IL VAPORE FARMACEUTICO TRA PRATICA INDUSTRIALE E NORMATIVE DI RIFERIMENTO

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1 Ingegneria Farmaceutica IL VAPORE FARMACEUTICO TRA PRATICA INDUSTRIALE E NORMATIVE DI RIFERIMENTO Questo articolo fornisce una panoramica sulle normative di riferimento che regolano l utilizzo del vapore nell industria farmaceutica e sulle sue caratteristiche qualitative, sia nella realtà europea che in quella statunitense, offrendo nel contempo spunti di riflessione sulle questioni ancora aperte e presentando infine il punto di vista di accreditati gruppi di lavoro internazionali. Introduzione Dopo l acqua, il vapore costituisce senza dubbio il fluido di servizio più largamente utilizzato nell Industria Farmaceutica, per funzioni molteplici quali il riscaldamento, la umidificazione dell aria e soprattutto, e questo rappresenta l utilizzo più critico, i processi di sterilizzazione termica di materiali, apparecchiature e prodotti farmaceutici.tuttavia, mentre nel caso dell Acqua Farmaceutica esistono delle precise classificazioni (es. Purified Water e Water for Injection) e delle corrispondenti monografie con precisi limiti qualitativi, nell ambito delle più rilevanti Farmacopee, si osserva che non si trova una analoga chiarezza normativa per il Vapore Farmaceutico. Questo articolo fornisce una panoramica delle normative, laddove esistenti, o più semplicemente delle pratiche industriali da diversi punti di vista, sul Vapore Farmaceutico e sul suo utilizzo. Classificazione del vapore Un primo sistema di classificazione del vapore utilizzato nei processi farmaceutici lo suddivide in due categorie: Vapore Industriale (Utility Steam); Vapore pulito (Clean Steam o Pure Steam) Paolo Curtò Fig. 1 Principio di funzionamento di un clean steam generator Fig. 2 Clean Steam Generator a vapore industriale Il vapore industriale è caratterizzato dalla presenza di additivi come agenti anticorrosivi, da un alto ph e da una pressione di esercizio relativamente alta (tra 3 e 10 barg). Il vapore pulito, al contrario, è privo di additivi con conseguente basso ph e viene prodotto e distribuito a basse pressioni (max. 3 barg). La tabella 1, presenta il decision tree ovvero il percorso logico da seguire per la corretta scelta del tipo di vapore da utilizzare in funzione del processo. La tabella è tratta dal documento ISPE - Baseline Pharmaceu- 84 LUGLIO 2002 NCF

2 Tabella 1- Percorso decisionale per la qualità del vapore farmaceutico Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and Steam Guide Lo schema fornisce i requisiti minimi per i più comuni utilizzi del vapore farmaceutico. Tuttavia i requisiti qualitativi del vapore utilizzato nelle fasi di sviluppo o produzione di prodotti farmaceutici derivano dalle caratteristiche e dall uso del prodotto e dal processo produttivo. Specifiche caratteristiche di Prodotto o di Processo possono indicare come appropriati criteri più o meno rigidi di quelli indicati dallo schema.. tical Engineering Guide - Volume 4: Water and Steam Guide first edition - February Come nelle altre ISPE - Baseline Pharmaceutical Engineering Guides anche in questa, dedicata all Acqua ed al Vapore nell industria Farmaceutica, vengono sintetizzate delle informazioni frutto della pratica industriale farmaceutica e del punto di vista degli Enti Regolatori, ed in particolare della FDA, revisore della Guida. La tabella 2, tratta dalla Guida, sintetizza le pratiche industriali riferite all utilizzo del Vapore Farmaceutico. Dalle tabelle appare chiaro che il vapore pulito o Clean Steam, possedendo particolari attributi qualitativi, deve essere utilizzato in tutti quei possibili casi dove ci può essere un contatto diretto tra il fluido ed il prodotto o i componenti e le superfici a contatto con il prodotto stesso. RIFERIMENTI REGOLATORI A questo punto ciò che è necessario chiarire è se ci siano dei requisiti qualitativi specifici per il vapore pulito, a parte quello dell assenza di additivi chimici. U.S.A. Nel panorama USA non sono previsti degli standard (USP o FDA Standard) qualitativi minimi per il vapore pulito. Solo nelle GMP USA (21CFR 212) del 1976 per i Large Volume Parenterals veniva richiesta l assenza di additivi nell acqua di alimento per la produzione di vapore a contatto, come di seguito riportato: Feed water for boilers supplying steam that contact components, drug products, and drug product contact surfaces shall not contain volatile additives such as amines or hydrazines UNIONE EUROPEA (Area Farmaceutica) Nella Unione Europea la situazione è equivalente ovvero non esistono Standard di Farmacopea sul vapore pulito. Tuttavia nelle EU GMP e precisamente nell Annex 1, dedicato alla produzione di farmaci sterili, viene richiesta genericamente una qualità adeguata per il vapore di sterilizzazione e specificatamente l assenza di additivi, come di seguito citato: Care should be taken to ensure that steam used for sterilization is of suitable quality and does not contain additives at a level which could cause contamination of product or equipment. UNIONE EUROPEA (Area Ospedaliera e dei Medical Devices) Le normative che nell ambito dell Unione Europea regolano i processi di sterilizzazione a vapore saturo sono: La normativa EN 285 applicata alla sterilizzazione dei materiali in campo ospedaliero; La normativa EN 554 applicata alla sterilizzazione dei Medical Devices. Tali normative prevedono dei precisi standard qualitativi per il vapore utilizzato per i processi di sterilizza- Ingegneria Farmaceutica NCF LUGLIO

3 Ingegneria Farmaceutica Tabella 2 - Pratiche nella produzione del vapore farmaceutico Uso del vapore Prodotti Iniettabili e Non-Iniettabili ove il vapore è a diretto contatto con il prodotto. Step Critico nella produzione di un principio attivo farmaceutico (API) ove il vapore è a diretto contatto con il prodotto. Step non Critico nella produzione di un principio attivo farmaceutico (API) ove eventuali impurità possono essere rimosse in fasi di processo successive. Sterilizzazione di Sistemi di Acqua Farmaceutica (USP Water Systems) Umidificazione di Processo per prodotti farmaceutici dove il vapore è a diretto contatto con il prodotto, dove vengono eseguiti processi aperti e dove la possibile presenza di ammine, idrazina, ecc. nel vapore è stato dimostrato avere un effetto negativo sul prodotto. Umidificazione di sistemi HVAC non critici come quelli utilizzati per aree o locali dove il prodotto non è direttamente esposto a contatto con l ambiente. Metodo di produzione del vapore, con sistema di decontaminazione per il controllo del trascinamento di endotossine e di fase liquida, costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale. costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale. Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comunemente usati; tuttavia il vapore industriale costituisce l applicazione minima accettabile. Mentre l uso di Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) costituisce pratica comune, un approccio alternativo consiste nell utilizzare vapore industriale associato ad acqua calda farmaceutica, flussaggio ed analisi dello scarico. costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale. Generatori Sanitari di Vapore Pulito (SCSG) sono comunemente usati; tuttavia il vapore industriale può essere totalmente accettabile. UMIDIFICAZIONE DI AREE CRITICHE E DI PROCESSO Riscaldamento di Fluidi Farmaceutici per mezzo di Scambiatori di Calore Sterilizzazione di Fermentatori costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale dove vengono eseguiti processi aperti e dove la possibile presenza di ammine, idrazina, ecc. nel vapore è stato dimostrato avere un effetto negativo sul prodotto. Tuttavia, se è stato accertato che le impurezze hanno un effetto non significativo sulla qualità del prodotto, il vapore industriale potrebbe costituire il requisito minimo. costituisce comune pratica industriale. L approccio minimo è quello di utilizzare vapore industriale ed uno scambiatore di calore di tipo sanitario. L uso di vapore industriale costituisce sia requisito minimo che comune pratica industriale. Fonte: ISPE GUIDE vol. 4: Water and Steam Guide 86 LUGLIO 2002 NCF

4 zione in autoclave, come indicato nella ultima colonna della tabella 3. GERMANIA In Germania la normativa DIN classifica il vapore in base al suo utilizzo, nelle seguenti categorie, stabilendo precisi standard qualitativi: Heating Steam; Steam for Sterilization Purposes; Pharmaceutical Pure Steam; Le tabelle 4 e 5 forniscono i dettagli di tale classificazione. REGNO UNITO Nel Regno Unito le normative: HTM-2010 part 3 - Validation and Verification-Sterilization ; HTM Clean Steam for Sterilization ; costituiscono insieme alle normative tedesche l unico riferimento normativo preciso sulla qualità del vapore farmaceutico. L HTM-2031 classifica il vapore in tre categorie (vedi tabella 6): Process Steam ; Clean Steam; EN-285 Steam; La tabella 3 indica i limiti dei parametri qualitativi previsti per il Clean Steam e l EN-285 Steam. Nella normativa HTM-2031 viene chiaramente specificato che il Clean Steam condensato deve essere conforme ai requisiti della British Pharmacopoeia (equivalenti ai requisiti della Farmacopea Europea), per la sterilized water for injection. Inoltre la normativa richiede che oltre ai tests chimici sul condensato del vapore (sia Clean Steam che EN-285 Steam) debbano essere effettuati dei tests fisici, sul vapore che misurino: Il contenuto di gas incondensabili: <3.5 ml/100 ml condensato; Il grado di surriscaldamento del vapore: < 25 C; Il titolo o grado di umidità (Dryness ) del vapore: > 0,9-0,95; Tali tests, la metodologia dei quali è descritta minu- Tabella 3 - Standard qualitativo per vapore pulito secondo STD EN-285 (EU) e HTM-2031 (UK) Determinand Unit Maximum Permitted Values Drinking Water HTM-2031 EN 285 steam Clean Steam condensate condensate Acidity or alkalinity - - NQ - Degree of acidity ph Ammonium, NH 4 mg/lt Calcium and Magnesium mg/lt 300 NQ - Total Hadness, CaCo 3 mg/lt > Heavy Metals mg/lt - 0,1 - Iron, Fe mg/lt 0,2-0.1 Cadmium, Cd mg/lt 0,005-0,005 Lead, Pb mg/lt 0, Heavy Metals other than mg/lt Fe, Cd, Pb Chloride, Cl mg/lt 400 0,5 0,1 Nitrate, NO 3 mg/lt 50 0,2 - Sulphate, SO 4 mg/lt 250 NQ - Oxidisable substances - - NQ - Residue on evaporation mg/lt Silicate, SiO 2 mg/lt - 0,1 0,1 Phosphate, P mg/lt 10 0,1 0,1 Conductivity at 20 C µs/cm Bacterial endotoxins EU/ml - 0,25 - Appearance - - Clear, colourless Colourless, clean without sediment Ingegneria Farmaceutica NCF LUGLIO

5 Ingegneria Farmaceutica Tabella 4 - Standard qualitativo per vapore farmaceutico secondo DIN (D) ziosamente nell appendice 9 del documento HTM part 3 - Validation and Verification-Sterilization, secondo il ministero della Salute britannico, sono indispensabili a dimostrare che il vapore di sterilizzazione sia saturo, secco e privo di gas incondensabili, condizioni queste imprescindibili per una sicura sterilizzazione a calore umido. Prime considerazioni Il panorama normativo finora descritto, ci può permettere alcune prime considerazioni: 1. Nell ambito della Unione Europea solo la Germania ed il Regno Unito hanno effettuato una classificazione del vapore farmaceutico e ne hanno stabilito dei requisiti qualitativi precisi; 2. Tale classificazione permette di definire due categorie di vapore di grado farmaceutico : Vapore per Sterilizzazioni di sistemi chiusi, ovvero senza possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare; Vapore Vapore Vapore puro di riscaldamento per la sterilizzazione farmaceutico UTILIZZO Riscaldamento Indiretto Materiali da Sterilizzare Gruppo I Gruppo II Grado di Filtrazione (mm) <= 300 <= 10 <= 2 Gas non-condensabili (ml/kg condensato) - <= 40 <= 40 Residuo di Evaporazione (mg/l) - <= 10 mg/l WFI ph WFI Conducibilità elettrica (ms/cm) - < 10 WFI Endotossine - - WFI Process Steam (HTM-2031-UK); Steam for Sterilization Purposes (DIN D). Vapore per Sterilizzazioni di sistemi aperti, ovvero con possibilità di contatto tra vapore e materiale da sterilizzare; Clean Steam (HTM-2031-UK); Pharmaceutical Pure Steam (DIN D). 3. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del vapore per la sterilizzazione di sistemi chiusi si può concludere come segue: La normativa tedesca impone un limite sul contenuto di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore e dei requisiti qualitativi sul condensato (vedi tab. 4); La normativa britannica non specifica alcun requisito qualitativo; 4. Per quanto riguarda i requisiti qualitativi del Clean Steam (UK) o Pharmaceutical Pure steam (D) si può concludere come segue: La normativa tedesca impone un limite sul contenuto Tabella 5 - Standard qualitativo per vapore farmaceutico secondo STD DIN (D) (cont.) Qualità del vapore Esempi di Materiali da Sterilizzare Gruppo I Soluzioni iniettabili in contenitori chiusi Abbigliamento Materiale confezionato per bendaggio Gruppo II Contenitori primari per prodotti iniettabili ed oftalmici Abbigliamento per Ambienti Sterili Superfici a contatto con il prodotto di Reattori, tubazioni e componenti per il riempimento 88 LUGLIO 2002 NCF

6 Tabella 6 - Classificazione del vapore farmaceutico secondo HTM-2031 (UK) Tipologie di vapore Vapore di Processo Vapore pulito Vapore EN 285 di incondensabili (4ml/100ml condensato) nel vapore ed assimila il condensato alla EP-Water for Injection (in bulk); La normativa britannica impone un limite sul contenuto di incondensabili (3,5ml/100ml condensato) nel vapore, sul titolo e sul grado di surriscaldamento, ed assimila il condensato alla BP Sterile Water for Injection; Ulteriori considerazioni A questo frammentato quadro normativo si affianca un importantissimo sforzo internazionale che ha raggruppato in una Task Force del PDA esperti Europei e Statunitensi di sterilizzazione con l obiettivo di rivedere un importante documento del 1978: il Technical Report n 1 Validation of Steam Sterilization Cycle. I membri della Task Force, prendendo atto delle attuali carenze in USA e nella Unione Europea di Standard qualitativi sul vapore, hanno dedicato alcuni capitoli all argomento, inquadrando le problematiche fin qui esposte e cercando di fornire o meglio proporre delle soluzioni normative. Conclusioni Descrizione Vapore All-purposes, non specifico per la sterilizzazione Vapore il cui condensato è conforme alle specifiche del Clean Steam indicate in Tabella 3. Vapore il cui condensato è conforme alle specifiche del vapore EN 285 indicate in Tabella 3. La sintesi di quanto proposto nella revisione 2002 del PDA Technical Report N 1 ( documento tuttavia ancora in bozza) è la seguente: Il vapore di grado farmaceutico viene classificato nelle due categorie definite dalla HTM-2031-UK, ovvero: Applicazioni per sterilizzazione Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura convalidati Sterilizzatori da laboratorio (per carichi non vulnerabili alla contaminazione) Carichi porosi, strumenti non imbustati, sterilizzazione di medical devices. Sterilizzatori per prodotti chiusi con sistemi di chiusura non convalidati Sterilizzazione ad Ossido di Etilene di medical devices (il vapore è usato per la umidificazione) Sterilizzatori da laboratorio (per carichi vulnerabili alla contaminazione) Non richiesto dal National Health Service del Regno Unito Process Steam Clean Steam Il Process Steam ha come unico requisito il fatto di essere prodotto da una acqua di alimento priva di additivi. Esso può essere utilizzato per sterilizzazione di contenitori chiusi che alla fine del processo vengono testati integralmente per la verifica della integrità di tenuta. Il Clean Steam viene definito come vapore il cui condensato è conforme alla monografia della Water for Injection secondo le Farmacopee rilevanti quali la USP, la EP e la JP. Sicuramente tale approccio è il più condiviso a livello internazionale. Per quanto riguarda i tests fisici richiesti dalla normativa britannica (HTM-2010) per il Clean Steam la posizione della PDA Task Force si basa sulla considerazione che la normativa riguarda le autoclavi ospedaliere che operano in un contesto tecnologico diverso dalle moderne realtà farmaceutiche, con livelli di controllo delle macchine e dei sistemi di produzione e distribuzione di vapore molto diversi. Pertanto vengono identificati i seguenti casi in cui testare il vapore è stato ritenuto necessario o non necessario: Necessario Rete di vapore di scarsa qualità; Acqua di alimento per la generazione del vapore variabile in qualità; Sterilizzazione di carichi porosi (filtri, tubi flessibili plastici, abiti); Non necessario Sterilizzazione terminale di flaconi riempiti (carichi non porosi); Indicatori Biologici utilizzati nella convalida della sterilizzazione; Processi SIP (Steaming in place); Ingegneria Farmaceutica NCF LUGLIO