors consideration of gambling as a symptom and/or complication of BD spectrum, while others consider it as specific syndrome. Materials and Methods. To evaluate efficacy and tolerability of long-term (57,4±3,1 months), flexible-dose of quetiapine in 8 BD patients who, although a good control of mood swing by lithium, continued to present with an unstoppable tendency to gambling. Results. During the follow-up period gambling control has been complete and stable. Mood swings has been controlled as well, with only just 4 mild depressive and 2 hypomaniacal episodes. Conclusions. Quetiapine showed to be effective and safe both on prophylaxis of recurrence of BD and on control of gambling and showed a good tolerability profile. KEY WORDS: Bipolar Disorder, pulsional discontrol, gambling, quetiapine. INTRODUZIONE Le fasi espansive del Disturbo Bipolare (DB) si caratterizzano per il frequente coinvolgimento del paziente in tutta una serie di situazioni e/o attività definite a rischio, le quali riconoscono come principio organizzatore comune l elevato grado di impulsività e discontrollo, associati a quell alone di perenne infallibilità presente in questi pazienti (1,2). mikeminio@tiscali.it; g.minnai@tiscali.it 360

2 La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d azzardo patologico Tra le complicazioni più note e costanti del DB vi è la tendenza ad abusare di alcol e sostanze stupefacenti, sulla cui complessa etiopatogenesi (authotherapy, reward dependance, self selection), prevalenza e pattern diagnostico-terapeutici e clinico-evolutivi è stata prodotta nel corso degli anni una grande quantità di studi (3). Al contrario, certamente meno approfondito appare, tuttora, un altro aspetto della malattia maniaco-depressiva, rappresentato dall eccessivo e a volte incoercibile interesse mostrato dai bipolari nei confronti delle attività ludiche in genere, e del gioco d azzardo (gambling) in particolare (4). In realtà, una scrupolosa valutazione del profilo sintomatologico, delle caratteristiche di decorso, delle manifestazioni cliniche associate (tolleranza, astinenza, dipendenza) e delle implicazioni prognostiche rendono le differenze tra abuso di alcol e sostanze e gioco d azzardo molto sfumate, al punto che quest ultima condizione morbosa viene attualmente inquadrata dagli Autori anglosassoni nell ambito delle non-substance related addictions (5). Tuttavia, la situazione appare sostanzialmente differente se inquadrata in un ottica terapeutica. Infatti, così come già osservato per tutte le manifestazioni cliniche da discontrollo pulsionale, anche per il gioco d azzardo patologico i dati disponibili relativi al trattamento sono scarsi, eterogenei, talora in aperta contraddizione tra loro, e quindi non consentono ancora la pianificazione di una strategia terapeutica efficace, sufficientemente standardizzata negli aspetti generali e specifica in quelli individuali, indipendentemente dal fatto che esso possa essere ricondotto ad una mera complicanza all interno della dimensione bipolare oppure considerato come una sindrome psichiatrica primaria e autonoma (5-7). SCOPO DELLO STUDIO L obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l efficacia e la tollerabilità della quetiapina somministrata in un regime di flexible-dose in pazienti bipolari che, nonostante il trattamento con il litio e un soddisfacente controllo sulle oscillazioni patologiche del tono dell umore, continuavano a presentare un incoercibile tendenza al gioco d azzardo. MATERIALI E METODI Sono stati valutati 8 pazienti affetti da DB secondo i criteri del DSM-IV (in particolare, 3 BP I e 5 BP II), tutti di sesso maschile, di età media pari a 29,4±4,2 anni, af- ferenti al Centro di Salute Mentale di Oristano. L età media d esordio del DB è risultata di 23,4±4,9 anni. Sotto un profilo clinico, il primo episodio è stato di tipo depressivo in 5 pazienti ed eccitativo (maggiore o minore) nei rimanenti 3. Il trattamento profilattico con il litio è stato iniziato all età media di 25,5±4,9 anni, e la sua posologia è risultata di 862,5±106 mg/die, cui hanno corrisposto valori di litiemia pari a 0,72±0,12 meq/l, con il conseguimento di un efficace stabilizzazione dell assetto timico di questi pazienti. Gli episodi affettivi sono stati valutati attraverso la somministrazione della Scala di Hamilton per la Depressione (HAM-D) e la Scala di Young per la Mania (YMRS). L esordio del gioco d azzardo patologico si è verificato a un età media di 26,6±4,2 anni (Tabella 1). In particolare, nella totalità del campione analizzato, il gambling consisteva in eccessivi tempo (molte ore ogni giorno) e denaro (in qualche caso anche euro al giorno) spesi ai videopoker presenti nei bar e locali. Vista la sostanziale inefficacia del litio nel controllare questo fenomeno (è stata anche ed inutilmente tentata la via dell incremento posologico), si è proceduto alla sua graduale sospensione, la quale è stata completata in circa 4 mesi di tempo (così da evitare il rischio di fenomeni eccitativi rebound), sosituendolo progressivamente con quetiapina a dosaggi crescenti fino al completo controllo del gambling (800,0±135,6 mg/die). A questa prima fase dello studio, ha fatto seguito un periodo osservazionale della durata di 57,4±3,1 mesi, portato avanti con la posologia di base sopra citata, che è tuttora in corso. Per la valutazione statistica dei risultati sono stati applicati il t-test e il chi-square. RISULTATI Per quanto riguarda la prima parte dello studio, tutti i pazienti bipolari con gioco d azzardo patologico hanno risposto positivamente al graduale switch tra litio e quetiapina. Infatti, se da un canto il tono dell umore ha continuato a essere sostanzialmente stabilizzato (e nella maggior parte dei casi con un maggior gradimento soggettivo rispetto al litio), dall altro si è ottenuto un progressivo controllo anche sulle condotte gambling fino al raggiungimento della completa remissione di questa fenomenologia clinica dopo 8,3±1,2 settimane, con dosi di quetiapina (come già esposto) pari a 800,0±135,6 mg/die. Sempre in questa prima fase, tra gli effetti collaterali, di entità lieve e a carattere invariabilmente transitorio, i più frequenti sono stati ansia, sedazione, ipotensione (8) (Tabella 2). 361

3 Mannu P, Minnai G Tabella 1. Caratteristiche demografiche del campione N Genere Età osserv. (aa) Età esordio DB (aa) Età Li (aa) Età esordio gambling (aa) 8 M 29,4±4,2 23,4±4,9 25,5±4,9 26,6±4,2 Tabella 2. Fase acuta con quetiapina N dose QUE (mg/die) Umore T gambling (sett.) 8 800,0±135,6 stabilizzato 8,3±1,2 Durante il successivo follow-up, mentre il controllo sul gioco d azzardo si è dimostrato molto buono e stabile nel tempo, sotto il profilo timico si sono verificate complessivamente 6 variazioni patologiche del tono dell umore, 4 di tipo depressivo e 2 di tipo espansivo. Due episodi depressivi si sono manifestati nello stesso paziente. La media dei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) relativa ai suddetti episodi depressivi è risultata pari a 21,4±2,0, dato che configura quadri patologici di entita lieve, mentre la media dei punteggi alla Young Mania Rating Scale (YMRS) relativa alle fasi eccitative era di 21,5±2,7, corrispondente in questo caso a quadri patologici lievi. Gli episodi depressivi sono comparsi in media dopo 38,7±6,8 mesi, mentre quelli eccitativi sono stati significativamente più precoci: 29,0±2,3 mesi (t-test p<0.05). Secondo il disegno flexible-dose dello studio, alla comparsa degli episodi morbosi ha sempre fatto seguito un incremento posologico di quetiapina rispetto al protocollo di mantenimento (800,0±135,6 mg/die), e questo è avvenuto sia per quanto riguarda le flessioni depressive sia i picchi eccitativi. Per quanto riguarda il primo aspetto, un incremento medio di quetiapina pari a 175,0±50,0 mg/die ha determinato la completa remissione degli episodi depressivi (HAM-D<8) nel giro di 4,7±0,5 settimane. Dosaggi sensibilmente più elevati sono stati utilizzati per il controllo degli episodi eccitativi (200,0±0 mg/die), i quali tuttavia hanno mostrato una maggiore resistenza al potenziamento farmacologico (7,5±0,7 settimane, t-test p<0.05). Anche nel lungo temine è stato confermato il favorevole profilo di tollerabilità e sicurezza della quetiapina. Limitatamente al peso corporeo, si è verificato un lieve incremento rispetto al litio (71,4±5,8 kg vs 68,8±7,1 kg, ma tale differenza non assume rilevanza statistica). I dati relativi al periodo d osservazione sono esposti nella Tabella 3. DISCUSSIONE Gli ovvii limiti di questo studio sono rappresentati dall evidente esiguità del campione analizzato, dal suo disegno di tipo naturalistico e a flexible dose, e dall assenza di metodologie d indagine più accurate, per esempio il confronto con placebo. Tuttavia, a parziale giustificazione, vi è da dire che proprio gli studi a carattere naturalistico, e non i classici cross-over, double-blind placebo-controlled, forniscono un esatta immagine di ciò che si verifica nella pratica clinica, con pazienti reali e situazioni che spesso rappresentano criterio d esclusione per gli studi standardizzati, come per esempio l abuso di alcol e/o sostanze o il rischio sucidario. Inoltre, anche se valutato su pochi pazienti, il periodo di osservazione prolungato può contribuire a chiarire meglio gli aspetti clinico-evolutivi del DB, soprattutto in relazione a specifiche complicanze dello stesso, come il gambling, e a mirate strategie di trattamento farmacologico (1). Tutta- Tabella 3. Follow-up con quetiapina N T comparsa (mesi) HAM-D Incremento QUE (mg/die) T remissione (sett.) 4 38,0±6,8 21,4±2,0 175,0±50,0 4,7±0,5 N T comparsa (mesi) YMRS Incremento QUE (mg/die) T remissione (sett.) 2 29,0±2,3 21,5±2,7 200,0±0 7,5±0,7* t-test p<

4 La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d azzardo patologico via, sotto questo aspetto, si potrebbe supporre di avere a che fare con un sottogruppo di pazienti affetti da DB nei quali il litio, pur controllando il tono dell umore, non è riuscito a dominare il discontrollo pulsionale che sta alla base del gambling. Infatti, in altri pazienti maniaco-depressivi in trattamento con il litio e senza gioco d azzardo patologico, lo stabilizzante dell umore potrebbe avere una duplice efficacia, la quale regolarizzerebbe l assetto timico ma anche il discontrollo pulsionale che, pertanto, non può emergere tra le manifestazioni cliniche (9). Quindi, l efficacia dimostrata dalla quetiapina nel gioco d azzardo patologico del paziente bipolare sembra operare una sorta di pharmacological dissection delle diverse dimensioni sintomatologiche le quali, interagendo in varia misura, sia trasversalmente sia longitudinalmente, rendono ragione della complessità clinico-evolutiva e della variabilità di risposta ai trattamenti tipiche della malattia maniacodepressiva (5-7). L efficacia della quetiapina, sia nelle recidive eccitative sia in quelle depressive, rappresenta senza dubbio l aspetto di maggior interesse emerso dalla ricerca. Viene, infatti, confermato il pleiomorfismo clinico dose-dipendente del farmaco, che in tutta probabilità è soltanto la rappresentazione esteriore della grande flessibilità del suo impatto neurobiologico (10,11). In altri termini, in questo studio è stato confermato quanto osservato dagli Autori nella normale pratica psichiatrica, e cioè che la quetiapina a dosi ridotte ( mg/die) sia fortemente sedativa, a dosi comprese tra 500 mg/die e 800 mg/die possegga un efficace potere antipsicotico negativo e di stabilizzazione del tono dell umore, a mg/die diventi psicostimolante e antidepressiva, mentre a posologie superiori tenda a prevalere il potenziale antieccitativo (12). Chiaramente, fornire un esaustiva e razionale spiegazione biologica di questo dato clinico non è semplice, anche perché bisogna tenere conto delle variabili individuali (per es., età, peso, livello di attività fisica, fase di malattia, assetto neurotrasmettitoriale-neurorecettoriale, ecc.) dei singoli pazienti. Tuttavia, pur con i limiti che qualsiasi schematizzazione comporta, un ruolo fondamentale nel determinismo di questi risultati potrebbe essere svolto da fenomeni farmacologici ben precisi, in primis la fast dissociation a livello del recettore D2 (che, seppure indirettamente, vista la modulazione dei recettori 5HT 1a e il blocco di quelli 5HT 2a e 5HT 2c, corrisponde a una sorta di agonismo dopaminergico parziale ) (13,14), l attività 2-litica della quetiapina, soprattutto a livello corticofrontale, con attivazione di circuiti dopaminergici e noradrenergici brevi cortico-corticali, e la selettività regione-dipendente (15-17). Sotto un profilo esclusivamente clinico, anche se la valutazione delle recidive morbose del DB è stata effettuata con una certa accuratezza, non è possibile escludere che in realtà queste stesse altro non fossero che stati misti a equilibri diversi dell umore, e che pertanto il sopra citato utilizzo di posologie diverse per depressioni ed eccitamenti non rifletta altro che la logica strategia terapeutica da impiegare per quadri morbosi dello stesso segno ma di gravità differente (18,19). CONCLUSIONI Questo studio, iniziato oltre 4 anni fa, conferma l efficacia e l affidabilità della quetiapina nel trattamento a lungo termine del DB e dei quadri clinici da discontrollo pulsionale come il gambling. Anche se i dati disponibili in proposito sono scarsi e non consentono al momento di trarre conclusioni definitive, tale duttilità d attività clinica potrebbe essere ricondotta alla grande complessità farmacodinamica della quetiapina. La buona tollerabilità rappresenta una sorta di garanzia nel trattamento a lungo termine del DB, confermata dal notevole grado di soddisfazione espresso dai pazienti rispetto al litio, soprattutto in termini di un minore appiattimento affettivo e rilassamento cognitivo. Ovviamente, i risultati emersi da questo studio possono fornire soltanto indicazioni superficiali che necessitano di ulteriori conferme attraverso ricerche legate a metodologie d analisi più accurate e, soprattutto, condotte su casistiche più ampie. BIBLIOGRAFIA 1. Jaspers K: (1959). Psicopatologia generale. Ed. it., Il Pensiero Scientifico Editore, Roma, Goodwin FK, Jameson KR: Manic-depressive illness. Oxford University Press, New York, Akiskal HS: The prevalent clinical spectrum of bipolar disorder: beyond the DSM-IV. Journal of Clinical Psychopharmacology, 1996, 16, Regier DA, Farmer ME: Comorbidity of mental disorders with alchohol and other drug abuse. 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