A cura del Nucleo Tecnico Health Technology Assessment (HTA) A.Re.S.S. Piemonte

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2 Abstract Obiettivo: Gli obiettivi di questo lavoro possono essere sintetizzati nelle seguenti domande: 1. Qual è l efficacia clinica della Gamma knife rispetto a Linac ed a Cyber knife nei pazienti affetti da patologie del sistema nervoso centrale? 2. Qual è la costo efficacia della Gamma knife rispetto a Linac e a Cyber knife nei pazienti affetti da patologie del sistema nervoso centrale? 3. Quali requisiti organizzativi sono necessari per il funzionamento della Gamma knife? Background: Gamma Knife è un sistema di radiochirurgia utilizzato per l irraggiamento stereotassico di lesioni intra-craniche di dimensioni contenute, quali le metastasi cerebrali. I pazienti destinatari del trattamento con radiazioni gamma sono adulti e bambini dai 2 anni di età in su. L operazione radiochirurgica viene ottenuta somministrando una dose elevata di radiazioni ionizzanti in seduta unica a livello del bersaglio, la cui posizione è definita per mezzo di un sistema 3D di coordinate automaticamente definite su sezioni TC o RM. Metodi: La ricerca di letteratura secondaria, condotta dal 1 al 31 agosto 2009, sul database Centre for Reviews and Dissemination del National Health System inglese, ha messo in luce l esistenza di un Report di HTA condotto da MSAC Australia, pubblicato nel 2006 (con analisi della letteratura dal 2001 al settembre 2005) e di un Report breve condotto dalla Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa, Ontario, 2009 (con analisi della letteratura dal 2004 al settembre 2009), sulla base dei quali è stato redatto il seguente documento. Risultati e conclusioni: La tipologia degli studi sino ad oggi pubblicati riguardo l efficacia terapeutica di gamma knife rispetto ad altre tecnologie utilizzate per la chirurgia stereotassica e/o ad altre terapie non consente ad oggi di trarre conclusioni definitive. C è un uso crescente di Radioterapia stereotassica frazionata come alternativa o in aggiunta alla chirurgia stereotassica. Ci sono alcune indicazioni, da piccoli studi, che la Radioterapia stereotassica frazionata potrebbe avere vantaggi in termini di minor incidenza di complicanze rispetto alla chirurgia stereotassica. E già inoltre disponibile sul mercato ed in uso presso Centri specialisti, una tecnologia robotica, il Cyberknife (CKS), che permette trattamenti radiochirugici in tutto il corpo, non solo al cranio, come invece accade per la Gamma Knife. Tale tecnologia non richiede un caschetto di fissaggio al capo e corregge automaticamente gli effetti dovuti a movimenti del paziente, quali ad es il respiro, per cui si presuppone che sia più accurato ed efficace rispetto ad altre forme di SRS. L efficacia di Cyberknife andrebbe valutata in confronto a quella di Gamma knife, con opportuni studi RCT. 170

3 Gamma knife è più costosa rispetto agli acceleratori lineari standard (Linac). Rimane la necessità comunque, di andare al di là della valutazione dei costi verso un analisi più propriamente economica che tenga in considerazione il contesto di inserimento, utilizzo ed efficacia della tecnologia. 171

4 Sommario Definizione dei quesiti della presente ricerca: Breve descrizione dei trattamenti radioterapici per le patologie del sistema nervoso centrale Radioterapia convenzionale frazionata (EBRT External Beam RadioTherapy) Radiochirurgia stereotassica (SRS): Radioterapia stereotassica frazionata (SRT): Quali sono i fattori che guidano la scelta di un trattamento radioterapico convenzionale o di una singola seduta di radiochirurgia stereotassica? Breve descrizione della Gamma Knife Il trattamento con Gamma Knife Fasi del trattamento Applicazioni possibili di Gamma Knife Diffusione in Italia di apparecchiature Gamma knife Metodologia della ricerca della letteratura Sintesi delle evidenze Sintesi delle evidenze per singola patologia Conclusioni e raccomandazioni Bibliografia APPENDICE Indice delle tabelle e delle figure Figura 1 - componenti di un sistema Gamma Knife

5 Definizione dei quesiti della presente ricerca: 1. Qual è l efficacia clinica della Gamma knife rispetto a Linac ed a Cyber knife nei pazienti affetti da patologie del sistema nervoso centrale? 2. Qual è la costo efficacia della Gamma knife rispetto a Linac e a Cyber knife nei pazienti affetti da patologie del sistema nervoso centrale? 3. Quali requisiti organizzativi sono necessari per il funzionamento della Gamma knife? 173

6 Breve descrizione dei trattamenti radioterapici per le patologie del sistema nervoso centrale Radioterapia convenzionale frazionata (EBRT External Beam RadioTherapy) Somministrazione giornaliera di dosi convenzionali (1.8-2 Gy/seduta) su un target mediante campi multipli conformati o contrapposti su volumi limitati, sino all impiego di campi che comprendono l intero volume cranico (Whole brain radiation therapy WBRT). Il frazionamento della dose totale consente di ridurre il danno ai tessuti sani (grazie ai fenomeni di riparazione) e massimizza l effetto necrotizzante sulle cellule tumorali. Il frazionamento della dose esalta lo scarto di radiosensibilità tra cellule tumorali e cellule del tessuto sano circostante. La dose totale erogata con questa tecnica varia da un minimo di 30 Gy ( patologie altamente radiosensibili) sino a 60 Gy ( patologie radioresistenti). Radiochirurgia stereotassica (SRS): somministrazione singola di un alta dose di radiazioni focalizzata su un target molto definito e di dimensioni molto limitate. La radiochirurgia stereotassica utilizza fasci di radiazioni multipli non coplanari, fissi o di movimento, convergenti su di un isocentro comune (corrispondente al bersaglio) definito per via stereotassica. SRS richiede un accurato studio della morfologia e della localizzazione spaziale della lesione da trattare e un posizionamento fisso del capo durante il trattamento, mediante casco traumatico stereotassico La dose di radiazioni erogata in singola seduta di SRS varia da 15 Gy per le lesioni cerebrali benigne a 70 Gy per la talamotomia, trattamento di elezione dei disturbi del movimento 34. Radioterapia stereotassica frazionata (SRT): E un trattamento con caratteristiche intermedia tra la EBRT e la SRS. Gli schemi terapeutici prevedono l erogazione di una dose superiore a 2 Gy/ frazione con un numero limitato di frazioni secondo uno schema ipofrazionato. Gli schemi più utilizzati prevedono l erogazione di dosi che variano da 3 Gy a 6 Gy a frazione per un numero complessivo di frazioni che può variare da un minimo di 2 a un massimo di 10. La radiochirurgia stereotassica e la radioterapia stereotassica frazionata possono essere eseguite mediante tre tecnologie: 1. Acceleratore lineare (Linac) Cyberknife (CKS) * 2. Gamma knife (GKS) 3. Tomoterapia CyberKnife 1 è un acceleratore lineare (Linac) compatto, leggero, montato su un braccio robotico. Questa tecnologia consente l esecuzione di trattamenti sia isocentrici (ideali per lesioni sferiche) che non isocentrici (ideali per bersagli irregolari). Il sistema consente di trattare sia lesioni cerebrali 174

7 che extracraniche, non richiede sistemi di immobilizzazione cruenti ( sufficiente maschera termoplastica o cuscino modellato) poiché grazie al sistema di IGRT (radioterapia guidata dalle immagini) è in grado di valutare e correggere automaticamente i movimenti del paziente durante l intera durata del trattamento. Quali sono i fattori che guidano la scelta di un trattamento radioterapico convenzionale o di una singola seduta di radiochirurgia stereotassica? - Volume della lesione da trattare: con l aumentare del volume della lesione da trattare, aumenta il rischio di irraggiamento del tessuto cerebrale sano circostante. E dimostrato che con tecniche di SRS viene somministrata una dose di radiazioni più alta rispetto ad un regime radioterapico convenzionale. Per tale motivo, il Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), a seguito di uno studio clinico sperimentale 13, ha stabilito le dosi massime consentite nel trattamento delle metastasi cerebrali (la patologia cerebrale a più alta incidenza epidemiologica) secondo le dimensioni delle lesioni stesse: 2 cm di diametro: max 24 Gy; tra i 2 e i 3 cm di diametro: max 18 Gy; tra i 3 e i 4 cm di diametro : max 15 Gy. La SRS non è raccomandata per lesioni di diametro superiore ai 4 cm poiché la dose necessaria al controllo locale della crescita tumorale comporta un livello di radiotossicità dei tessuti circostanti inaccettabile. - Vicinanza di nervi cranici: la vicinanza di una lesione da trattare ad un nervo cranico espone queste strutture ad un rischio di radiotossicità, in particolare se la lesione da irradiare è di grosso volume, se il paziente è già stato sottoposto precedentemente ad intervento chirurgico o radioterapico sulla stessa lesione. Il II e l VIII nervo cranico sono più sensibili al danno da radiazioni rispetto agli altri nervi cranici 34. Gli studi di esposizione al trattamento radioterapico consentono di stabilire qual è la dose massima a cui i singoli nervi cranici possono essere esposti, modulando in tal senso la scelta terapeutica migliore. - Localizzazione della lesione: Il rischio di sviluppare danni da radiotossicità cambia drasticamente a seconda della sede della lesione da trattare. In uno studio condotto su 422 pazienti affetti da malformazioni arterovenose, trattati con SRS, il 20 percento (85) ha sviluppato danni significativi da radiotossicità 14. L analisi multivariata condotta nello studio ha permesso di stabilire che il massimo rischio di complicanze neurologiche da radiotossicità si ha quando le lesioni sono localizzate a livello del tronco cerebrale o nella sostanza grigia profonda. In tali casi è raccomandabile l uso di schemi frazionati di radioterapia. 175

8 Breve descrizione della Gamma Knife Gamma Knife è un sistema di radiochirurgia utilizzato per l irraggiamento stereotassico di lesioni intra-craniche con bersagli di dimensioni contenute, quali le metastasi cerebrali. Questo dispositivo fu inventato da Lars Leksell, un neurochirurgo svedese, nel 1967 al Karolinska Institute in Svezia. I pazienti destinatari del trattamento con radiazioni gamma sono adulti e bambini dai 2 anni di età in su. L operazione radiochirurgica viene ottenuta somministrando una dose elevata di radiazioni ionizzanti in seduta unica a livello del bersaglio, la cui posizione è definita per mezzo di un sistema 3D di coordinate automaticamente definite su sezioni TC o RM. Basandosi su esami neuroradiologici preoperatori, il dispositivo fornisce un irraggiamento preciso delle lesioni intra-craniche dall esterno, utilizzando fasci di radiazioni ionizzanti collimati e convergenti su un unico isocentro, corrispondente al bersaglio, determinato per via stereotassica. Il sistema consiste in un unità radiante con sistema di posizionamento del paziente, e un unità di controllo, con console operatore e computer d ufficio. Le unità sono separate fisicamente in una sala di controllo e in una sala trattamento (Figura 11): Figura 11 - componenti di un sistema Gamma Knife SALA DI CONTROLLO SALA TRATTAMENTO Immagini grafiche dettagliate della testa del paziente costituiscono la base per la pianificazione del trattamento e possono essere ottenute impiegando una o più tecniche di scansione: TC, RM, PET e/o angiogrammi (film radiologici). Nel processo di imaging è essenziale fornire punti di riferimento esatti con cui determinare la forma e la posizione dei bersagli nel cranio del paziente. Inoltre, durante la successiva sessione di 176

9 radiochirurgia, la testa del paziente deve essere completamente immobilizzata per mantenere la precisione degli shot attraverso un caschetto fissato alle ossa craniche. Il trattamento con Gamma Knife L apparecchiatura per la radiochirurgia Gamma Knife consente di raggiungere con precisione millimetrica la zona da trattare all interno del cranio, mediante fasci di radiazioni ad alta energia che vengono utilizzati come un bisturi microscopico e precisissimo. A differenza della chirurgia tradizionale, per poter agire sulla lesione, il bisturi a raggi gamma non richiede l anestesia e nemmeno l apertura della scatola cranica perché il fascio di raggi attraversa le strutture e i tessuti più esterni del cranio, concentrando la sua azione solo nel punto in cui è necessario. Ne consegue una convalescenza più breve rispetto agli interventi chirurgici tradizionali. L apparecchiatura realizza un vero e proprio intervento chirurgico attraverso i raggi gamma emessi dal cobalto-60: le radiazioni sono in sostanza utilizzate come una sorta di bisturi virtuale (da qui il nome Gamma Knife). Grazie ad uno specifico software, le radiazioni vengono convogliate sul bersaglio intracranico con una precisione estrema, senza danneggiare il tessuto sano circostante. Affinché la metodica possa risultare della massima precisione, viene immobilizzata la testa del paziente con un casco stereotassico fissato al cranio del paziente. L esecuzione di un trattamento con Gamma Knife richiede la stretta collaborazione di molti specialisti: radioterapisti, oncologi, neuroradiologi, neurologi, i colleghi di Medicina Nucleare, oculisti. Inoltre, i fisici del Servizio di Fisica sanitaria, oltre a collaborare al planning, svolgono periodicamente i controlli di qualità sia sulla Gamma Knife che sulle apparecchiature di imaging, così da garantire l esatta corrispondenza tra la dose prescritta e la dose somministrata. Fasi del trattamento Un intervento di radiochirurgia con Gamma Knife si svolge in un'unica seduta (a differenza di altri trattamenti radioterapici), ha una durata variabile tra le 3 e le 8 ore e schematicamente consta di 4 fasi: 1. fissazione di un casco stereotassico (in alluminio o titanio) al cranio del paziente in anestesia locale (riservando a casi pediatrici e particolari l'anestesia generale) mediante applicazione transcutanea di 4 viti, ciò per fornire dei riferimenti spaziali stereotassici e per evitare che il paziente muova la testa sia per gli esami neuroradiologici sia all'atto del trattamento; 2. esecuzione in neuroradiologia degli esami (Risonanza Magnetica, TAC, Angiografia) necessari per il trattamento, grazie al fatto che sul casco viene applicato un "localizzatore" in plexiglas che fornisce alle immagini neuroradiologiche dei punti di riferimento (riconosciuti dal 177

10 computer che elabora tali immagini per ottenere le coordinate della posizione nello spazio della lesione da trattare); 3. elaborazione del piano di trattamento da parte di un'équipe formata da un neurochirurgo, un radioterapista ed un fisico sanitario sulla base dei dati neuroradiologici e della ricostruzione tridimensionale della lesione, usando un software che consente di simulare il trattamento migliore possibile per risparmiare il tessuto sano circostante; 4. dopo che l'équipe ha validato il piano di cura prescelto, si dà inizio al trattamento radiochirurgico vero e proprio ed il paziente, sveglio e cosciente, viene posto sul lettino e fissato ad esso mediante il casco; il letto stesso seguendo gli ordini impartiti dal computer si muoverà spostandosi nei tre piani dello spazio così da focalizzare le radiazioni sulla lesione da colpire. Applicazioni possibili di Gamma Knife Le principali patologie trattabili con Gamma Knife sono: metastasi cerebrali meningiomi adenomi ipofisari neurinoma dell'acustico malformazioni vascolari nevralgia trigeminale: si interviene soprattutto se non è possibile effettuare l intervento chirurgico di decompressione neurovascolare. Il trattamento offre una buona probabilità di miglioramento a fronte di bassi rischi, rappresentati in particolare da una lieve riduzione della sensibilità della faccia omolaterale alla nevralgia; - astrocitomi, cordomi, melanomi uveali. (La radiochirurgia stereotassica non è però considerata oggi terapia standard di queste patologie, quindi l indicazione viene posta in funzione dell imaging radiologico (dimensioni, sede) e della storia clinica del paziente, in particolare alla luce d eventuali altre opzioni terapeutiche) - altri tumori e patologie funzionali. Diffusione in Italia di apparecchiature Gamma knife Ospedale Niguarda di Milano Ospedale San Raffaele di Milano Ospedale Canizzaro di Catania Ospedale Civile Maggiore di Verona 178

11 Villa Maria Cecilia Via Corriera, 1 Tel Cotignola (Ravenna) (censimento AIRO 57.phtml) Metodologia della ricerca della letteratura La ricerca della letteratura secondaria è stata effettuata nel mese di agosto 2009, dapprima sul database del Centre for Reviews and Dissemination dell Università di York, il quale ha restituito 16 risultati per Report HTA. Si è scelto quindi di leggere il report di più recente pubblicazione: Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery. (Ref. 34), pubblicato dal Canberra Medical Services Advisory Committee (Australia) nel Il report, ad una prima lettura, sembrerebbe essere di buona qualità metodologica, e sembra trattare gli argomenti di interesse del nostro committente. Si decide quindi di approfondirne la lettura e di aggiornare la ricerca della letteratura ivi riportata. L aggiornamento della ricerca della letteratura è stato effettuato con la stessa metodologia e sugli stessi database: innanzitutto Medline attraverso la piattaforma Ovid, con limiti temporali aggiuntivi e limiti di tipologia di letteratura (solo letteratura di sintesi). Contemporaneamente al CRD database, viene consultato il database della Cochrane Library, dal quale però si ottengono risultati di minore interesse poiché non inerenti le patologie di nostro interesse: non si includono dunque in bibliografia e non si procede con una lettura accurata. I lavori di sintesi disponibili e reperiti sono numerosi: si procede quindi ad una quasi-revisione sistematica. Dopo l analisi e la sintesi della letteratura, secondo il metodo del report australiano, si procede, a distanza di circa un mese, con l esplorazione dei siti di alcune importanti agenzie di HTA estere. L Agenzia Canadese per i Farmaci e le Tecnologie di Ottawa (Ontario) a metà del mese di settembre ha pubblicato un report breve proprio sull argomento di interesse, dal titolo TomoTherapy, Gamma Knife, and CyberKnife Therapies for Patients with Tumours of the Lung, Central Nervous System, or Intra-abdomen: A Systematic Review of Clinical Effectiveness and Cost-Effectiveness. Si decide quindi di analizzarlo e di includerlo nella valutazione della tecnologia, essendo la fonte più aggiornata. Gli autori del suddetto report dichiarano di aver ottenuto la letteratura pubblicata attraverso la consultazione della Cochrane Library (Issue 2, 2009) e il database del Centre for Reviews and Dissemination dell Università di York, ponendo come limiti gli anni di pubblicazione maggio Sono stati inoltre utilizzati i siti web di Health Technology Assessment e relative agenzie, database specializzati come quelli del NICE, dell ECRI, ed Euroscan. Si è inoltre utilizzato il motore di ricerca Google. Due revisori indipendenti hanno selezionato gli articoli usando criteri predefiniti. Si è inoltre consultato il sito di UptoDate, quale fonte qualificata di letteratura evidence based per la pratica clinica dei medici specialisti. In particolare, si sono consultati i seguenti capitoli: 179

12 Stereotactic body radiation therapy: Rationale and clinical experience; Stereotactic cranial radiosurgery and radiotherapy; General aspects of radiotherapy for head and neck cancer; Complications of cranial sterotactic radiosurgery; Vestibular schwannoma (acoustic neuroma); Brain arteriovenous malformations; Treatment of meningiomas; Trigeminal neuralgia; Treatment of brain metastases in favourable prognosis patients; Treatment of brain metastases in favourable poor patients. Sintesi delle evidenze Il Report HTA prodotto nel 2006 dal Medical Services Advisory Committee of Australia 1 ha effettuato una revisione della letteratura inerente l efficacia della chirurgia stereotassica con Gamma Knife (GSK) nelle patologie del sistema nervoso centrale. In sintesi, gli autori concludono che GKS è un trattamento efficace e sicuro. L analisi del contesto economico australiano ha condotto gli autori del report a consigliare ai decisori pubblici di non modificare l attuale sistema di rimborso delle prestazioni (e quindi di mantenere le prestazioni di Gamma knife a pagamento per il paziente) poiché rispetto all acceleratore lineare (Linac), GKS non si è dimostrata costo-efficace. Il report breve HTA, concluso nel settembre 2009, dalla Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, si focalizza sulle prove di efficacia clinica e sulla costo efficacia della tomoterapia, di Gamma knife e di Cyber knife per la terapia dei tumori del polmone, del sistema nervoso centrale e dell addome. I criteri di inclusione degli studi selezionati per elaborare tale report sono restrittivi: revisioni sistematiche, HTA, metanalisi, studi osservazionali e studi economici. Vengono escluse le serie di casi clinici. Gli autori giungono a selezionare come inerenti l efficacia clinica delle tecnologie sopra elencate: 1 Report HTA 1, 1 studio randomizzato e controllato 2 e nove studi di coorte Nessuno degli studi esaminati riguardo alla Tomoterapia presenta i criteri di inclusione stabiliti dagli autori canadesi. Le conclusioni del report HTA selezionato (redatto dal Medical Services Advisory Committee of Australia 1 ) sono già state sopra menzionate. 180

13 Dallo studio RCT di Muacevic et al. 36 emerge che il trattamento con GKS è ben tollerato dai pazienti con metastasi cerebrali singole e tale terapia consente un buon controllo della crescita tumorale locale. I pazienti sottoposti a trattamento con GKS hanno presentato però un maggior tasso di incidenza di metastasi periferiche rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento chirurgico tradizionale seguito da radioterapia convenzionale. Dei nove studi di coorte, sette si focalizzano sul trattamento con GKS di swannomi vestibolari 3,6,10, meningiomi del seno cavernoso 11, metastasi cerebrali 7,9 e, in sintesi, concludono che GSK è un trattamento clinicamente efficace o almeno non mostra differenze statisticamente significative di efficacia clinica rispetto alla terapia convenzionale. Lo studio di Datta et al 8, inerente il trattamento di metastasi cerebrali, ha dimostrato che il trattamento con GKS consente un buon controllo della crescita tumorale ma ciò non si traduce in un aumento della sopravvivenza dei pazienti. Anche lo studio di coorte di Wowra et al. 4, che ha messo a confronto il trattamento con GKS e quello con Cyber Knife per metastasi cerebrali singole, non ha riscontrato differenze statisticamente significative nel controllo della crescita tumorale e nella sopravvivenza globale dei pazienti arruolati. Lo studio di Gagnon et al. 5 che ha paragonato il trattamento con CKS e la radioterapia convenzionale in pazienti affette da tumore al seno con metastasi midollari ha riscontrato effetti sovrapponibili per i due tipi di trattamento in termini di controllo della crescita locale e sopravvivenza globale. Per quanto riguarda gli aspetti di costo efficacia, non sono state reperite valutazioni economiche complete di confronto tra tomoterapia, Gamma knife e Cyber knife: il Report HTA Australiano già citato 1 e due studi economici hanno valutato i costi diretti di GKS e CKS. Il report HTA, sulla base di una valutazione economica parziale, stabilisce che il trattamento con GKS o CKS risulta più costoso del trattamento con Linac. Lo studio di costo utilità di Papatheofanis et al 12, ha dimostrato che, se paragonato con il trattamento di radioterapia convenzionale, il trattamento con CKS resta efficace per metastasi midollari inoperabili. Lo studio di costo efficacia condotto da Lee et al. 9, ha dimostrato che il trattamento con GKS è costo efficace rispetto al trattamento di irraggiamento convenzionale di tutto il capo (WBRT) per pazienti con metastasi midollari inoperabili. Non sono stati reperiti studi economici inerenti la tomoterapia. Sintesi delle evidenze per singola patologia Ai fini di tale documento riteniamo utile riportare le migliori evidenze disponibili in letteratura (HTA, metanalisi, RCT e studi osservazionali),sulla base dei report HTA menzionati, per le principali patologie del sistema nervoso centrale, che possono beneficiare del trattamento con Gamma Knife. 181

14 1. efficacia di GKS nel trattamento delle Metastasi cerebrali: I report HTA selezionati 1,15 attestano che non esistono evidenze di qualità in merito alla sicurezza di GKS o CKS offerte come singola terapia. E possibile affermare che quando un trattamento di radiochirurgia stereotassica (GKS o CKS) è aggiunto alla radioterapia convenzionale (WBRT) si può avere un rischio aumentato di tossicità da radiazioni. In caso di metastasi cerebrali multiple, l efficacia clinica di GKS in combinazione con WBRT rispetto a SRS con Linac +WBRT è superiore per ciò che concerne il controllo della crescita locale del tumore. Un analisi post-hoc effettuata sugli studi inclusi nel report HTA ha rilevato come non vi siano differenze statisticamente significative in termini di sopravvivenza tra i pazienti sottoposti a WBRT+ SRS con Linac o a WBRT+GKS. In caso di metastasi cerebrali singole, l aggiunta di SRS (GSK o CSK) a WBRT migliora lievemente la sopravvivenza (da 2 a 4 mesi) rispetto al solo WBRT (liv. di evidenza II Appendice 1 ). Nel 2007, Muacevic et al. 2 hanno condotto uno studio RCT di fase III che ha messo a confronto l uso della GKS (in 31 pazienti) con l uso della microchirurgia più la radioterapia sull intero encefalo (WBRT) in 33 pazienti con singole metastasi cerebrali. L utilizzo della gamma knife è risultato meno invasivo per i pazienti, generalmente meglio tollerato, ed ha mostrato un elevato grado di controllo locale del tumore se paragonato alla microchirurgia più radioterapia sull intero encefalo (WBRT). Gli studi osservazionali inerenti : - nel 2009, Wowra et al. 4 hanno confrontato l uso della GKS con quello della CKS in pazienti con singole metastasi cerebrali. Non sono state rilevate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza globale dal tempo di trattamento, nel controllo della crescita tumorale o negli eventi avversi riportati. Gli autori hanno concluso che i trattamenti con GKS e con CKS non hanno mostrato nessuna differenza statisticamente significativa nel controllo del tumore e nella sopravvivenza globale. - nel 2009 Lee et al. 7 hanno pubblicato uno studio di coorte che mette a confronto 56 pazienti trattati con GKS con 100 pazienti trattati usando la WBRT. Tutti i pazienti avevano metastasi cerebrali, nella maggior parte dei casi derivanti da tumore primitivo polmonare. Gli autori hanno riscontrato che il tasso di mortalità nei pazienti trattati con GKS più basso (74.4% versus 97.1%) in confronto a quello dei pazienti che erano stati trattati usando la WBRT (con significatività statistica), quando i pazienti avevano un numero di metastasi compreso tra 2 e 5 ed un punteggio iniziale alla scala Karnofsky di 70 o maggiore. Il tempo di sopravvivenza globale non differisce nei due gruppi in modo statisticamente significativo. - Nel 2008, Lee et al. 9 hanno pubblicato uno studio in cui sono stati analizzate 15 pazienti con metastasi cerebrali da tumore primitivo ovarico. Gli autori sono giunti alla conclusione che il trattamento con GKS è valido per pazienti con metastasi cerebrali da tumore ovarico: è stata riscontrata infatti una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza media: più lunga 182

15 per quelli trattati con GKS (29 mesi in media) rispetto ai pazienti sottoposti a trattamento con WBRT (6 mesi in media). - Nel 2004, Datta et al. 8 hanno pubblicato uno studio di coorte che metteva a confronto 53 pazienti con metastasi cerebrali trattati usando la GKS con 67 pazienti trattati usando l irradiazione di tutto l encefalo (WBRT) con il Linac (acceleratore lineare). Gli autori sono giunti alla conclusione che la promettente risposta sul controllo della crescita tumorale osservata nei pazienti che ricevevano la GKS non si traduceva però in una sopravvivenza maggiore in termini di tempo. Ad oggi, le raccomandazioni cliniche derivanti dall analisi della letteratura scientifica pubblicata sino al gennaio 2009, reperibili su UptoDate sottolineano che: 1. analisi multivariate condotte su un ampie casistiche di pazienti con metastasi cerebrali, hanno mostrato che i fattori associati con una sopravvivenza maggiore sono: età inferiore ai 65 anni, indice di Karnofsky >70, tumore primitivo sotto controllo, presenza di sole metastasi cerebrali. Tali pazienti sono classificabili come a prognosi favorevole e per tali pazienti si raccomanda: - trattamento aggressivo del tumore con resezione chirurgica o SRS per eradicare le metastasi cerebrali; (evidenza di grado 1B vd.appendice 1); - il trattamento neurochirurgico (con evidenza di grado 2B) per metastasi cerebrali singoli o non superiore 3 in sedi accessibili chirurgicamente; - la radiochirurgia stereotassica (GKS o CKS) è raccomandata in pazienti con metastasi cerebrali localizzate in posizioni inaccessibili con tecniche chirurgiche o in pazienti non eligibili o che rifiutino l intervento chirurgico (evidenza di grado 2B) ; - trattamento di WBRT in seguito a trattamento neurochirurgico o di SRS per ridurre l incidenza di recidive locali, sebbene tale procedura non sia associata ad un aumento della sopravvivenza globale. Per pazienti con metastasi cerebrali, ma classificabili a prognosi sfavorevole (indice di Karnofsky <70, tumore primitivo non controllato, metastasi intracraniche multiple e diffuse) si raccomanda - con evidenza di grado 1B, l uso della WBRT, con una dose massima di 30Gy in 10 frazionamenti, per raggiungere il miglior equilibrio tra il controllo dei sintomi e il rischio di tossicità tardiva. I report HTA denotano la mancanza di studi con follow up adeguati, che esplicitino il confronto tra l efficacia delle diverse metodiche stereotassiche (GKS, CKS anche in termini di dipendenza da steroidi dopo trattamento e complicanze da radiazioni. 183

16 2. efficacia di GKS nel trattamento del Neurinoma dell acustico ( o Swannoma vestibolare): Con la microchirurgia tradizionale si ottiene un escissione completa del tumore nel 100% dei casi 3. Con un trattamento di radiochirurgia stereotassica (GKS o CKS) si ottiene un tasso di controllo del tumore (ovvero una stabilizzazione della crescita o una riduzione di volume) che varia dall 80 al 100% dei casi. I report HTA attestano che non è possibile trarre evidenze certe in merito alla sicurezza a lungo termine di Gamma knife per il trattamento del neurinoma dell acustico. E possibile affermare che i pazienti sottoposti al trattamento con Gamma knife sono meno esposti a complicanze a medio e lungo termine ed hanno un rischio minore di mortalità correlata alla procedura se paragonati con i pazienti sottoposti a trattamento microchirurgico. I pazienti sottoposti a trattamento con Gamma knife, inoltre, traggono maggiori benefici in termini di qualità della vita, miglior preservazione dell udito e del nervo faciale. Tali evidenze emergono da studi prospettici o osservazionali 3,6,11. Mancano tuttavia studi randomizzati che consentano di quantificare tali benefici sulla qualità della vita e che consentano di comparare l efficacia di Gamma knife rispetto a Linac e a Cyberknife. Gli studi osservazionali citati: - Myrseth et al 3 hanno pubblicato nel 2009 uno studio prospettico su 60 pazienti sottoposti alla GKS e 28 sottoposti ad interventi di microchirurgia per il trattamento dello schwannoma vestibolare di dimensioni inferiori a 25 mm. Gli autori hanno riscontrato una differenza statisticamente significativa per la lunghezza del ricovero in ospedale a favore del trattamento con GKS. Gli autori hanno raccomandato la GKS per quei pazienti con schwannoma vestibolare eligibili sia per la GKS che per la microchirurgia. Gli autori hanno dichiarato che lo studio dell uso della GKS nel trattamento dello schwannoma vestibolare sarebbe importante nei centri di grosse dimensioni. - Nel 2006, Pollock et al. 6 hanno esaminato, in modo prospettico, l efficacia clinica della GKS e della microchirurgia nei pazienti con schwannoma vestibolare. Il gruppo trattato con GKS ha incluso 46 pazienti, il gruppo della microchirurgia 36 pazienti. I pazienti nel gruppo della microchirurgia erano significativamente più giovani dal punto di vista statistico (48.2 anni versus 53.9 anni, P=0.03). Nessun altra caratteristica di base riportata è risultata statisticamente differente nei due gruppi. Il follow-up medio è stato di 42 mesi. Nell ultima sessione di follow-up, il controllo della crescita tumorale è risultato omogeneo tra i due gruppi (100% versus 95%, P=0. 50). I pazienti che erano stati trattati usando la GKS hanno mostrato maggior probabilità, significativa dal punto di vista statistico, di avere movimenti facciali preservati ad 1 anno (100% versus 69%, P<0.001). Inoltre, in confronto ai pazienti trattati usando la microchirurgia, i pazienti trattati usando la GKS, ad 1 anno, hanno conservato l udito in percentuale maggiore e significativa dal punto di vista statistico (63% versus 5%, P<0.001). 184

17 I pazienti trattati usando la microchirurgia hanno avuto un dolore fisico e un declino della funzionalità generale in misura statisticamente maggiore rispetto al gruppo trattato con GKS.( E da rilevare che il questionario utilizzato per raccogliere tali informazioni non sembra essere stato validato in letteratura). Gli autori sono giunti alla conclusione che la radiochirurgia potrebbe essere una strategia di miglior gestione per la maggior parte dei pazienti con schwannoma vestibolare in base alle evidenze attuali che hanno però follow up breve termine. - Myrseth et al11 hanno pubblicato nel 2005 uno studio che ha valutato l efficacia clinica dell uso della microchirurgia rispetto alla GKS per i pazienti con schwannoma vestibolare. È anche stata misurata la qualità di vita dopo il trattamento. Nello studio, 86 pazienti sono stati sottoposti a microchirurgia e 103 pazienti a GKS. Tutti i tumori erano inferiori od uguali a 30 mm. I pazienti trattati usando la GKS erano significativamente più vecchi. A 14 anni dopo il trattamento, non c era differenza statisticamente significativa (P=0.5) tra i due gruppi nel controllo del tumore. (Il controllo tumorale per i pazienti nel gruppo della GKS si considerava raggiunto se il tumore non fosse cresciuto più del 140%, mentre per i pazienti sottoposti a microchirurgia se non vi fosse stata necessità di altri trattamenti dopo l intervento chirurgico). I pazienti trattati con GKS avevano una probabilità significativamente maggiore dal punto di vista statistico di avere preservata una buona funzionalità del nervo facciale in confronto ai pazienti trattati con microchirurgia (P=0.0026). Gli autori hanno concluso che i pazienti trattati usando la GKS mostrano miglior funzionalità del nervo facciale, dell udito e miglior qualità di vita. Le raccomandazioni cliniche derivanti dall analisi della letteratura scientifica pubblicata sino al gennaio 2009, reperibili su Up to Date sottolineano che: - la radiochirurgia stereotassica è indicata nei pazienti affetti da swannoma vestibolare con diametro inferiore ai 3 cm o in pazienti non candidabili all intervento chirurgico. Gli studi di serie cliniche 16,17,18 condotti su pazienti affetti da swannoma vestibolare mostrano un rischio di tossicità da radiazioni con dosi ai 15 Gy. Il tasso di preservazione dell udito dopo SRS è del 70%, con percentuali superiori nei pazienti con udito intatto prima dell intervento. Sono stati osservati danni al V nervo cranico in una percentuale variabile tra il 2 e 3 % e danni al VII nervo cranico in una percentuale variabile tra l 1 e il 5 % dei casi. 3. efficacia di GKS nel trattamento dei Tumori maligni primitivi (glomi, glioblastomi): 185

18 Non essendo possibile reperire in letteratura evidenze di qualità in merito alla sicurezza e all efficacia clinica di GKS o CKS per il trattamento di tumori maligni primitivi, gli autori dei report HTA 1,15 non esprimono conclusioni definitive. Esiste un livello di evidenza di grado II che l aggiunta di un trattamento di radiochirurgia stereotassica alla WBRT rispetto al trattamento con WBRT, chirurgia e chemioterapia non modifichi la sopravvivenza globale dei pazienti, le funzioni neurologiche e la qualità della vita 15. Non esistono ad oggi report HTA, revisioni sistematiche o metanalisi che riportino outcomes specifici per il trattamento dei tumori maligni primitivi con GKS o CKS. All interno di un solo RCT è stata condotta un analisi, senza randomizzazione, dei pazienti affetti da tumori primitivi trattati con GKS o con CKS, dopo WBRT, chirurgia e chemioterapia: non sono emersi benefici in termini di sopravvivenza dei pazienti trattati con GKS rispetto a quelli trattati con Linac. ( livello III-2 di evidenza). 4. efficacia di GKS nel trattamento del Meningioma: Ad oggi non esistono studi randomizzati che valutino la sicurezza di GKS o CKS in pazienti con meningioma 1. Esistono tre studi di coorte 10, 19,20 sulla sicurezza di GKS che attestano l impossibilità di trarre conclusioni definitive in merito alla sicurezza di GKS nei meningiomi ( livello di evidenza III-2). Le complicanze riscontrate negli studi sopra citati sono state a breve e medio termine e principalmente transitorie, con nessun caso di morte segnalato. 2 revisioni sistematiche di serie di casi 1 comparano l efficacia di GKS : il tasso di progressione dei tumori riscontrato è stato simile nei 2 gruppi; GKS e Linac si sono dimostrati efficaci nel controllo della crescita tumorale. Mancano studi randomizzati e controllati per confermare l efficacia di GKS e CKS nel trattamento dei meningiomi. Per qualità metodologica citiamo lo studio osservazionale di Metellus et al. 10 che ha messo a confronto 36 pazienti trattati con GKS rispetto a 38 pazienti sottoposti a radioterapia convenzionale frazionata per meningiomi del seno cavernoso di diametro inferiore ai 3 cm. I pazienti trattati con GKS avevano un volume medio del tumore statisticamente inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati con Radioterapia Frazionata (FRT). I pazienti trattati con FRT avevano un rischio statisticamente superiore di avere un tumore di grado più elevato rispetto a quelli trattati con GKS. Un numero significativamente maggiore di pazienti sottoposti a GKS ha mostrato regressione del tumore; un numero maggiore di pazienti trattati con FRT ha avuto complicanze rispetto a quelli trattati con GKS. Gli autori sono giunti alla conclusione che la GKS e la FRT sono trattamenti clinicamente efficaci e relativamente sicuri per i meningiomi del seno cavernoso. Gli autori hanno affermato che la GKS dovrebbe essere offerta ai pazienti come prima opzione terapeutica, mentre la FRT dovrebbe essere offerta a quelli che non sensibili alla GKS. 5. efficacia di GKS nel trattamento delle Malformazioni artero-venose: 186

19 Per ciò che concerne tale patologia, come osservato dagli autori della revisione reperibile su UpToDate 34, dobbiamo esplicitare che l uso delle terapie radiochirurgiche (GKS o CKS) mirano all induzione della trombosi del nido vascolare, causata dall iperplasia dello strato dell intima con conseguente obliterazione del lume vascolare. Il tempo che intercorre tra il trattamento radiochirurgico e l obliterazione vascolare è definito periodo di latenza, che varia tra 1 e 3 anni ed è materia molto discussa 37,38,39. Quando la lesione è completamente obliterata il rischio di emorragia è molto basso, ma non completamente azzerato. Il tasso di obliterazione dipende dal volume della lesione e dalla dose di radiazioni emessa per il trattamento radiochirurgico. Per lesioni di diametro uguale o inferiore ai 3 cm, si ottiene obliterazione completa a tre anni nell 80%dei casi 40,41,42,43 ; per lesioni di diametro maggiore, è stato riportato un tasso di obliterazione completa dal 30 al 70% 41,43,44. Un successivo trattamento radiochirurgico su tali lesioni di volume maggiore è efficace nell indurre obliterazione completa nel 60% dei pazienti con residui di malformazioni vascolari 45. Studi clinici osservazionali 46,47,48 hanno mostrato che dosi di radiazioni pari a 16, 18, 20 Gy corrispondono rispettivamente a tassi di obliterazione vascolare pari al 70, 80 e 90%. Lo studio di Maruyama et al 39 ha mostrato su una coorte di 500 pazienti la variazione nel tempo del tasso di rischio di emorragia dal trattamento radiochirurgico. Il rischio si è ridotto del 54% nel periodo di latenza e dell 88% dopo l obliterazione completa. Studi retrospettivi come quello di Schauble B et al 49 senza un gruppo di controllo, hanno inoltre affermato che la radiochirurgia stereotassica può apportare benefici in termini di controllo delle crisi epilettiche, complicanza delle malformazioni vascolari cerebrali. Il Report HTA australiano del 2006 riporta la sintesi delle 4 revisioni sistematiche 21,22,23,24 pubblicate sull uso della radiochirurgia stereotassica nel trattamento delle Malformazioni arterovenose: si sottolinea che ad oggi non sono stati reperiti studi RCT, ma unicamente studi di coorte o serie di casi, e non pare verosimile che ne vengano impostati in un futuro imminente poiché è diffusamente riconosciuto tra gli esperti il beneficio delle radiazioni nel trattamento di queste malformazioni 38. Quando la lesione sia localizzata in sedi accessibili, la microchirurgia raggiunge un tasso di obliterazione completa che varia dall 85 al 100% (dal 94 al 100% in lesioni molto piccole e accessibili facilmente). Non vi sono evidenze di qualità da studi che attestino l efficacia di Gammaknife in confronto a Cyberknife e acceleratore lineare nel trattamento delle malformazioni artero-venose. SRS, ad oggi, deve essere considerata un alternativa di trattamento in pazienti con Malformazioni artero-venose inaccessibili chirurgicamente o non eligibili per l intervento chirurgico. 6. efficacia di GKS nel trattamento dell Adenoma pituitario: 187

20 Per cio che concerne la sicurezza della radiochirurgia stereotassica nel trattamento degli adenomi pituitari, non è possibile trarre conclusioni definitive sulla base delle evidenze oggi disponibili. Le revisioni sistematiche di Hailey (2002) 21 e dell AETMIS (2004) 22 hanno rilevato complicanze tardive dovute a trattamento con radiochirurgia stereotassica in studi con follow up lunghi. A confronto con la radioterapia convenzionale, la SRS sembra comunque esporre i pazienti a minor rischio di complicanze da radiazioni. Rispetto all efficacia di Gamma knife, esiste evidenza di livello III-2 che pazienti con residui non funzionanti di adenomi pituitari dopo intervento chirurgico beneficiano di trattamento con Gamma knife i termini di controllo della crescita tumorale, rispetto ai pazienti seguiti con solo monitoraggio clinico. La qualità metodologica degli studi sinora pubblicati non permette di trarre evidenze di qualità in merito all efficacia di Gamma knife, Linac o CyberKnife rispetto alla sola radioterapia o alla radioterapia più intervento chirurgico. Gli studi osservazionali 25,26,27 finora condotti mostrano la sicurezza delle tecnologie GKS e CKS, ma l efficacia non è ancora stata dimostrata con livelli di evidenze adeguati. La serie di casi più numerosa 26 ha previsto il trattamento di 30 pazienti affetti da pinealocitomi e pinealoblastomi con radiochirurgia stereotassica/gks o CKS): mentre il controllo della crescita tumorale a lungo termine è stato osservato in utti i pazienti con pinealocitoma, nei pazienti con pinealoblastoma a 23 mesi, solo nel 50% dei casi si ha stabilità del volume del tumore. Con la chirurgia stereotassica si ha la possibilità di evitare l irraggiamento di struttura nervose adiacenti e sane, di ridurre i rischi derivanti dall anestesia generale necessaria per l intervento chirurgico e la craniotomia. La chirurgia stereotassica sembra essere più efficace nel controllare la crescita dei residui tumorali post chirurgici, rispetto alla sola osservazione. Mancano studi di qualità che dimostrino l efficacia clinica e la costo efficacia delle tecniche Gamma knife, radioterapia convenzionale e osservazione clinica. 7. efficacia di GKS nel trattamento della Nevralgia trigeminale: Esistono pochi studi di qualità che attestino l efficacia di Gamma knife nel trattamento della nevralgia trigeminale; inoltre risulta difficile un confronto tra gli studi pubblicati per i diversi dosaggi di radiazione utilizzati, l area target irradiata, il campione selezionato e la lunghezza del follow up 15. Gamma knife pare essere una procedura sicura: confronti indiretti indicano un tasso di complicanze simile agli altri interventi; non vi è mortalità correlata alla procedura 15. L American Accademy of Neurology e La European federation of Neurological societies, sulla base della letteratura esistente ( una revisione sistematica 28, uno studio randomizzato e controllato 29, 3 serie di casi 30,31,32 hanno pubblicato nel 2008 un documento 33 che sintetizza le migliori evidenze disponibili. Lo studio RCT condotto ha evidenziato non vi sono differenze statisticamente significative nel trattamento della nevralgia trigeminale con dosaggi differenti (70 o 90 Gy) di 188

21 radiazioni mediante SRS; il trattamento della nevralgia trigeminale con GKS o CKS determina completa scomparsa del dolore ad anno dal trattamento nel 69%dei pazienti e a tre anni nel 52%. E possibile che emergano nuovi dolori faciali dopo trattamento con SRS nel 9-37%dei casi, perdita di sensibilità o parestesie nel 6-13 dei pazienti trattati. Sono necessari ulteriori RCT per rendere evidenti i confronti tra GKS con gli altri trattamenti disponibili. Conclusioni e raccomandazioni In merito all efficacia del trattamento con Gamma Knife per le patologie che colpiscono il sistema nervoso centrale c è una esplicita carenza di evidenze di efficacia clinica, per i pochissimi RCT sino ad oggi condotti e pubblicati. La maggior parte delle evidenze reperite in letteratura è centrata sulla tecnologia Gamma knife, piuttosto che sulla comparazione tra GKS e CKS. La tomoterapia non è stata valutata in alcun studio. Questo potrebbe riflettere il fatto che GKS è la tecnologia forse maggiormente usata e più diffusa. La maggior parte della letteratura inerente GKS e CKS è costituita da serie di casi clinici, ma tali studi non permettono il confronto diretto dell efficacia clinica e della costo-efficacia delle tecnologie in esame. L eterogeneità tra gli studi è accentuata dal fatto che si considerano differenti tipi di tumori cerebrali, metastasi provenienti da differenti tumori primitivi, diverse scale di valutazione cliniche. L efficacia del trattamento e la sicurezza non sono state provate su tutte le popolazioni arruolate. Ulteriori ricerche su tutte le popolazioni di pazienti dovrebbero dimostrare in quale tipo di pazienti il trattamento con GKS o CKS o tomoterapia possano apportare i migliori benefici. In sintesi, l uso di Gamma knife,secondo il parere degli esperti e dagli studi sinora pubblicati, risulta clinicamente efficace o almeno produce risultati simili a quelli ottenuti con le tecniche standard di trattamento (microchirurgia, WBRT, SRT) delle patologie neurologiche esaminate. Gli outcome primari considerati da tutti gli studi sono: controllo della crescita locale del tumore e sopravvivenza. Non sono state identificate analisi costo-efficacia che mettano a confronto la GKS e CKS. CKS e GKS sono procedure più costose della radioterapia tradizionale. Sono necessari ulteriori studi che abbiano un disegno di alta validità interna (per es, randomizzazione degli interventi) per determinare più affidabili stime di efficacia clinica e di costo efficacia. Date le evidenze attuali, non è possibile stimare in modo affidabile e mettere a confronto l efficacia clinica, la costo-efficacia, l impatto sulla qualità della vita di GKS. GKS può essere utilizzato solo per patologie intracraniche, poiché per lesioni extra craniche sono utilizzabili solo la SRT e la radioterapia convenzionale. Questo è sicuramente una delle variabili da considerare quando si voglia procedere all acquisto di una delle tecnologie sopracitate. 189

22 GKS, sebbene per quanto concerne il trattamento delle metastasi cerebrali non abbia dimostrato un efficacia nettamente superiore a CKS o a Linac, risulta efficace e provoca minori effetti collaterali nel trattamento dei neurinomi vestibolari, delle malformazioni arterovenose e delle nevralgie trigeminali. Queste ultime possono essere considerate patologiea bassa incidenza ( in media 1-2 pz/ ab/aa) e non tutti i casi prevedono un trattamento radiochirurgico. Per quanto riguarda il nostro contesto regionale, riportiamo, a titolo di esempio, i risultati di un'analisi dei ricoveri avvenuti dal al , con diagnosi di malformazione arterovenosa cerebrale, nei 6 Reparti Neurochirurgici Piemontesi, nei quali afferisce tutta la popolazione adulta della Regione. Nel periodo considerato (4 anni e 5 mesi) sono stati ricoverati in Piemonte 342 pazienti: 18 di questi sono stati inviati fuori dal Piemonte per l'esecuzione di trattamento con Gamma knife. Facendo una media meno di 5 pazienti con malformazioni arterovenose ogni anno in tutto il Piemonte necessitano di trattamento con gamma knife. La radiochirurgia stereotassica con Gamma knife richiede un approccio al paziente fortemente multidisciplinare, necessitando del parere dello specialista neurochirurgo, neurologo, oncologo, radioterapista, neuroradiologo, oculista, chirurgo vascolare con specifiche competenze ed esperienza. L equipe multidisciplinare dovrà inoltre stabilire precisi protocolli terapeutici al fine di standardizzare i trattamenti e raccogliere dati clinici, ancora mancanti in letteratura, inerenti outcomes di salute, organizzativi ed economici. L acquisto di un apparecchiatura per la radiochirurgia Gamma Knife si impone dunque in un Centro ove siano a disposizione e collaborino tutte le figure sopra citate. In sintesi, in accordo con gli autori dei report HTA esaminati, prima di procedere all acquisto della tecnologia Gamma knife, suggeriamo un analisi approfondita della casistica di pazienti, del bisogno di radiochirurgia e/o radioterapia dello specifico contesto e una accurata valutazione in merito alla collocazione ottimale della tecnologia stessa nell ambito delle strutture del Servizio Sanitario regionale. 190