ELEMENTI DI MALATTIE DELL APPARATO RESPIRATORIO. Dispense per il Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Transcript

1 Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio e Allergologia Dipartimento di Medicina Interna - Universita di Genova Direttore Prof. G.W. Canonica ELEMENTI DI MALATTIE DELL APPARATO RESPIRATORIO Dispense per il Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Aggiornamento 2005 Giovanni Passalacqua, Vito Brusasco, Angela Cinquegrana, Emanuele Crimi, Andrea De Maria, Carlo Mereu, Manlio Milanese, Roberto Quaglia, Antonio Scordamaglia, Mario Taviani, Giorgio Walter Canonica

2 CONTENUTI 1. INTRODUZIONE E CONCETTI GENERALI 2. STRUTTURA E FUNZIONI DELL APPARATO RESPIRATORIO 3. IL RESPIRO E IL SUO CONTROLLO 4. LE PROVE DI FUNZIONALITA RESPIRATORIA 5. SCAMBIO DEI GAS ed EMOGASANALISI 6. DIAGNOSTICA FISICA E STRUMENTALE 7. LE POLMONITI 8. TUBERCOLOSI (TBC) 9. BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO) 10. ASMA BRONCHIALE 11. ALVEOLITI ALLERGICHE ESTRINSECHE 12. SARCOIDOSI 13. PNEUMOCONIOSI 14. NEOPLASIE POLMONARI E PLEURICHE 15. MALATTIE IMMUNOLOGICHE E GRANULOMATOSI 16. FIBROSI INTERSTIZIALI DIFFUSE 17. SINDROME BRONCHIECTASICA 18. POLMONE E PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE 19. TROMBOEMBOLIA POLMONARE (TEP) 20. VERSAMENTO PLEURICO E PLEURITI. 21. PNEUMOTORACE (PNX) 22. SINDROME MEDIASTINICA 23. INSUFFICIENZA RESPIRATORIA 24. ADULT RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME (ARDS) 25. MALFORMAZIONI, MALATTIE DELLA GABBIA TORACICA E DEL DIAFRAMMA 26. APPENDICE

3 PREFAZIONE Le malattie dell apparato respiratorio sono, insieme con quelle cardiovascolari, le patologie internistiche di più frequente riscontro e l incidenza di alcune di esse e in aumento costante. Fin dall inizio della Professione, i medici sono chiamati ad affrontare ed interpretare sintomi e segni di possibile origine polmonare, a fare diagnosi e magari ad instaurare immediatamente una terapia. Come in ogni branca della Medicina, una buona conoscenza si acquisisce solo con l esperienza diretta, ma e vero anche che la preparazione teorica di base e le nozioni fisiopatologiche elementari sono irrinunciabili perché l esperienza clinica diventi produttiva ed utile. Ci rendiamo conto che non e possibile insegnare tutta la pneumologia nel corso di un anno accademico e che non è proponibile imporre allo studente l acquisto e lo studio di testi di pneumologia completi, ma voluminosi e costosi. D altro canto, esiste un corpo di conoscenze di base sulle malattie dell apparato respiratorio dalle quali non si può prescindere per il futuro esercizio della professione. Da tutte queste considerazioni è nata l idea originaria delle dispense di pneumologia, pubblicate per la prima volta nel Il successo tra gli studenti di tali dispense, ed il recente sviluppo del mezzo informatico, ci hanno stimolato ad aggiornare la precedente versione rendendola più disponibile alla consultazione. Come già accennato nella precedente versione cartacea, questi Elementi di Pneumologia non devono essere considerati il testo su cui si studia per passare l esame, ma la base delle minime conoscenze indispensabili ed una traccia degli argomenti che devono essere approfonditi. La buona volontà di fare didattica attiva è testimoniata dall impegno di tutti i collaboratori che si sono dedicati alla stesura dei singoli capitoli, amalgamando chiarezza espositiva ed aggiornamento Prof. Giorgio Walter Canonica Direttore Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio Clinica di Malattie Dell Apparato Respiratorio Padiglione Maragliano, piano terra Segreteria FAX: canonica@unige.it

4 1. CONCETTI GENERALI Dal punto di vista strettamente anatomico, l apparato respiratorio è costituito da: vie respiratorie superiori (naso, seni paranasali, faringe, laringe), vie respiratorie inferiori (trachea e bronchi), polmoni, pleure. Dal punto di vista clinico e fisiologico esso comprende però anche tutte quelle strutture che ne garantiscono il funzionamento: gabbia toracica (coste, articolazioni, muscoli respiratori scheletrici, diaframma e mediastino), sistemi di controllo (centrale e periferico) e vascolarizzazione. L apparato respiratorio include un enorme estensione di superficie epiteliale, di rete vascolare e linfatica e contiene una cospicua quantità di cellule e strutture immunologicamente competenti. Com è noto, la principale funzione fisiologica dell apparato respiratorio è l ematosi, cioè lo scambio dei gas tra ambiente esterno e sangue (apporto di O 2 e rimozione di CO 2 ) per garantire il metabolismo cellulare; tale funzione è strettamente connessa al mantenimento dell equilibrio acido-base. La funzione dell ematosi (o respirazione propriamente detta) e assicurata, schematicamente, da alcuni principali componenti: - ventilazione: spostamento di gas dall ambiente esterno agli alveoli polmonari. - perfusione: arrivo del sangue da ossigenare agli alveoli e ritorno alla circolazione - diffusione: passaggio dei gas dal sangue all aria alveolare e viceversa Funzioni accessorie sono: la difesa immunologica, funzioni endocrine, metaboliche e di emuntorio. L apparato respiratorio è contenuto nella gabbia toracica e prende rapporto con tutte le strutture in essa presenti (cuore, grossi vasi, grandi vie linfatiche, nervi e tratto digerente). Pertanto, alterazioni di tali strutture possono influenzare il funzionamento dell apparato respiratorio, ma anche le malattie dell apparato respiratorio possono estendersi alle strutture circostanti. L apparato respiratorio può ammalarsi primitivamente, oppure essere coinvolto secondariamente a malattie sistemiche o di altri organi. Nella maggior parte dei casi, le malattie primitive dell apparato respiratorio sono dovute ad agenti (infettivi, organici od inorganici) che penetrano direttamente nell albero bronchiale dall esterno, a neoplasie o a malformazioni. Nel caso di patologie non primitivamente respiratorie ci si trova di fronte a malattie cardiovascolari, disordini immunologici o patologie complesse. In entrambi i casi si manifesteranno segni e sintomi respiratori: sono questi segni e sintomi che di solito il medico osserva sul paziente, e dai quali deve risalire alla malattia che li ha prodotti. Aiutano il medico nella diagnostica, la serie di osservazioni semeiologiche tipiche dell apparato respiratorio (dispnea, tosse, emottisi, cianosi ecc.) e le indagini strumentali o per immagini. Non sempre la sistematica patologica è di aiuto nella pratica clinica. Ad esempio, alcune entita (fibrosi interstiziali diffuse, ipertensione polmonare) solo rarissimamente sono primitive ed usualmente rappresentano l evoluzione anatomopatologica di altre malattie. Identicamente, l insufficienza respiratoria non è una malattia a sé, ma una condizione fisiopatologica provocata da numerose malattie polmonari o extrapolmonari Per motivi storici e culturali vi sono alcune branche della medicina respiratoria che hanno mantenuto una certa autonomia. Molto schematicamente, tutto quanto riguarda il flusso dell'aria nell'ar viene definito ventilazione ed e' di competenza della fisiopatologia respiratoria in senso stretto, che si occupa quindi della funzione meccanica del polmone e dei bronchi e le indaga per mezzo delle prove di funzionalita' respiratoria (PFR). La broncologia studia essenzialmente i grossi bronchi e le loro malattie, avvalendosi di tecniche endoscopiche diagnostiche ed interventistiche. Infine, la tisiologia, fino a pochi decenni fa specializzazione a sé stante, si occupa della tubercolosi.

5 Nell affrontare la sfida che ogni paziente propone, l anamnesi accurata e l esame obiettivo restano il punto di partenza indispensabile. Non è accettabile l uso indiscriminato degli accertamenti strumentali e laboratoristici ed ogni indagine deve essere richiesta solo per comprovare o escludere una diagnosi razionalmente formulata sul paziente. La tabella 1 riporta una sinossi delle malattie di interesse pneumologico o prevalentemente pneumologico e di quelle non pneumologiche ma in cui è rilevante l aspetto respiratorio. TABELLA 1.1: MALATTIE DELL APPARATO RESPIRATORIO Malattie primitivamente respiratorie Malattie ostruttive - Asma bronchiale - Bronchite cronica - Enfisema Malattie infettive - Tracheobronchiti - Broncopolmoniti - Polmoniti - Pleuriti - Tubercolosi - Infezioni del paziente immunodepresso Neoplasie (e sindromi paraneoplastiche) - Broncopolmonari - Pleuriche Pleuriti Pneumoconiosi Alveoliti allergiche estrinseche Bronchiectasie Fibrosi polmonari diffuse Tromboembolia polmonare Pneumotorace Malformazioni polmonari Malattie non polmonari con possibile coinvolgimento dell apparato respiratorio Malattie autoimmuni (Es. Lupus, sclerosi sistemica, artrite reumatoide, Sjogren ecc) Malattie cardiovascolari (Es Scompenso cardiaco, ipertensione polmonare primitiva) Vasculiti e granulomatosi (Es. Sarcoidosi, Churg-Strauss, Wegener) Malattie metaboliche Malattie ereditarie e complesse (Es. Fibrosi cistica, Deficit alfa1 antitripsina) Malattie della gabbia toracica e del diaframma Malattie neuromuscolari (Es. SLA, sclerosi multipla, danno midollare)

6 2. STRUTTURA E FUNZIONI DELL'APPARATO RESPIRATORIO Per affrontare lo studio sistematico delle malattie respiratorie, alcune nozioni di anatomia e fisiopatologia sono assolutamente irrinunciabili. Per tale motivo in questo capitolo e nei seguenti verranno sintetizzate alcuni elementi di base da utilizzare per affrontare gli argomenti successivi. L apparato respiratorio (AR) e costituito anatomicamente dalle vie aeree, dai polmoni e dalle numerose componenti strutturali e di controllo che contribuiscono in maniera essenziale alla principale funzione dello scambio gassoso. Dal punto di vista anatomico può essere utile suddividere le strutture in: vie aeree superiori ed extrapolmonari, polmone e vie aeree intrapolmonari, pleure, gabbia toracica, mediastino, sistema linfatico, piccola circolazione. La conoscenza di tali strutture è indispensabile (e data per scontata) almeno per la localizzazione delle patologie. 2.1 STRUTTURA ANATOMICA Il naso e la parte dell AR che provvede alla conduzione dell aria alle vie aeree inferiori. Le cavita nasali sono rivestite da epitelio cigliato e ghiandole mucipare e intensamente vascolarizzate. Normalmente tutto il flusso aereo passa per il naso ove l aria viene riscaldata e saturata in umidita fino al 95%. Il muco, le ciglia ed il battito ciliare svolgono una fondamentale funzione di depurazione dell aria inalata. I seni paranasali svolgono funzione di coibentazione termica e di risuonatori. Sono rivestiti anch essi di epitelio ciliato e drenano nella cavita nasale. La faringe e un tratto di conduzione comune anche all apparato digerente ed e rivestita da epitelio ciliato in alto e pluristratificato in basso. In faringe (retrobocca) sono contenute le tonsille e l anello di Waldeyer. La muscolatura faringea e responsabile della deglutizione coordinata e della chiusura dell epiglottide ad ogni deglutizione. L epiglottide e la rima glottidea connettono la faringe con l apparato respiratorio. La laringe, con il complicato sistema di muscoli e cartilagini e deputata alla fonazione. L innervazione e fornita dai nervi ricorrenti (vago) ed in parte dai laringei superiori. L innervazione della laringe passa nel mediastino ed è in contatto (tramite le pleure) con i polmoni. La trachea ha struttura rigida (cartilagini tracheali) e si estende per cm dalla laringe alla biforcazione dei bronchi principali (detta carena tracheale), posteriormente all esofago. Il bronco principale sinistro, di circa 4-5 cm decorre più orizzontalmente del destro e si trova sopra all atrio omolaterale. Il bronco principale destro e più verticale e più corto (1-3 cm). Nella maggior parte dei casi, i bronchi principali e quelli dei lobi inferiori sono extrapleurici e pertanto ci si riferisce a loro come vie respiratorie extrapolmonari. L albero bronchiale si suddivide dalla trachea alla periferia, in modo dicotomico, in bronchi sempre piu piccoli numerati convenzionalmente in ordine crescente (Figura 2.1). Partendo dalla trachea (per definizione ordine 0), si incontra la prima divisione nei bronchi principali (di ordine 1); ogni bronco principale da origine ai bronchi lobari (ordine 2), ogni bronco lobare si divide nei bronchi segmentali (ordine 3) e cosi via. Al bronchiolo terminale si arriva, a seconda della zona polmonare, dopo suddivisioni di ordini. Ogni bronchiolo terminale da origine ad altre 3 o 4 suddivisioni di bronchioli respiratori che terminano, tramite i dotti alveolari) a fondo cieco nei sacchi alveolari. In questi avviene lo scambio dei gas vero e proprio.

7 Le vie aeree si definiscono propriamente bronchi fino a che e presente una struttura cartilaginea (diametro di circa 1 mm), dopodiche diventano bronchioli. A partire dai bronchioli cominciano ad essere presenti gli alveoli (dove si effettua lo scambio dei gas); gli alveoli diventano poi sempre piu numerosi fino ai sacchi alveolari propriamente detti. Ogni bronchiolo terminale ventila un acino, che costituisce quindi l unita funzionale del polmone. Da ogni bronchiolo terminale originano dunque 3-4 divisioni di bronchioli respiratori e da ciascuno di questi ultimi, due ulteriori suddivisioni, fino al sacco alveolare. La superficie disponibile per lo scambio di gas varia tra 40 e 80 m2. Il lobulo polmonare e invece la piu piccola unita anatomica ed e costituito da numerosi acini. Dal punto di vista anatomico, ogni lobo dei polmoni e costituito da zone quasi completamente indipendenti sia anatomicamente che dal punto di vista circolatorio: i segmenti. Ve ne sono 10 a destra e 9 a sinistra. La suddivisione segmentale dei bronchi e conosciuta in vivo fino almeno al V ordine grazie alla fibrobroncoscopia. La nomenclatura endoscopica dei bronchi e ormai standardizzata e numera i bronchi segmentali da b1 a b10 in senso craniocaudale. 2.2 ISTOLOGIA DELL ALBERO BRONCHIALE E DELLA SUPERFICIE RESPIRATORIA Le vie aeree inferiori fino ai bronchi di circa 1 mm hanno struttura rigida mantenuta da anelli cartilaginei (che diventano placche isolate man mano che si procede verso la periferia): queste vie respiratorie quindi possono variare solo di poco il calibro. A partire dai bronchioli la struttura e prevalentemente muscolare ed il calibro puo, variare anche considerevolmente. Tutta la parte che non contiene alveoli e definita vie aeree di conduzione. Nei bronchi, l epitelio è ciliato con numerose cellule mucose, caliciformi mucipare e di Clara. Le fibre muscolari sono disposte concentricamente e collegano tra di loro gli anelli o le placche cartilaginee. A livello dei bronchi di calibro più piccolo e dei bronchioli sono disposte le fibre elastiche che danno la particolare consistenza del polmone. Nei bronchioli terminali l epitelio diventa progressivamente cubico e le fibre muscolari sono disposte prevalentemente alle biforcazioni. La parete degli alveoli è rivestita da pneumociti di I tipo, che sono meno numerosi ma dotati di maggior superficie e pneumociti di II tipo di forma cubica. Al di sotto di questi e presente la membrana basale, poche fibre collagene e fibre elastiche. Ancora oltre vi e l endotelio dei capillari polmonari che servono allo scambio dei gas. Nell alveolo sono particolarmente abbondanti i macrofagi (Mφ). Lungo tutto l albero respiratorio vi sono anche mastociti, linfociti B (che secernono le IgA) e linfociti T CD4+ e CD8+. Il tessuto linfatico e organizzato in

8 placche sparse di centri germinativi o meno organizzati, che costituiscono globalmente il BALT (Bronchial Associated Lymphoid Tissue). Gli alveoli, separati dai setti alveolari, possono comunicare direttamente tramite i pori di Kohn. Il surfactante e una miscela complessa di fosfolipidi, secreta dai pneumociti di II tipo e che riveste tutta la superficie interna degli alveoli. La sua funzione e quella di aumentare la tensione superficiale e mantenere quindi gli alveoli beanti. L interstizio polmonare e la struttura che regge e circonda gli alveoli, contiene i capillari polmonari e le ultime diramazioni respiratorie. E inoltre responsabile in parte del ritorno elastico del polmone. Parallelamente alla superficie di scambio dei gas, l interstizio è molto esteso e vascolarizzato. Essendo costituito prevalentemente di collagene, fibre elastiche e strutture rigide è ben visibile alla radiografia standard ed alla TAC. L interstizio contiene bronchi, bronchioli, capillari e linfatici. La sua importanza è dovuta al fatto che proprio in esso si verificano spesso le principali manifestazioni di malattia: infiltrazione cellulare, deposizione di collagene, alterazione dei vasi sanguigni, distruzione della struttura connetivale-elastica. Infine, l interstizio polmonare è sottile e di limitata compliance e quindi non può impregnarsi di liquidi. La superficie interna delle vie aeree di conduzione è costituita da epitelio cigliato ricoperto da un sottile strato di muco che viene continuamente prodotto dalle ghiandole caliciformi e mucose. Le ciglia, col loro battito, fanno muovere lentamente lo strato di muco (5-10 mm/min) e lo spostano dalle parti più profonde fino alla trachea e faringe. Lo scorrimento del muco determinato dalle ciglia è detto clearance mucociliare. A livello della faringe, il muco proveniente continuamente dalle vie aeree viene poi deglutito in maniera impercettibile. L aumento della produzione di muco causa espettorazione. Il muco ha consistenza viscoelastica ed è particolarmente adesivo: esso intrappola ogni impurità e particella che vengono quindi riportate all esterno. Qualsiasi difetto o delle ciglia o del muco riduce o annulla la funzione di filtro attivo delle vie aeree. 2.3 CIRCOLAZIONE SANGUIGNA Il polmone è servito da due circolazioni largamente indipendenti, di cui una funzionale (piccolo circolo) ed una nutritiva. La circolazione polmonare (ventricolo destro, valvola polmonare, arterie polmonari, capillari, vene polmonari, atrio sinistro) provvede allo scambio dei gas. I rami delle arterie polmonari si suddividono finemente nell interstizio seguendo i bronchi ed i bronchioli, fino a formare la rete capillare che avvolge gli alveoli. Dai capillari alveolari, le vene polmonari in coppia riportano il sangue ossigenato all atrio sinistro. Fino al calibro di circa 1 mm le arterie hanno struttura prevalentemente elastica, poi prevale la struttura muscolare (vasi di resistenza). La circolazione polmonare è a bassa pressione (<15 cm H2O) ed ampio letto vascolare e fornisce quindi bassa resistenza al flusso.. La circolazione nutritiva porta sangue già ossigenato alle strutture più periferiche del polmone ed è servita da rami di derivazione aortica: arterie bronchiali, mammarie, intercostali. Le arterie nutritizie arrivano fino all interstizio, avvolgendosi ai bronchi in decorso spirale. Esistono peraltro anastomosi tra i due circoli (a livello precapillare, metarteriole) che normalmente non sono in funzione 2.4 LINFATICI Il polmone e fornito di un ampia rete di vasi linfatici a struttura semplice e ricchi di valvole. Esistono due vie di drenaggio preferenziale: una superficiale diretta verso la pleura ed una profonda diretta verso gli ili. Quest ultima segue il decorso dei vasi e nervi interstiziali. Le reti linfatiche drenano nel dotto toracico e nei dotti linfatici, tributari della cava superiore. I segmenti basali drenano anche nei linfonodi del mediastino posteriore e retroperitoneali. I linfonodi veri e propri cominciano a essere presenti attorno ai bronchi lobari e segmentari. I gruppi di linfonodi principali sono quelli ilari, tracheobronchiali superiori e inferiori e quelli paraaortici; vi sono poi

9 aggregati sparsi retrosternali, intercostali e mediastinici. I linfonodi ilari, tracheobronchiali e paraaortici sono ben visibili alla TAC e vanno incontro a linfoadenomegalia in corso di processi neoplastici e infiammatori. (Figura 2.2) 2.5 PLEURA La pleura è formata da due foglietti (sierose) deputati a facilitare lo scorrimento dei polmoni. Essi rivestono la cavità in cui sono contenuti (pl. parietale) senza interruzione e si riflettono sul peduncolo ilare ad avvolgere i polmoni (pl. viscerale o polmonare). La pleura viscerale si addentra nelle fessure interlobari ed intersegmentarie. La pleura, partendo dal versante del cavo, e formata da: mesotelio, connettivo sottostante (scomponibile in uno strato di fibre collagene ed elastiche), strato fibroelastico superficiale, strato di tessuto connettivo lasso, strato fibroelastico profondo. Il rivestimento mesoteliale è rappresentato da cellule uniformi regolari, allungate ed unite tra loro; caratteristica essenziale è la polarità : un versante della cellula mesoteliale è a contatto con la lamina basale, l' altro è cosparso di numerosi microvilli. Alle cellule mesoteliali competono la funzione meccanica (scivolamento dei foglietti pleurici) la permeabilita e l assorbimento del liquido pleurico e l attivita macrofagica. La pleura parietale è iirrorata dai vasi sistemici (arterie intercostali); quella viscerale e essenzialmente vascolarizzata dai rami delle arterie polmonari La rete linfatica della pleura viscerale (drenaggio profondo) sbocca nei linfonodi ilopolmonari e mediastinici, ampiamente collegata con quella dei polmoni. La linfa della sierosa parietale è in rapporto con i sistemi regionali sottostatnti nella catena mammaria interna e nei linfonodi intercostali (drenaggio superficiale). L'innervazione della pleura viscerale proviene dal plesso polmonare, presentando cellule gangliari lungo il suo decorso. L'innervazione della pleura parietale proviene dai nervi intercostali, dal vago, dal frenico e dal simpatico ed e di tipo senssoriale (stimoli dolorosi). Lo spazio pleurico e virtuale (cavo pleurico) e contiene scarso liquido sieroso (circa 150 ml). Figura 2.2 Linfonodi del polmone 1 Mediastinici; 2 Paratracheali; 3 Pre-retrotracheali; 4 Azygos; 5 Subaortici; 6 Para-aortici; 7 Carena e Subcarenali; 8 Paraesofagei; 9 Paraesofagei; 10 Ilari; 11 Intrapolmonari; 12 Peribronchiali; 13 Segmentali.

10 2.6 CENNI SULLE FUNZIONI La funzione vitale dell AR e quella di consentire lo scambio dei gas e l ossigenazione ai tessuti. In pratica, l AR deve fornire ossigeno al sangue e smaltire all esterno l anidride carbonica. Cio si realizza tramite il mantice ventilatorio che muove l aria all interno dei polmoni ed il circolo arterioso polmonare (piccolo circolo) che porta il sangue in contatto con l aria alveolare. Il contatto fisico tra sangue ed aria e realizzato dallo spazio interstiziale (endotelio, collagene, epitelio alveolare). L umidificazione, il riscaldamento e la depurazione meccanica dell aria fanno parte della funzione respiratoria. Lo scambio dei gas consente una regolare ossigenazione del sangue e dei tessuti; qualsiasi alterazione dello scambio gassoso mette in funzione meccanismi di compenso ventilatori (variazione del respiro) e metabolici (variazioni degli elettroliti e del ph. La funzione respiratoria comprende quindi anche la regolazione dell equilibrio acido-base. Anche se non è parte anatomica dell apparato respiratorio, il sistema di trasporto dei gas nel sangue è parte funzionale della respirazione. Il polmone, in quanto dotato di vasta rete circolatoria e di un sistema immunitario molto rappresentato svolge alcune funzioni immunologiche e metaboliche. Le IgA secretorie che sono presenti su tutta la superficie dell albero respiratorio fungono da barriera immunologica per gli antigeni. I macrofagi alveolari, molto numerosi sono in grado poi di fagocitare e presentare al sistema immunitario le particelle o microrganismi che raggiungono gli alveoli. Il sistema immunitario e comunque abbondantemente rappresentato lungo tutto l AR, ed organizzato in aree linfocitarie definite BALT e linfonodi a struttura propria. La funzione di emuntorio consiste nell eliminazione delle sostanze tossiche volatili (chetoni, etanolo, ammoniaca) col respiro. Il circolo polmonare rappresenta il principale sito di degradazione della noradrenalina e della 5-idrossitriptamina. Peculiare del polmone e l attivazione dell angiotensina I ad angiotensina II, mediante l angiotensin converting enzyme (ACE).

11 1 3. REGOLAZIONE DEL RESPIRO E SUE ALTERAZIONI 3.1 CENNI DI FISIOLOGIA I centri che regolano il respiro sono situati nel tronco dell encefalo. L integrazione dei segnali dalla periferia ai centri e fra i centri stessi contribuisce alla regolazione del ritmo e del profilo ventilatorio. Le variazioni di tensione di CO 2, O 2 e del ph evocano variazioni della ventilazione al fine di mantenere il loro equilibrio, ciò avviene tramite la stimolazione di specifici recettori. I chemocettori centrali situati nella superficie ventrale del midollo allungato sono sensibili agli ioni H +, la cui concentrazione aumenta all aumentare della PCO 2. I chemocettori periferici del glomo carotideo, della biforcazione della carotide comune e dell arco aortico sono rispettivamenti innervati dal IX e X paio di nervi cranici e sono sensibili sia alla variazioni di PO 2 che a quelle di PCO 2 e ph. Gli stimoli respiratori provenienti dai recettori vengono integrati a livello dei centri situati nella regione bulbo-pontina in modo da mantenere un ritmo respiratorio costante e idoneo a mantenere costanti le variabili bioumorali nelle diverse situazioni fisiologiche o patologiche. Gli stimoli ai muscoli effettori vengono inviati tramite il nervo frenico. 3.2 CONTROLLO DELLA VENTILAZIONE La ventilazione polmonare è normalmente automatica e controllata da centri pacemaker bulbopontini (inspiratorio, espiratorio, pneumotassico, apneustico), che inviano impulsi ritmici al diaframma e agli altri muscoli respiratori tramite il frenico e i nervi toracici. Pertanto, in condizioni di riposo, la ventilazione avviene spontaneamente ad un ritmo fisso (nell adulto atti al minuto). Tali centri possono essere controllati in parte dalla corteccia e questo consente di variare frequenza e profondità del respiro anche volontariamente. Anche il cervelletto, che rileva la posizione del corpo e l equilibrio può modificare almeno in parte la ventilazione automatica. La ventilazione è poi controllata in maniera involontaria dai parametri interni (PO 2, PCO 2, ph). I recettori deputati all analisi del sangue sistemico sono i glomi e i chemocettori centrali. Infine, vi sono riflessi intrapolmonari probabilmente mediati da recettori meccanici e trasmessi per via vagale: - il riflesso da eccessiva distensione (o inflattivo o di Hering-Brauer) che inibisce la ventilazione; - il riflesso da recettori j (juxtapulmonar capillary), sensibili alla congestione arterovenosa, alla ipossia e bradicardia, che stimolano la ventilazione; - il riflesso irritativo, verosimilmente mediato da recettori epiteliali. - il riflesso di Head, responsabile verosimilmente dei respiri profondi involontari che intercalano la normale respirazione. La complessità delle connessioni (FIGURA 3.1 e i diversi livelli di controllo spiegano perchè la ventilazione a riposo può essere controllata volontariamente, mentre in condizioni di sforzo, quando compaiono ipossia o ipercapnia, intervengono i meccanismi automatici. Analogamente, quando il controllo corticale non è possibile (coma) od esistono gravi alterazioni metaboliche o dei gas ematici, il respiro è regolato prioritariamente da centri bulbopontini che funzionano autonomamente ed hanno pattern ventilatori caratteristici. A riposo, il soggetto normale respira a volume corrente (tidal volume) e non ne è cosciente. Mano a mano che aumenta la richiesta di ossigeno ai tessuti (sotto sforzo), i centri respiratori rispondono aumentando la profondità e poi anche la frequenza del respiro.

12 3.3 ALTERAZIONI DEL RITMO RESPIRATORIO (FIGURA 3.2) Irregolarità dell attività respiratoria, sia in termini di frequenza che di volume corrente, possono manifestarsi in varie condizioni morbose. Nei pazienti affetti da encefalopatie (es. acidosi metabolica, encefalopatia portale, grave vasculopatia) si può osservare un tipo di alterazione del ritmo respiratorio caratterizzata da alternanza di incrementi e decrementi del volume corrente seguiti da periodi di apnea (respiro di Cheyne-Stokes). Durante il sonno l attività ventilatoria è depressa per cui si osservano, anche nei soggetti sani, aumento della PaCO 2 con lieve diminuzione della PaO 2 ed occasionali apnee di breve durata (<10 s). Negli obesi di sesso maschile, solitamente russatori, l ipoventilazione è più marcata, le apnee sono più frequenti e di maggior durata, e si associano ad alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di Pickwick). Si distinguono due tipi di apnea durante il sonno: quella di tipo ostruttivo e quella di tipo centrale. L apnea ostruttiva è caratterizzata da presenza di movimento paradosso del sistema respiratorio (espansione del torace e riduzione del volume addominale, e viceversa) ed è conseguenza di un collasso delle vie aere superiori durante l inspirazione, cui possono contribuire alterazioni della loro geometria (retrognatismo) e del controllo del tono della loro muscolatura. L apnea centrale è caratterizzata dall assenza di movimenti del sistema respiratorio ed è attribuibile ad una ridotta soglia di eccitabilità dei centri respiratori. 2

13 3 3.4 IPERVENTILAZIONE E IPOVENTILAZIONE L iperventilazione è l aumento della ventilazione alveolare in eccesso rispetto alle richieste metaboliche e viene pertanto definita dalla riduzione della PaCO 2, mentre si definisce iperpnea l aumento della ventilazione minuto con normale PaCO 2. L iperventilazione si osserva in alcune malattie polmonari in maniera saltuaria (crisi di asma) o persistente (fibrosi), ma è più spesso associata a condizioni patologiche extrapolmonari (tab.3.1). L ipoventilazione è la riduzione della ventilazione alveolare al di sotto di quanto richiesto dal metabolismo energetico e viene pertanto definita dall aumento della PaCO 2. Essa può manifestarsi per anomalie a carico della cosiddetta pompa respiratoria (sistema neuromuscolare) che a carico dell organo di scambio (polmone). Tabella 3.1. Cause più frequenti di alterazione della ventilazione IPERVENTILAZIONE IPOVENTILAZIONE Fibrosi polmonare Alterazioni del SNC (vascolari, morbo di Parkinson) Edema polmonare Ipoventilazione primitiva (sindrome di Ondine) Posizione supina Lesioni midollari Attacco asmatico Miastenia gravis Diabete Polineuriti Insufficienza epatica Sclerosi laterale amiotrofica Uremia Poliomielite Alterazioni del SNC (ponte, mesencefalo) Paralisi del nervo frenico Febbre Malattia di Pompe Ansia Cifoscoliosi Intossicazione da salicilati Spondilite anchilosante Esercizio fisico intenso Broncopneumopatia cronica ostruttiva Encefalite Mixedema

14 4 3.5 MUSCOLI RESPIRATORI Il principale muscolo dell inspirazione è il diaframma. La sua forma a cupola lo rende unico dal punto di vista funzionale rispetto a tutti gli altri muscoli scheletrici. La disposizione dall alto verso il basso delle fibre muscolari della sua porzione laterale giustapposta al cavo addominale (Figura 3.3) fa sì che la loro contrazione innalzi le coste le quali, per l'orientamento del loro asse di rotazione sulle articolazioni costo vertebrali, si spostano anche in direzione laterale. Questo meccanismo, oltre alla spinta verso l esterno esercitata dall aumento della pressione addominale, dovuto alla discesa della cupola diaframmatica, determina un allargamento della cavità toracica. Altri muscoli inspiratori sono i muscoli intercostali esterni, la cui contrazione determina innalzamento delle coste, i muscoli parasternali, che rappresentano le porzioni di muscolo intercostale situate fra le parti cartilaginee delle coste, i muscoli scaleni, la cui contrazione causa innalzamento delle prime due coste, ed i muscoli sterno-cleido-mastoidei, che non sono attivi durante il respiro tranquillo. L'attività coordinata dei muscoli inspiratori è necessaria in quanto, se il diaframma fosse l'unico muscolo che si contrae durante l'inspirazione, la pressione pleurica negativa farebbe rientrare la gabbia toracica. Ciò non avviene in quanto quest'ultima viene stabilizzata dal tono dei suoi muscoli inspiratori. I principali muscoli espiratori sono quelli addominali (obliquo esterno, obliquo interno, trasverso e retto), la cui contrazione determina abbassamento delle ultime coste e spostamento del contenuto addominale verso l alto. Altri muscoli ad azione espiratoria sono il triangolare dello sterno, la cui contrazione determina un abbassamento della gabbia toracica, e gli intercostali interni. I muscoli espiratori non partecipano al respiro tranquillo, nel quale l espirazione avviene passivamente, ma vengono attivati quando è necessario un aumento della ventilazione minuto (esercizio fisico) o in presenza di ostruzione bronchiale. Figura 3.3 Disposizione anatomica del diaframma. 3.6 ALTERAZIONI DEI MUSCOLI RESPIRATORI La funzione dei muscoli respiratori può essere compromessa sia per malattie primitivamente muscolari, che a seguito di altre anomalie della funzione del sistema respiratorio (ipossia, ipercapnia, iperdistensione polmonare). Le lesioni midollari causano più frequentemente disfunzione dei muscoli espiratori che inspiratori, in quanto il maggior muscolo inspiratorio (diaframma) è innervato a livello cervicale. Nella distrofia muscolare e nella miastenia vengono invece coinvolti in maniera simile i muscoli inspiratori ed espiratori. Anche l entità e l importanza della disfunzione dei muscoli respiratori può variare a seconda della malattia. Ad esempio, nella sclerosi laterale amiotrofica il danno dei muscoli respiratori è generalmente grave e precoce, mentre nella sclerosi multipla esso diventa clinicamente rilevante solo nelle fasi avanzate della malattia.

15 5 La funzione del diaframma può essere compromessa per paralisi da lesione del nervo frenico (interventi di cardiochirurgia, lesioni da freddo), per inibizione riflessa (interventi di chirurgia toracica o dell addome superiore), per affaticamento da sovraeccitazione (obesità, ascite) o per appiattimento dovuto ad iperdistensione del parenchima polmonare (enfisema). In quest ultimo caso, le fibre del diaframma non sono più orientate in direzione cranio-caudale ma trasversalmente, per cui la loro contrazione riduce il diametro del torace nella sua parte inferiore, con rientramento degli spazi intercostali bassi durante l inspirazione (segno di Hoover) MECCANICA RESPIRATORIA: TORACE E POLMONE Il polmone esibisce un comportamento elastico, conferitogli dal tensioattivo alveolare, dal tessuto connettivo-elastico dell interstizio, dai bronchi ed i vasi con le loro strutture elastiche e muscolari, ed infine da cellule contrattili del polmone come gli anelli muscolari posti all entrata degli alveoli e le cellule contrattili interstiziali. Le caratteristiche elastiche del polmone sono descritte dalla pressione necessaria per insufflare e desufflare il polmone in funzione del volume (curva pressione-volume). La figura 3.5 mostra come la pressione necessaria per insufflare il polmone aumenti linearmente col volume nei due terzi inferiori della curva, per poi aumentare in modo progressivamente maggiore fino a raggiungere un plateau in prossimità del massimo riempimento. Ciò indica che il polmone ha nella sua struttura un limite alla massima espansione. P, cmh 2 O La parete del torace è delimitata superiormente dalla gabbia toracica ed inferiormente dal diaframma e, data la scarsa compressibilità del suo contenuto, dalla parete addominale. Le caratteristiche elastiche del torace sono sostanzialmente diverse da quelle del polmone (figura 3.5). Se non esposta ad alcuna forza esterna, il volume della parete toracica si colloca al suo punto di equilibrio, che corrisponde circa al 60% del volume di massimo riempimento del sistema respiratorio. Per distendere il torace al di sopra di questo punto è necessario applicare un ulteriore pressione sulla sua superficie interna, mentre per comprimerlo è necessario applicare una pressione sulla sua superficie esterna. A differenza della curva pressione-volume del polmone, quella del torace è lineare nella parte superiore e presenta un plateau nella parte inferiore. Ciò indica che il torace ha nella sua struttura un limite alla massima compressione.

16 4. LE PROVE DI FUNZIONALITA RESPIRATORIA 4.1 CARATTERISTICHE DEL SISTEMA RESPIRATORIO E VOLUMI POLMONARI L elasticità del sistema respiratorio è la somma delle caratteristiche elastiche del polmone e della parete toracica, come mostrato in figura 3.5.In condizioni statiche, essa regola tre volumi polmonari di grande rilevanza clinica e funzionale: la capacità polmonare totale (CPT), il volume residuo (VR) e la capacità funzionale residua (CFR). La CPT è la quantità d'aria contenuta nel polmone alla fine di una inspirazione massimale, ovvero quel volume a cui la forza dei muscoli inspiratori è in grado di controbilanciare la forza di retrazione elastica del sistema respiratorio (dovuta in maggior parte alle caratteristiche elastiche del polmone ed in misura minore a quelle del torace). Nell ambito della patologia cardiorespiratoria si riscontrano aumenti e riduzioni della CPT. Nell enfisema per esempio, la CPT aumenta perché la pressione elastica del polmone è ridotta così che la forza dei muscoli inspiratori può maggiormente espandere il sistema respiratorio. Al contrario, nelle fibrosi polmonari l aumento dell elasticità del polmone contrasta la forza dei muscoli inspiratori e l espansione massimale del sistema respiratorio risulta ridotta. Il VR è la quantità di gas che rimane nel polmone dopo un espirazione massimale, ovvero quel volume a cui la forza dei muscoli espiratori è in grado di controbilanciare la forza espansiva del sistema respiratorio (dovuta quasi totalmente alle caratteristiche elastiche del torace). Con l'avanzare dell'età il VR tende però ad aumentare non tanto perché si riduca la forza dei muscoli espiratori ma perché le vie aeree si chiudono durante l'espirazione. Lo stesso vale per le malattie ostruttive, in cui l aumento del VR è proporzionale alla gravità della malattia. In corso di difetti ventilatori restrittivi quali la fibrosi e gli esiti della resezione polmonare il VR si riduce. La CFR è la quantità di gas che rimane nel polmone alla fine di un espirazione corrente. In un individuo sano a riposo la CFR è quel volume al quale la pressione dell apparato respiratorio è zero, quando cioè vi è un equilibrio statico fra la pressione di ritorno elastico del polmone e la pressione espansiva della parete toracica. Fisiologicamente la CFR si riduce nel passaggio dalla posizione eretta a quella supina, a causa dello spostamento in direzione cefalica del diaframma per azione della forza di gravità sul contenuto addominale. Durante l'esercizio fisico la CFR si riduce per l'azione dei muscoli espiratori. Nella patologia, la CFR si riduce nelle malattie restrittive per aumento della forza di retrazione del polmone o del torace, mentre aumenta nelle malattie ostruttive per riduzione della forza di retrazione elastica del polmone (enfisema) o per fattori dinamici (es. ostruzione al flusso aereo) che non consentono di raggiungere il volume di rilasciamento del sistema nel tempo di espirazione. Fra le ulteriori suddivisioni della CPT, riveste particolare interesse clinico la capacità vitale (CV), che è la massima quantità d'aria mobilizzabile con un singolo atto in o espiratorio, ovvero la differenza tra CPT e VR. Una sua riduzione è sempre segno di patologia polmonare sia essa restrittiva od ostruttiva. Le cause di riduzione della CV possono essere la riduzione in toto del volume polmonare (restrizione) o la precoce chiusura delle vie aeree e conseguente intrappolamento d'aria (ostruzione). Ulteriori suddivisioni della CV sono il volume di riserva inspiratoria (VRI), che è la massima quantità di aria che può essere introdotta nel polmone a partire dal livello di fine inspirazione corrente, ed il volume di riserva espiratoria (VRE), che è la massima quantità di aria che può essere espulsa a partire dalla CFR. Questi parametri indicano il volume disponibile per aumentare la profondità del respiro qualora le richieste metaboliche lo richiedano, come nel caso dell'esercizio fisico. La ripartizione dei volumi e delle capacità polmonari in condizioni normali e patologiche sono illustrate nella figura 4.1.

17 Figura 4.1. Volumi e capacità polmonari in condizioni normali (A), nell'enfisema (B) e nella fibrosi (C). CPT, capacità polmonare totale; VR, volume residuo; CV, capacità vitale; VRE, volume di riserva espiratoria; VRI, volume di riserva inspiratoria; V T, volume corrente; CFR, capacità funzionale residua; CI, capacità inspiratoria. 4.2 I PARAMETRI SPIROMETRICI Respiro spontaneo Il volume corrente (VT) è la quantità di aria mobilizzata ad ogni respiro e corrisponde, in condizioni di riposo, a crca ml. Il prodotto di VT per la frequenza respiratoria (f), che è di atti al minuto in condizioni normali a riposo, corrisponde alla ventilazione minuto. La frequenza respiratoria può, quando notevolmente aumentata, essere indicativa di un evento acuto grave (per es. crisi asmatica acuta con pericolo di vita). Il VT è di scarso interesse clinico, ma assume un notevole interesse nella risposta all'esercizio fisico in quanto un suo mancato incremento indica un limite ventilatorio. Resistenze al flusso Durante respiro spontaneo, il flusso espiratorio è generato da una differenza di pressione fra gli alveoli e la bocca, dovuta in parte al dispendio di energia necessario per accelerare l'aria (accelerazione convettiva) da una zona a superficie totale molto ampia (vie aeree periferiche) ad una a superficie totale piccola (vie aeree centrali e trachea) ed in parte agli attriti fra le molecole in movimento lungo le vie aeree. La resistenza delle vie aeree aumenta in presenza di ostruzione bronchiale, ma anche nell ostruzione delle vie aeree centrali (trachea) o superiori (laringe). Espirazione forzata In corrispondenza dei due terzi inferiori del volume polmonare il flusso espiratorio aumenta durante una manovra espiratoria forzata proporzionalmente alla pressione applicata fino ad una soglia sopra la quale non vi è più incremento di flusso per incremento di pressione (figura 4.2). Ciò documenta la presenza di limitazione al flusso. Per comprendere il fenomeno si immagini un contenitore rigido (torace) contenente un pallone (polmone) collegato con l'esterno da un tubo compressibile (via aerea). Il flusso d aria che ne esce dipende dalla pressione di spinta (pressione di retrazione elastica del polmone più pressione pleurica) e dalla resistenza del tubo. Con il movimento dell aria la pressione viene dissipata, per cui ci sarà un punto in cui la pressione all interno della via aerea uguaglierà la pressione circostante (nel cavo pleurico). A valle di questo punto la via area verrà compressa. Aumentando la pressione muscolare il flusso aereo non aumenta poiché la maggiore pressione di spinta viene controbilanciata da una maggiore compressione della via aerea. Pertanto, la manovra di espirazione forzata è in gran parte indipendente dallo sforzo e può essere utilizzata per valutare la funzione polmonare.

18 Numerosi parametri funzionali possono essere estratti dalla curva di espirazione forzata ed utilizzati a scopo diagnostico (figura 4.3). Di questi, i più importanti sono il volume espiratorio massimo nel primo secondo (VEMS) e la capacità vitale forzata (CVF). Il rapporto VEMS/CVF (indice di Tiffeneau), ha un valore diagnostico importante in quanto la sua riduzione è patognomonica di anomalia ostruttiva (asma, broncopneumopatia ostruttiva cronica, bronchiettasie, fibrosi cistica, bronchiolite obliterante). Il rapporto VR/CPT è detto indice di Motley o di enfisema e quantifica lo stato di intrappolamento d'aria. 1 s 1 s VEMS VEMS CVF CVF Massima ventilazione volontaria (MVV) E la massima quantità d aria che un soggetto può mobilizzare in un minuto. Una riduzione della MVV sproporzionata rispetto alla riduzione del VEMS è indicativa di disfunzione dei muscoli inspiratori o di ostruzione delle vie aeree extratoraciche.

19 Anomalie tipiche dei principali difetti ventilatori. OSTRUTTIVI PARAMETRI ASMA/BRONCHITE CPT CFR VR VEMS CVF VEMS/CV F CRONICA Normale Normale o aumentata Aumentato Ridotto Normale o ridotta Ridotto RESTRITTIVI ENFISEMA EXTRAPOLMONARI PARENCHIMALI Aumentata Aumentata Aumentato Ridotto Normale o ridotta Ridotto Ridotta Ridotta Normale o ridotto Normale o ridotto Ridotta Normale Ridotta Ridotta Ridotto Normale o ridotto Ridotta Normale 4.3 LE PFR: ASPETTI PRATICI La fisiopatologia respiratoria studia la ventilazione (volumi e flussi di aria nell apparato respiratorio), la meccanica respiratoria (elasticità e compliance polmonare) e la diffusione dei gas. Pertanto sono tradizionalmente di competenza di questa branca le prove di funzionalità respiratoria (PFR), i test di diffusione, le prove broncodinamiche (test di provocazione bronchiale e di reversibilità). Le PFR studiano lo spostamento di gas (flussi e volumi) dal polmone all aria atmosferica e viceversa. Si utilizzano spirometri, pneumotacografi e cabine pletismografiche. Gli spirometri registrano gli spostamenti dei volumi mobilizzabili attraverso il movimento di una campana il cui bordo inferiore è immerso nell acqua (spirometri a campana), o di un mantice a soffietto (spirometri a secco): i movimenti sono graficati nella curva volume/tempo(che abbiamo già descritto sopra in figura 4.1). I volumi non mobilizzabili quali VR e capacità che lo comprendono (CPT, CFR) non sono determinabili con la normale spirometria. I pneumotacografi sono in grado di misurare i flussi in ed espiratorio misurando la caduta di pressione attraverso una resistenza nota o la velocità di rotazione impressa ad una turbina. Il volume espirato si ottiene quindi per integrazione elettronica o numerica. Sono attualmente gli strumenti più utilizzati e forniscono la curva flusso-volume mostrata in figura 4.4. Quest ultima fornisce pressoché le stesse informazione dello spirogramma classico, ma graficate in modo leggermente diverso. Da osservare che nella curva flusso-volume, la manovra espiratoria è forzata e massimale. La cabina pletismografica è utilizzata per la misura diretta del volume di gas intratoracico facendo compiere le manovre respiratorie al soggetto chiuso in una cabina a tenuta stagna che registra le variazioni di volume e pressione.

20 Tutti i volumi ed i flussi, oltre che in valore assoluto (L o L/s) sono espressi solitamente come % del valore predetto o teorico (in base a peso altezza, sesso e razza) per quella data persona Utilizzando i parametri descritti sopra, e soprattutto in base al rapporto VEMS/CVF, è possibile distinguere anomalie ostruttive, restrittive o miste. Ricordiamo che l'anomalia restrittiva configura un quadro in cui tutti i volumi e le capacità polmonari sono ridotte, mentre l'anomalia ostruttiva rappresenta il quadro di ostacolo al flusso nelle vie aeree, indipendentemente dai volumi. Un buon esempio di anomalia restrittiva è la pneumonectomia, in cui tutti i volumi ed anche il VEMS sono dimezzati, ma il rapporto VEMS/CV rimane proporzionalmente normale. Esempio della anomalia ostruttiva pura è l asma, in cui i volumi sono conservati ma esiste una importante resistenza al flusso. Le principali alterazioni volumetriche e di flusso nelle sindromi ostruttive e restrittive sono riassunte in tabella e riprodotte in figura 4.5 e 4.6.

21 FIGURA 4.5: Sindrome ostruttiva FIGURA 4.6 SINDROME RESTRITTIVA

22 4.4 PROVE BRONCODINAMICHE E DI DIFFUSIONE Le prove broncodinamiche valutano in maniera indiretta la motilità bronchiale, ovvero la risposta funzionale (VEMS) in seguito all inalazione di agenti broncocostrittori o broncodilatatori. Tali prove si suddividono in: Test di broncodilatazione o di reversibilità Si effettua su soggetti con ostruzione bronchiale in atto. Si somministrano 200 mcg di salbutamolo per inalazione e si ripete la prova di espirazione forzata dopo 15 minuti. E considerato significativo un incremento di almeno 12% del VEMS rispetto al valore basale (almeno 200 ml in valore assoluto). La reversibilità della broncostenosi è caratteristica distintiva dell asma (vedi definizione), mentre nei soggetti con broncopneumppatia cronica ostruttiva (BPCO) la risposta al test è scarsa o nulla Test di provocazione bronchiale (TPB) L iperreattività bronchiale aspecifica (IRBA) viene generalmente definita come una risposta anomala in termini di funzione polmonare a stimoli che hanno poco o nessun effetto negli individui sani ed è tipica (anche se non esclusiva) dell asmatico. E possibile testare l IRBA facendo inalare metacolina (MCh) (o istamina, soluzioni ipo- ed iperosmolari, aria secca e fredda. Più frequentemente si utilizza la metacolina che stimola direttamente i recettori muscarinici sulla superficie del muscolo liscio. Nel caso si volesse riprodurre l asma da esercizio fisico è possibile utilizzare l inalazione isocapnica di aria secca (in grado di causare ostruzione delle vie aeree con meccanismo verosimilmente legato a variazioni di osmolarità e di temperatura) o l esercizio fisico stesso secondo protocolli ben definiti. Mentre nel test alla metacolina una caduta del VEMS del 20% rispetto al controllo (dopo inalazione di soluzione fisiologica) è considerata significativa, nel caso dell esercizio fisico è sufficiente una variazione del 10% dopo la cessazione dell'esercizio stesso. In pratica, ai fini clinici, il test si esegue in soggetti con valori spirometrici nella norma o con ostruzione lieve (VEMS>70%) facendo inalare MCh a varie concentrazioni e raddoppiando le dosi fino alla riduzione significativa del VEMS. La dose di metacolina in grado di ridurre il VEMS del 20% rispetto al controllo viene definita PD 20 -VEMS (Provocative Dose). Tanto più bassa è la PD 20 tanto più elevata è l iperreattività. Convenzionalmente, se dopo l inalazione di 1200 mcg di MCh (dose massima) non si raggiunge la riduzione del 20% del VEMS, si parla di PD 20 >1200 mcg e di normale risposta al TPB con MCh Test di diffusione I test di diffusione valutano l integrità della membrana alveolo-capillare ossia la sua capacità di lasciar diffondere i gas dall aria al sangue. La capacità globale di diffusione (DL) per un determinato gas è: -direttamente proporzionale: alla superficie del letto capillare in contatto con gli alveoli al volume del sangue capillare (o al suo contenuto in Hb) alla costante di diffusione dei tessuti - inversamente proporzionale: allo spessore della membrana alveolo-capillare Capacità di diffusione alveolo-capillare per il Monossido di Carbonio (D L CO). E il test di diffusione più utilizzato. Il CO, inalato a bassissime concentrazioni (0.3%), è il gas di elezione per lo studio della diffusione per la sua altissima affinità per l Hb (200 volte quella per l O 2 ), per il suo rapido equilibrio aria-sangue capillare (eliminando così la dipendenza dal flusso ematico), per la sua concentrazione nulla nel sangue capillare all inizio dell equilibrio.