EMOSTASI PROGRAMMA EUROPEO DI FORMAZIONE SULL EDOXABAN RISERVATO PER ESCLUSIVO USO INTERNO

Transcript

1 EMOSTASI PROGRAMMA EUROPEO DI FORMAZIONE SULL EDOXABAN

2 Glossario ACCP - American College of Chest Physicians Anticoagulante - Un anticoagulante è una sostanza che previene la coagulazione del sangue (un coagulo ematico) AP - Arteria polmonare Aritmia cardiaca - Un aritmia è un problema che riguarda la frequenza del ritmo del battito cardiaco. Durante un aritmia il cuore può battere troppo velocemente, o troppo lentamente, o con ritmo irregolare ARM - Angiografia con risonanza magnetica ARR - Riduzione assoluta del rischio ASA Aspirina AT Antitrombina ATA - Artroplastica totale dell anca ATG - Artroplastica totale del ginocchio Atri - Gli atri cardiaci ricevono il sangue che torna al cuore da altre aree dell organismo AUC - Area sotto la curva BCRP - Proteina di resistenza del cancro al seno BID - Due volte al giorno BPCO - Broncopneumopatia cronica-ostruttiva CABG - Innesto di bypass aorto-coronarico Cardioembolico - Un tipo d ictus in cui il trombo ha origine all interno del cuore Cardiomiopatia - Un deterioramento della funzione del muscolo cardiaco (miocardio) che deriva da diversi motivi (età, malattie, infezioni) ecc. Cardioversione - Una procedura in cui s interviene utilizzando energia elettrica o farmaci per riportare il cuore al ritmo normale CCP - Concentrato di complesso protrombinico ClCr - Clearance della creatinina Cmax - Concentrazione massima osservata nel plasma CPTP - Probabilità clinica pre-test CR - Clinicamente rilevante CrS - Creatinina sierica Criotermico - L utilizzo di temperature estremamente fredde al fine di danneggiare tessuti, come durante un ablazione CTPA - Angiografia polmonare tomografica computerizzata CV - Cardiovascolare CYP - Citocromo P450 DB - Double-blind (doppio cieco) DTI - Inibitore diretto della trombina ECO - Ecocardiogramma Elettrocardiogramma (ECG) La registrazione dei segnali elettrici provenienti dal cuore. Qualsiasi scostamento dai parametri dei soggetti sani potrà essere utilizzato per diagnosticare diversi problemi e malattie EP - Embolia polmonare Emorragia Altro termine per sanguinamento Epidemiologia - La branca della medicina che studia le cause, la diffusione e il controllo di una malattia in una popolazione ETE - Ecocardiogramma trans-esofageo e.v. - endovenoso FA - Fibrillazione atriale FANS - Farmaci antinfiammatori non-steroidei Farmacodinamica - Lo studio degli effetti che un farmaco ha sull organismo Farmacocinetica - Lo studio dell assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione dall organismo dei farmaci FEVS - Frazione di eiezione ventricolare sinistra FFI - Interazione farmaco-farmaco Fibrillazione atriale (FA) - La fibrillazione atriale causa un battito cardiaco veloce e irregolare. È una complicanza di diverse malattie. Il farmaco può rallentare la frequenza del battito cardiaco fino a farla tornare normale e può alleviare i sintomi. In alcuni casi il trattamento può riportare il ritmo cardiaco alla normalità. Inoltre di solito un farmaco come il warfarin viene consigliato per ridurre il rischio d ictus Fisiopatologia - Lo studio dei cambiamenti nella normale fisiologia o patologia causati da malattie oppure da sindromi ereditate GUSTO - Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite HIV Virus umano da immunodeficienza HR - Hazard Ratio IC - Intervallo di confidenza ICC - Insufficienza cardiaca congestizia ICSI - Institute for Clinical Systems Improvement (Istituto per il miglioramento dei sistemi clinici) Idiopatico - Di origine sconosciuta IM - Infarto miocardico IMC - Indice di massa corporea Incidenza - L incidenza di una malattia è un ulteriore indicatore epidemiologico. L incidenza misura il tasso di occorrenza di nuovi casi di una malattia o condizione. L incidenza è calcolata come numero di nuovi casi di una malattia o condizione in uno specifico periodo di tempo (di solito un anno) diviso la dimensione della popolazione considerata che era inizialmente esente da quella malattia INR - Rapporto internazionale normalizzato. Un indicatore della capacità coagulativa del sangue. Un valore normale è di 0,8-1,2. I pazienti che assumono anticoagulanti mireranno a ottenere un INR di 2,0-3,0 ISTH - International Society on Thrombosis and Haemostasis (Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi) IUA - International Union of Angiology (Unione Internazionale di Angiologia) KO - Vitamina K ossidata LMWH - Eparina a basso peso molecolare NI - Non-inferiority NOAC - Nuovi anticoagulanti orali NR - Non rilevato NS - Non significativo NSTEMI - Infarto miocardico senza elevazione del segmento ST O - In aperto OAC - Anticoagulazione orale O.D. - Una volta al giorno RMI - Risonanza magnetica per immagini SCA - Sindrome coronarica acuta TC - Tomografia computerizzata TVP - Trombosi venosa profonda UE - Unione Europea TOS - Terapia ormonale sostitutiva Valore p - Un valore p (che va da 0 a 1) è la misura della probabilità che i risultati osservati in uno studio clinico possano essersi verificati per caso. Un valore p 0,05 è di solito considerato statisticamente significativo e implica che solo il 5% delle volte un ipotetico processo statistico potrebbe produrre un risultato dovuto al caso. Parossistico - Un attacco o una recidiva improvvisi (ad esempio di fibrillazione atriale) PD - Farmacodinamica P-gp - Glicoproteina-P PK - Farmacocinetica Prevalenza - La prevalenza è un indicatore epidemiologico molto utilizzato, che serve a misurare la frequenza di una malattia o condizione in una popolazione. La prevalenza misura la presenza di una certa malattia o condizione in una popolazione in un particolare punto del tempo. La prevalenza viene calcolata dividendo il numero di persone con la malattia o condizione in un particolare punto del tempo per il numero di individui esaminati PROBE - Studio prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint PT - Tempo di protrombina QD - Una volta al giorno QdV - Qualità della vita R - Randomizzato Rapporto di rischio - Il rapporto di rischio (RR) è un numero calcolato che mostra l aumento (o la diminuzione) del rischio di un evento (ad esempio, lo sviluppo di una malattia). Ad esempio se i fumatori hanno un rapporto di rischio di 2,0 nei confronti dei non-fumatori per lo sviluppo di cancro al polmone, essi avranno un rischio doppio rispetto ai non-fumatori RR - Rischio relativo RRR - Riduzione del rischio relativo s.c. Sottocutaneo SPT - Sindrome post-trombotica STEMI - Infarto miocardico con elevazione del segmento ST TEV - Tromboembolismo venoso TF - Fattore tissutale TFPI - Inibitore della via del fattore tissutale THR - Sostituzione totale dell anca TKR - Sostituzione totale del ginocchio Tromboembolismo La formazione di un coagulo in un vaso sanguigno che si rompe formando un embolo, che poi può andare a ostruire un arteria TIA - Attacco ischemico transitorio TIMI - La trombolisi nell infarto del miocardio TTR - Tempo in range terapeutico UHF - Eparina non frazionata Ventricoli - Le due camere cardiache inferiori, le più ampie, responsabili per il pompaggio del sangue nella circolazione polmonare (a destra) o nella circolazione sistemica (a sinistra) VKA - Antagonisti della vitamina K V/P - Rapporto ventilazione/perfusione

3 Sommario Benvenuto 5 Comprendere la fisiologia dell endotelio vascolare integro 7 Fisiologia dell endotelio danneggiato 15 L emostasi primaria e secondaria 17 Emostasi primaria 21 Emostasi secondaria 29 Le informazioni contenute in questo documento sono strettamente per uso interno e non dovranno essere distribuite fuori dall Azienda 3

4 4

5 EMOSTASI Con questo manuale apprenderete: La fisiologia dell endotelio vascolare integro L emostasi primaria e secondaria La fibrinolisi Obiettivi Al termine di questo manuale sarete in grado di: Comprendere la fisiologia dell endotelio vascolare integro e danneggiato Comprendere l emostasi primaria e secondaria Comprendere la fibrinolisi 5

6 6

7 COMPRENDERE LA FISIOLOGIA DELL ENDOTELIO VASCOLARE INTEGRO Endotelio vascolare L endotelio vascolare è un tessuto antitrombotico I vasi sanguigni dell essere umano sono rivestiti di cellule vascolari endoteliali che hanno un ruolo cruciale nel mantenimento dell integrità dei vasi sanguigni e dello scambio dei segnali biochimici 1. Per mantenere l integrità vascolare, le cellule endoteliali quiescenti impediscono l attivazione delle piastrine e della cascata coagulativa 2. Incidentalmente, possono essere anche attivate alcune piastrine. Cellula endoteliale Collagene Tessuto connettivo Globuli rossi Cellule endoteliali circondate dalla parete muscolare Questa è una micrografia elettronica a scansione colorata di una sezione dell aorta, l arteria principale del corpo che trasporta sangue dal cuore verso l intero organismo, piena di globuli rossi (in rosso). La parete vasale consiste in uno strato interno di cellule endoteliali circondate da una parete muscolare, che si contrae per far passare il sangue lungo l aorta. 1. Wood J, Liliensiek S, Nealey P, Murphy Cl. Biophysical cueing and vascular endothelial cell behavior. Materials 2010;3: ; 2. Verheul H, Pinedo H. Possible molecular mechanisms involved in the toxicity of angiogenesis inhibition. Nature Reviews Cancer 2007;7: ; Fonte dell immagine a sinistra Blood-filled foetal aorta SEM, C001/0051 Rights Mananged: 7

8 Le proprietà dell endotelio vascolare integro In condizioni fisiologiche, le cellule endoteliali possiedono proprietà antitrombotiche e fibrinolitiche che impediscono la formazione patologica di trombi 1,2. Ciò significa che l endotelio aiuta a prevenire la coagulazione e la formazione di trombi. Le cellule endoteliali integre mantengono il sangue nella sua forma liquida in due modi 1,2 : Rilasciando sostanze che inattivano le piastrine Esprimendo proteine sulla superficie delle cellule endoteliali, che inattivano i fattori della coagulazione 1. Tanaka K, et al. Anesth Analg 2009;108: ; 2. Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105: ; Immagine proveniente da, Arteriole, SEM. P206/0284 Rights Managed: 8

9 Le proprietà antipiastriniche dell endotelio vascolare Le cellule endoteliali rilasciano ossido nitrico (NO) e prostaciclina (PGI2), che impediscono che le piastrine si leghino al tessuto endoteliale 1,3. La superficie delle cellule endoteliali esprime una sostanza chiamata ADPasi, che metabolizza l ADP rilasciato dalle piastrine attivate, portando a un blocco della risposta aggregante. Accanto al rilascio di queste diverse sostanze, lo strato endoteliale intatto continua a far circolare piastrine e fattori coagulanti nel flusso sanguigno a distanza dal sottostante strato liscio di cellule muscolari, che contiene molecole protrombotiche come il fattore di von Willebrand e il collagene 4. L endotelio vascolare rilascia sostanze che inattivano le piastrine e impediscono che esse si leghino al tessuto vascolare Le piastrine hanno una grande affinità per legarsi all endotelio e alla matrice extracellulare Piastrina Vaso sanguigno Collagene della matrice subendoteliale e FvW (fattore di von Willebrand) (adenosina-difosfato) ADP Piastrina ossido nitrico prostaciclina Ecto ADPase 1. Tanaka et al. Anesth Analg 2009;108: ; 2. Turpie & Esmon. Thromb Haemost 2011;105: ; 3. Jackson SP. Nat Med 2011;17: ; 4. Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39: ; Fonte dell immagine a sinistra: Arteriole, SEM. P206/0284 Rights Managed: 9

10 Proprietà anticoagulanti dell endotelio vascolare Sulla superficie luminale dell endotelio vascolare, sono rilasciati ed espressi anticoagulanti naturali al fine di inibire i fattori della coagulazione o impedirne l attivazione. Inattiva la trombina e i fattori Xa e IXa INIBISCONO LA TROMBOSI Proteolisi dei fattori Va e VIIIa Trombina Antirombina III Proteina C attiva Inattiva i fattori tissutali VIIa e Xa Trombina Proteina C Inibiscono l aggregazione piastrinica PGI 2, NO, e adenosina difosfato Cascata fibrinolitica tpa Effetti endoteliali Trombomodulina Molecola eparino-simile Recettore della trombina Endotelio Inibitore della via del fattore tissutale I meccanismi anticoagulanti dell endotelio che inibiscono la trombosi includono i seguenti 1-3 : Eparan solfato: Una proteina espressa sulla superficie luminale delle cellule endoteliali che è anche conosciuta come molecola eparino-simile. L eparan solfato agisce come piattaforma dove l antitrombina III (AT-III) si lega. Il complesso eparan solfato-at-iii aumenta in modo significativo l affinità dell AT-III per legarsi e inattivare la TROMBINA (anche nota come FII/fattore II attivato), FXa (fattore X attivato) e FIXa (fattore IX attivato). Sostanze eparinosimili sono presenti sulla superficie di tutte le cellule vascolari endoteliali e hanno un importante ruolo nel limitare la coagulazione. 1. Tanaka et al. Anesth Analg 2009;108: ; 2. Turpie & Esmon. Thromb Haemost 2011;105: ; 3. Wu KK, Thiagarajan P. Ann Rev Medicine 1996;47: ; Fonte dell immagine a sinistra: Arteriole, SEM. P206/0284 Rights Managed: 10

11 Trombomodulina (TM): Una sostanza della superficie della cellula endoteliale che si lega alla trombina per attivare la proteina C portando alla degradazione dei fattori procoagulanti Va e VIIIa. La TM deriva il proprio nome dalla capacità di alterare la specificità del substrato della trombina. Quando la trombina si lega alla TM della superficie della cellula endoteliale, non reagisce più con il fibrinogeno e i fattori V e VIII. D altro canto, diventa molto efficiente nell attivare la proteina C. In effetti, la trombina acquisisce proprietà anticoagulanti e perde le sue proprietà procoagulanti. Proteina C: Una proteina che è generata nel fegato e circola nel plasma. La sua attivazione ha luogo dopo che la trombina si è formata. La funzione primaria della sua forma attivata è di inattivare i fattori VIIIa e Va. Attivatore tissutale del plasminogeno (tpa): Una sostanza rilasciata dalle cellule endoteliali, che converte il plasminogeno in plasmina per scindere ogni fibrina formata. Le cellule endoteliali rilasciano inoltre l inibitore della via del fattore tissutale (Tissue factor pathway inibitor, TFPI) in presenza di una piccola quantità di FXa. Il TFPI inibisce il complesso fattore tissutale/fviia/fxa, impedendo la formazione della trombina. L endotelio è un tessuto antitrombotico Dunque, in che modo l organismo interrompe l attivazione della cascata coagulativa? Vi sono tre misure di prevenzione che l organismo mette in atto. Questi sono i principali orgnanismi che impediscono la formazione di un coagulo fino a che l organismo non lo richieda. 1. Le proteine della coagulazione circolano in forma non attiva nei vasi sanguigni. 2. L endotelio integro non possiede fattore tissutale trombogenico e collagene esposti, che sono essenziali per avviare la formazione di un trombo. 1 Tenendo a distanza le proteine della coagulazione dal fattore tissutale e dal collagene, non può avere luogo l attivazione delle piastrine e della cascata coagulativa. 3. Il flusso laminare impedisce la trombogenesi (la formazione di un coagulo di sangue). 1. Furie & Furie. N Engl J Med 2008;539:

12 Il flusso laminare impedisce la trombogenesi Flusso laminare Ridotto shear stress (stress tangenziale di parete) Effetto anticoagulante attraverso secrezioni dell endotelio Flusso turbolento Elevato shear stress Effetto procoagulante La trombogenesi è la formazione di un coagulo di sangue Un regolatore chiave delle cellule endoteliali è lo shear stress (stress tangenziale di parete) che è la forza per superficie unitaria creata quando una forza tangenziale di flusso sanguigno agisce sull endotelio. Lo shear stress è minore quando il flusso sanguigno è laminare. Un elevato shear stress ha luogo nei punti in cui i vasi sanguigni si ramificano, biforcano o restringono 1. È stato dimostrato che lo shear stress regola la formazione della trombomodulina, un potente attivatore del meccanismo anticoagulante della proteina C e un recettore di superficie che si lega alla trombina 1. In vasi sanguigni sani esposti allo shear stress laminare, l endotelio esercita un effetto anticoagulante attraverso la sua secrezione di ossido nitrico (NO), trombomodulina, eparan solfato, inibitore del fattore tissutale (TF) e annessina V. Al contrario, uno shear stress oscillatorio produce un fenotipo procoagulante delle cellule endoteliali che può favorire la formazione e progressione di lesioni aterotrombotiche Pan. Antioxidants & Redox Signalling 2009;11:

13 VALUTA LA TUA PREPARAZIONE Domande 1) In che modo il sistema cardiovascolare mantiene il sangue nel suo stato liquido? (Seleziona tutte le risposte valide) A. Attivando le piastrine e la cascata coagulativa B. Rilasciando prodotti che inattivano le piastrine C. Esprimendo proteine sulla superficie delle cellule endoteliali che inattivano i fattori di coagulazione D. Flusso sanguigno laminare 2) Quale meccanismo mantiene il sangue nel suo stato fisiologico? A. L emostasi e la cascata coagulativa B. I meccanismi antipiastrinico e anticoagulante C. Il meccanismo antipiastrinico e la trombosi D. Il tappo piastrinico primario e la formazione del coagulo fibrinico Vedere pag. 50 per le risposte esatte. 13

14 14

15 FISIOLOGIA DELL ENDOTELIO DANNEGGIATO Il danno endoteliale espone le sostanze trombogeniche della matrice subendoteliale al flusso sanguigno. Tali sostanze avviano l EMOSTASI. L EMOSTASI è la risposta dell organismo a una lesione, che porta alla formazione di un COAGULO e alla prevenzione della perdita di sangue. La parete vasale danneggiata avvia l EMOSTASI Quando la parete vasale o l endotelio sono danneggiati (ad esempio, a causa di una ferita, un infiammazione acuta, sepsi o endotossiemia o a causa di malattie del metabolismo come il diabete in cui la parete vasale potrebbe essere danneggiata da elevate concentrazioni di glucosio), sostanze trombogeniche della matrice subendoteliale come il fattore tissutale e il collagene sono esposte al flusso sanguigno 1. Tali sostanze sono responsabili dell avvio del processo emostatico. L emostasi è: La risposta dell organismo a una lesione con il fine d impedire una perdita di sangue. Il processo attraverso il quale il sangue crea un coagulo. 1. Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:

16 16

17 L EMOSTASI PRIMARIA E SECONDARIA Cos è l emostasi? Nella parola emostasi emo significa sangue e stasi significa fermare. Emostasi quindi rappresenta il modo in cui l organismo è in grado di fermare il flusso di sangue a seguito di una lesione. Il processo di emostasi inizia pochi secondi dopo una lesione ed è simile in tutti i mammiferi 1. Un emostasi efficiente richiede alcuni ingredienti 2,4 : - Piastrine; un fegato in salute per produrre i fattori della coagulazione (i fattori della coagulazione sono metabolizzati nel fegato). - La vitamina K (necessaria per la produzione dei fattori della coagulazione). - Il calcio (un minerale di cui l organismo ha bisogno per produrre reazioni chimiche). - Altre sostanze chimiche, ad esempio il fattore di von Willebrand, il trombossano A2 e l adenosina difosfato (ADP) sono anch esse coinvolte processo emostatico. L emostasi può essere divisa in emostasi primaria e secondaria 1,2,5,6 : - Primaria: Adesione, attivazione e aggregazione PIASTRINICA. Formazione del tappo piastrinico primario. - Secondaria: Il fibrinogeno solubile è convertito in FIBRINA INSOLUBILE. La fibrina stabilizza il tappo piastrinico. 1. Gale. Toxicol Pathol 2011;39: ; 2. Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 3. Montgomery RR, Shi Q. Thromb Res. 2012;129 Suppl 2:S46 48; 4. Tanaka K, et al. Anesth Analg 2009;108: ; 5. Furie B. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: ; 6. Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105:

18 Riepilogo dell emostasi primaria e secondaria L emostasi primaria e secondaria sono due processi attivi che hanno luogo in modo simultaneo e portano alla formazione di un coagulo che aiuta a impedire la perdita di sangue 1,2 Emostasi primaria: Adesione, attivazione e aggregazione piastrinica Emostasi secondaria: Il fibrinogeno solubile è convertito in fibrina insolubile Emostasi primaria 1-4 Emostasi secondaria 1-4 Piastrine: Tappo piastrinico primario + Coagulazione = Coagulo Piastrina attivata Coagulo Globuli rossi + = Nell emostasi primaria, quando il collagene è esposto al sito della lesione, le piastrine si legano al fattore di von Willebrand che viene immobilizzato entro la matrice subendoteliale 1,2. Ciò attiva le piastrine, facendo sì che aderiscano tramite forti legami e che si formi il tappo piastrinico primario 2. Le piastrine inoltre rilasciano fattori pro-aggregativi che attraggono ulteriori piastrine sul sito della lesione 1. Contemporaneamente al processo di emostasi primaria avviene il processo di emostasi secondaria 2. Il risultato finale dell emostasi secondaria è la formazione della trombina che converte il fibrinogeno in polimeri di fibrina che stabilizzano il tappo piastrinico primario 1,2. Avvenendo contemporaneamente, tali processi producono un tappo piastrinico forte e stabile: il coagulo fibrinico Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2. Gale. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3. Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105: ; 4. Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8:

19 Emostasi primaria e secondaria Emostasi primaria: Tappo piastrinico primario Emostasi secondaria: COAGULAZIONE. Il fibrinogeno solubile è convertito in filamenti di fibrina insolubile in modo da stabilizzare il tappo piastrinico primario Cellule ematiche Piastrine inattive Il fibrinogeno presente nel plasma è convertito in fibrina COAGULO Collagene Collagene Quando la parete vasale perde la sua integrità o l endotelio è danneggiato (ad esempio, a causa di diverse patologie), sostanze trombogeniche (come il fattore tissutale o il collagene) della matrice subendoteliale vengono esposti al flusso sanguigno 1. Le piastrine aderiscono al sito della lesione, vengono attivate e iniziano ad attaccarsi l una all altra, cosa che porta di conseguenza a tamponare la lesione attraverso il tappo piastrinico primario (emostasi PRIMARIA) 1 4. L emostasi primaria può essere facilmente ricordata pensandola come ADESIONE, ATTIVA- ZIONE e AGGREGAZIONE piastrinica. Contemporaneamente, il fibrinogeno che è presente nel plasma è convertito in fibrina insolubile, che forma una rete che viene incorporata nel tappo piastrinico e intorno ad esso (emostasi SECONDARIA) 1 4. Questa rete serve a rafforzare e stabilizzare il coagulo di sangue. 1. Furie B. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: ; 2. Gale. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3. Furie B, Furie BC. N Engl J Med 2008;359: ; 4. Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105:

20 VALUTA LA TUA PREPARAZIONE Domande 1) Qual è il fattore d innesco che fa iniziare l emostasi? A. L esposizione di sostanze trombogeniche della matrice subendoteliale al flusso sanguigno B. La cascata coagulativa C. La formazione di un coagulo fibrinico stabile D. L inattivazione di fattori della coagulazione 2) Quali sono i tre stadi chiave dell emostasi primaria? (Seleziona tutte le risposte valide) A. La cascata coagulativa B. L aggregazione delle piastrine C. L inattivazione delle piastrine D. L adesione delle piastrine E. L attivazione delle piastrine F. La formazione di un coagulo fibrinico stabile 3) Durante l emostasi primaria, si forma un tappo piastrinico primario. Quale sostanza, prodotta dell emostasi secondaria, aiuta a stabilizzare il tappo piastrinico? A. Il collagene B. La vitamina K C. La fibrina Vedere pag. 50 per le risposte esatte. 20

21 EMOSTASI PRIMARIA In questa sezione ci concentreremo sull emostasi primaria e sul ruolo delle piastrine nella formazione del tappo primario nella parete vasale lesionata. Siete pregati di studiare con calma questo modulo, poichè l argomento è complesso. Emostasi primaria: Formazione del tappo piastrinico primario L emostasi primaria ha come esito la formazione del tappo piastrinico primario. Le piastrine non attivate aderiscono alla superficie dell endotelio lesionato e quindi avviene l attivazione delle piastrine. Le piastrine attivate rilasciano prodotti che portano alla loro aggregazione, formando un tappo sul sito della lesione per impedire la perdita di sangue. L emostasi primaria inizia con una lesione al vaso sanguigno che è abbastanza seria da danneggiare l endotelio. Segnali chimici rilasciati dalle cellule endoteliali danneggiate aiutano ad avviare il processo di emostasi segnalando all organismo che è avvenuta una lesione e che è necessario che un coagulo abbia inizio. Lo spesso strato mediano di cellule muscolari del vaso sanguigno si contrae per rallentare il flusso e la perdita di sangue. Successivamente, interviene lo strato di cellule esterno del vaso sanguigno. Le fibre di collagene nello strato esterno sono coperte di proteine del fattore di von Willebrand, a cui le piastrine si attaccano e vengono a contatto con il collagene. Quando le piastrine che si trovano nel sangue che fluisce incontrano queste proteine, esse vengono attivate. Le piastrine attivate rilasciano segnali chimici che portano ulteriori piastrine verso l area danneggiata. Tutte queste piastrine attivate iniziano a cambiare forma, a diventare adesive e si ammassano insieme. Il risultato generale dell emostasi primaria è la formazione di un tappo piastrinico che riempie il foro del vaso sanguigno lesionato. Nelle pagine seguenti, forniremo un analisi dettagliata di questo meccanismo a partire dalle piastrine non attivate fino alla formazione del tappo piastrinico primario nell endotelio danneggiato. Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359:

22 Emostasi primaria: Adesione piastrinica Piastrine inattive Cellule ematiche Collagene Fattore di von Willebrand Il collagene della parete vasale esposta e il fattore di von Willebrand legato al collagene (FvW) hanno come risultato l adesione delle piastrine non attive al sito della lesione 1 Il FvW agisce come una colla catturando le piastrine inattive L emostasi primaria inizia con una lesione al vaso sanguigno che è abbastanza seria da danneggiare l endotelio. La lesione espone il collagene subendoteliale al flusso di sangue, e i segnali chimici rilasciati dalle cellule endoteliali danneggiate contribuiscono ad avviare il processo di emostasi. Inizialmente, lo spesso strato mediano delle cellule muscolari del vaso sanguigno si contrae per rallentare il flusso di sangue. Successivamente, le piastrine inattive sono attratte verso il sito della lesione poiché trasportano specifici recettori per il collagene e per il fattore di von Willebrand legato al collagene (FvW) 1,2. Il FvW può essere pensato come una colla che cattura le piastrine inattive. Quando vengono in contatto con il collagene e il FvW, le piastrine vengono attivate 1,2. 1.Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39:

23 Emostasi primaria: Attivazione piastrinica Le piastrine sono attivate dal contatto con il FvW e con il collagene e iniziano a rilasciare sostanze 1 Sostanze che svolgono un ruolo rilevante sono 1 : ADP (segnale) Trombossano A 2 Calcio Fattori della coagulazione: V e VIII Piastrina attivata con pseudopodi Collagene Le piastrine sono attivate a contatto con il fattore di von Willebrand (FvW) legato al collagene e con il collagene esposto sul sito della lesione 1. Le piastrine attivate rilasciano di conseguenza sostanze chimiche come l ADP e il trombossano A 2, che recluta e attiva ulteriori piastrine che circolano nel sangue 1,2. Il trombossano A 2 fa sì che le piastrine modifichino la propria forma da sferica a stellata portando a un ulteriore aggregazione piastrinica 3. Inoltre agisce come vasocostrittore contribuendo a impedire la dispersione di sangue fuori dal vaso sanguigno. Altre sostanze rilasciate dalle piastrine sono gli ioni calcio e i fattori della coagulazione V e VIII 1,4. 1.Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19: ; 4.Gibbins JM. J Cell Sci. 2004;117(Pt 16):

24 Emostasi primaria: Attivazione piastrinica Trombossano A 2 : promuove l ATTIVAZIONE piastrinica Piastrine attivate rilasciano vari prodotti L ADP (segnale di richiamo): attrae ulteriori piastrine verso l area (AGGREGAZIONE piastrinica) ed è un attivatore piastrinico Calcio: Ca 2+ I fattori della coagulazione (V e VIII) e il fibrinogeno contribuiscono alla coagulazione Gli elementi chiave rilasciati quando le piastrine vengono attivate sono: Trombossano A 2, ADP, ioni calcio, fattori della coagulazione e fibrinogeno su cui ci soffermeremo 1 3. Vi sono anche altre sostanze e reazioni che avvengono allo stesso tempo. Il trombossano A 2 promuove l attivazione e l aggregazione delle piastrine 1 3. L ADP è il segnale che attrae altre piastrine verso l area ed è un attivatore piastrinico 1,2. Gli ioni calcio si legano ai fattori della coagulazione carichi negativamente, a causa della loro carica positiva, e contribuiscono all adesione dei fattori della coagulazione alla membrana di fosfolipidi delle piastrine 4.Su questo argomento ci soffermeremo ulteriormente più avanti nel corso del modulo. Per ultimo, in modo simultaneo le piastrine attivate rilasciano fattori di coagulazione, come i fattori V e VIII 5,6. Inoltre, viene rilasciato anche il fibrinogeno 3. Apprenderemo ulteriori informazioni sui fattori della coagulazione più avanti nel corso del modulo. 1.Furie B, Furie BC. N Engl J Med 2008;539: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Gibbins JM. J Cell Sci. 2004;117(Pt 16): ; 4.Ohkubo YZ, Tajkhorshid E. Structure. 2008;16:72 81; 5.Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8: Tanaka K, et al. Anesth Analg 2009;108:

25 Emostasi primaria: Aggregazione piastrinica Aggregazione piastrinica ADP (adenosina-difosfato) Formazione del tappo piastrinico L ADP è il segnale di richiamo delle piastrine, attrae e, insieme al trombossano A 2, promuove l adesione di altre piastrine e quindi ulteriore ADP e trombossano A2 1,2. Il feedback positivo porta all aggregazione delle piastrine e promuove la formazione del tappo piastrinico primario. 1.Furie B, Furie BC. N Engl J Med 2008;539: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39:

26 Riepilogo dell emostasi primaria Piastrina Globuli bianchi Globuli rossi Le proprietà anticoagulanti dell endotelio vengono perdute a causa di una lesione vascolare Il FvW entra nel lume da una cellula endoteliale rotta FvW 1. Danno vascolare Fibre di collagene esposte 2. Adesione e attivazione piastrinica Il FvW si lega alle fibre di collagene e si attacca alla superficie dell endotelio Rilascio di varie sostanze come il trombossano A 2 e l ADP che promuovono l attivazione piastrinica Le piastrine aderiscono al FvW e vengono attivate 3. Aggregazione piastrinica Reclutamento di altre piastrine attraverso i segnali dell ADP Alcune sostanze sono rilasciate dalle piastrine attivate per promuovere l aggregazione piastrinica Aggregazione piastrinica Formazione del tappo 26

27 Mettiamo insieme tutto quello che abbiamo appreso sull emostasi primaria e riassumiamo il meccanismo. La prima fase nel danno vascolare è la perdita di cellule endoteliali e delle loro proprietà antitrombotiche. Come risultato delle cellule endoteliali danneggiate, le proteine che sono normalmente isolate da un endotelio integro sono ora esposte alla circolazione sanguigna 1-3. Una di queste proteine è il FvW che ha funzioni multiple 1-3. Durante l adesione piastrinica, le piastrine si legano al FvW e aderiscono alla parete endoteliale danneggiata. Il FvW inoltre si lega direttamente al collagene. Il FvW recluta il fattore VIII e altri fattori della coagulazione nel sito della lesione. L adesione delle piastrine porta alla loro attivazione e al conseguente rilascio nel sangue del contenuto dei granuli che si trovano al loro interno 1-4. I granuli rilasciati dalle piastrine includono il trombossano A 2, che fa sì che le piastrine cambino forma da sferica a stellata portando all aggregazione piastrinica. Il trombossano A 2 agisce inoltre come vasocostrittore, contribuendo a impedire la dispersione di sangue al di fuori dal vaso. Altre sostanze agiscono per attivare ulteriormente le piastrine, tra cui l ADP, il fattore PAF (Platelet Activating Factor) e il FvW. L ADP è il segnale di richiamo delle piastrine e attrae altre piastrine verso il sito della lesione, cosa che infine porta alla formazione del tappo piastrinico. I granuli rilasciati dalle piastrine attivano una cascata intracellulare di calcio che si conclude in un accresciuta affinità delle glicoproteine IIb/IIIa della membrana a legarsi al fibrinogeno. I legami trasversali del fibrinogeno contribuiscono all aggregazione delle piastrine adiacenti e rafforzano il tappo piastrinico. Questo tappo piastrinico è inoltre stabilizzato dal deposito di fibrina insolubile formato dalla cascata coagulativa, cosa di cui si discuterà nella seconda parte di questo modulo. 1.Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8: ; 4.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19:

28 VALUTA LA TUA PREPARAZIONE Domande 1) Quali due sostanze sono necessarie affinché le piastrine non attivate si leghino al sito della lesione (adesione piastrinica)? A. Il fattore di von Willebrand (FvW) B. La fibrina C. Il collagene 2) Quali due sostanze hanno un ruolo chiave nell attivazione piastrinica? A. I fattori della coagulazione V e VIII B. Il trombossano A 2 e l ADP C. Gli ioni calcio (Ca 2+ ) e la vitamina K 3) Quale sostanza è rilasciata dalle piastrine attivate agendo come segnale per l aggregazione piastrinica? A. L ADP B. Il trombossano A 2 C. Gli ioni calcio (Ca 2+ ) D. I fattori della coagulazione V e VIII Vedere pag. 50 per le risposte esatte. 28

29 EMOSTASI SECONDARIA In questa sezione ci concentreremo sull emostasi secondaria e sul ruolo della coagulazione nella formazione di un coagulo stabile. Siete pregati di studiare con calma questo modulo, poichè l argomento è complesso. L emostasia secondaria Piastrine I globuli rossi vengono incorporati e formano parte del coagulo Filamenti di FIBRINA L emostasi secondaria è il processo attraverso il quale il fibrinogeno è convertito in fibrina 1. La fibrina stabilizza il tappo piastrinico primario formato nel corso dell emostasi primaria fino a produrre il coagulo ematico finale 2. L emostasi secondaria comprende la cascata coagulativa ed è il meccanismo attraverso il quale il fibrinogeno è convertito in fibrina 1,2. Il tappo piastrinico formato nell emostasi primaria non è abbastanza forte per tenere a lungo insieme il tappo piastrinico primario, ed è per questo che la seconda fase dell emostasi è importante. La fibrina, che si forma nel corso dell emostasi secondaria, è una proteina lunga, spessa e forte che forma una rete attorno al tappo piastrinico e lo rafforza. Il prodotto conclusivo del complesso processo di coagulazione è il coagulo ematico finale, ma come si arriva a questo coagulo ematico finale? Nel corso di questa sezione, ci concentreremo sull emostasi secondaria, e sul modo in cui la fibrina si forma e contribuisce a stabilizzare il coagulo finale. 1.Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8: ; 2.Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105: ; Immagine tratta da: Blood clot, SEM, C009/5028 Rights Managed. P206/0284 Rights Managed: 29

30 Riepilogo: Emostasi primaria e secondaria concomitanti Piastrine non attivate Fibrina Piastrine attivate Sito della lesione Le emostasi primaria e secondaria avvengono contemporaneamente 1,2 Insieme formano un tappo piastrinico rafforzato con la fibrina 2 La lesione della parete vasale innesca l emostasi primaria e secondaria 1,2. L emostasi secondaria porta a una cascata che forma un tappo piastrinico stabile Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2.Gale. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Turpie & Esmon. Thromb Haemost 2001;105: ; 4.Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8:

31 Emostasi secondaria: Che cos è la coagulazione? L emostasi secondaria è anche nota come coagulazione il processo comprende una cascata di reazioni enzimatiche attraverso le quali il FIBRINO- GENO SOLUBILE è convertito in FIBRINA INSOLUBILE 1-3 Il prodotto finale del complesso processo della coagulazione (l emostasi secondaria) è il coagulo ematico finale. Ciò ha origine dalla formazione della trombina che converte il fibrinogeno in polimeri di fibrina, i quali formano una rete su tutto il tappo piastrinico primario e intorno ad esso Furie & Furie. N Engl J Med 2008;359: ; 2.Gale. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2001;105:

32 Fattori coagulativi o fattori della coagulazione Una volta che sono sintetizzate, le proteine della coagulazione circolano in forma inattiva nei vasi sanguigni. L endotelio con le sue proprietà anticoagulanti mantiene i fattori della coagulazione nella loro forma inattiva. I cofattori V e VIII sono rilasciati da piastrine attivate. Fegato F II F VII F IX F X Le piastrine attivate producono e rilasciano i fattori V e VIII F V F VIII Fattori coagulanti o fattori della coagulazione I fattori della coagulazione sono proteine del plasma che sono legate attraverso una complessa cascata di reazioni enzimatiche sequenziali, ognuna delle quali converte un precursore inattivo (un fattore della coagulazione inattivo) in un enzima attivo (un fattore della coagulazione attivo), che infine porta alla formazione del coagulo di fibrina 1,2. Sono rappresentati da numeri romani, e una a ulteriore che indica lo stato attivato 2. Il fegato è il sito primario di sintesi di parecchi fattori della coagulazione fondamentali, compresi i fattori II, VII, IX, X 3. I fattori V e VIII sono prodotti anche dalle piastrine come abbiamo già appreso dalla sezione sull emostasi primaria 1,4. I fattori della coagulzione V e VIII non sono enzimi, ma sono noti come cofattori, sostanze necessarie affinchè altri fattori della coagulazione (gli enzimi della coagulazione) facciano avvenire le reazioni chimiche dell emostasi secondaria 2. È importante comprendere che una persona ha bisogno di tutti i fattori della coagulazione, ognuno dei quali porta a termine la reazione a esso assegnata, nell ordine corretto, affinché si formi un coagulo fibrinico stabile. 1.Levi M, van der Poll T. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8: ; 2.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19: ; 3.DeSancho MT, Pastores SM. The liver and coagulation. In: Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, Third Edition (eds J. Rodés, J.-P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen and M. Rizzetto), Blackwell Publishing Ltd, Oxford, UK. 2008: ; 4.Tanaka et al. Anesth Analg 2009;108:

33 Emostasi secondaria: Il ruolo del Ca 2+ nella coagulazione FIX FII FX FVII Fattori della coagulazione con un dominio GLA (acido gamma-linoleico) (estremità caricata negativamente) Piastrine attivate Gli ioni Ca 2+ legati ai fattori di coagulazione (sfere rosa scuro) hanno un ruolo fondamentale nel legarsi alle membrane piastriniche tramite la carica negativa dell estremità del dominio GLA. Il calcio possiede un ruolo chiave nella coagulazione del sangue rendendo possibile il legame tra i fattori della coagulazione (e cofattori) alle membrane piastriniche 1 e permettendo ai fattori coagulanti di interagire l uno con l altro 2. I fattori della coagulazione come FVII, FIX, FX e la protrombina (FII) sono proteine che consistono di numerosi domini, incluso un dominio di serin-proteasi, in cui avviene la reazione enzimatica, e il dominio GLA, che lega in modo forte gli ioni calcio positivi ed è necessario per il legame piastrinico 1. Nella figura, le sfere rosa scuro sono gli ioni Ca 2+ legati strettamente all interno del dominio GLA del fattore della coagulazione. Sono questi ioni Ca 2+ che forniscono la carica positiva che viene attratta dalle aree cariche negativamente della membrana piastrinica e le aree caricate negativamente di altri fattori della coagulazione 1. 1.Ohkubo YZ, Tajkhorshid E. Structure. 2008;16:72 81; 2.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19:

34 Emostasi secondaria: Ruolo della vitamina K nella coagulazione La vitamina K è necessaria per la produzione dei fattori della coagulazione 1 La vitamina K partecipa a un importante ciclo metabolico che ha luogo nel fegato 1 La vitamina K è un cofattore dei fattori della coagulazione FVII, FIX, FX e protrombina [FII], senza il quale questi fattori non diventano fisiologicamente attivi 1 Gli antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin, acenocumarolo, fenprocumone) bloccano la fondamentale carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, rendendoli fisiologicamente inattivi 2 Vitamina K F X F VII F II Fattori della coagulazione non funzionali F IX La vitamina K è necessaria per la produzione di fattori della coagulazione 1. La lettera K, della vitamina K, sta per Koagulation, il termine tedesco per coagulazione, poiché i primi studi scientifici su questa vitamina furono svolti in Germania. Otteniamo un po di vitamina K da alcuni alimenti: verdure a foglia verde, come il cavolo riccio, gli spinaci, la rapa, cavolo, bietola, senape indiana, prezzemolo, lattuga verde e lattuga romana; verdure come i cavolini di Bruxelles, broccoli, cavolfiore e verza; e pesce, fegato, carne, uova, e cereali 2. Molta della nostra vitamina K, comunque, è prodotta da batteri, per lo più e-coli che vivono nel nostro intestino crasso 2. La vitamina K partecipa a un importante ciclo metabolico che ha luogo nel fegato e opera come un cofattore per i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (FVII, FIX, FX e la protrombina [FII]), senza la quale i fattori della coagulazione non diventano fisiologicamente attivi 1. Gli antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin, acenocumarolo, fenprocumone) bloccano la fondamentale carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti (che come abbiamo già appreso è essenziale per il legame del Ca 2+ ), rendendo questi fattori della coagulazione fisiologicamente inattivi 3. Ciò interrompe la cascata coagulativa poiché i fattori della coagulazione non possono legarsi alle membrane piastriniche (dove avvengono le reazioni enzimatiche), o interagire l un l altro. 1.DeSancho & Pastores. The liver and coagulation. In: Textbook of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice, Third Edition (eds J. Rodés, J.-P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen and M. Rizzetto), Blackwell Publishing Ltd, Oxford, UK. 2008: ; 2.Vitamik K NIH_Marked up; 3.Levi & van der Poll. In: Surgery: Basic Science and Clinical Evidence. 2008; Chapter 8:

35 Riepilogo delle vie della coagulazione Via estrinseca Via intrinseca Esistono due processi che possono avviare il coagulo 1 : Xa - La via estrinseca, che è un processo molto rapido - La via intrinseca, che è molto più lenta della via estrinseca Va Entrambe le vie convergono in una via comune, che inizia con l attivazione del fattore X 1 Pro trombina II Trombina IIa Fibrinogeno Fibrina Le reazioni chimiche nell emostasi secondaria possono essere suddivise in tre vie: quella estrinseca (via del fattore tissutale), quella intrinseca (via di attivazione per contatto) e quella comune 1. Queste vie possono essere rappresentate con una lettera Y. Il braccio sinistro della Y è la via estrinseca, un processo molto rapido che è responsabile dell avvio delle reazioni dell emostasi secondaria 1. Il braccio destro della Y è la via intrinseca, che agisce per rafforzare il processo della coagulazione una volta che è stato avviato dalla via estrinseca 1. La via intrinseca è un processo più lento. Le vie estrinseca e intrinseca portano a una via comune di reazioni, che è rappresentata dalla parte inferiore della Y 1. 1.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19:

36 VALUTA LA TUA PREPARAZIONE Domande 1) Il fibrinogeno è convertito in fibrina nel: A. Meccanismo dell emostasi primaria B. Meccanismo dell emostasi secondaria 2) L emostasi primaria e secondaria sono innescate allo stesso tempo? Vero o falso? A. Vero B. Falso 3) L attivazione del fattore X avvia la via comune? Vero o falso? A. Vero B. Falso Vedere pag. 50 per le risposte esatte. 36

37 Avvio del processo della coagulazione: La via estrinseca Intrinseca Estrinseca X IX VIIa + TF Xa + Va IXa + VIIIa X XIa XIIa HK XI IX PK HK XII Le cellule danneggiate mostrano una proteina di superficie chiamata FATTORE TISSUTALE (TF) 1 Il TF è rapidamente legato dal fattore VII circolante che forma un complesso che porta all attivazione del fattore VIIa 1 Il fattore VIIa può attivare direttamente due fattori 1 : - Il fattore IX - Il fattore X Il fattore Xa avvia la via comune 1 Protrombina Trombina HK (chininogeno ad alto peso molecolare) PK (pre-callicreina o fattore di Fletcher) Fibrinogeno Coagulo fibrinico Come abbiamo appena appreso, vi sono due processi che possono avviare la coagulazione. In questa sezione impareremo il processo rapido, che spesso viene denominato via estrinseca. Il fattore tissutale (TF) è l iniziatore primario della cascata coagulativa 1. La via estrinseca è avviata quando il TF è esposto al flusso sanguigno dopo una lesione della parete vascolare. In normali condizioni fisiologiche, a seguito di un danno o di un trauma del vaso, il TF forma un complesso con il fattore VII (FVII) circolante, che viene attivato in FVIIa 1. Il FVIIa poi catalizza l attivazione del fattore X (FX) in FXa 1. Questo è il punto in cui le vie estrinseca e intrinseca convergono con il FXa che avvia la via comune, che apprenderemo un po più avanti. 1.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19:

38 Avvio del processo della coagulazione: La via intrinseca Estrinseca IX VIIa + TF IXa + VIIIa XIa Intrinseca IX XIIa HK XI PK HK XII La prima reazione chimica della via intrinseca avviene sulla superficie del collagene del vaso sanguigno lesionato 1 Il fattore XII, che circola nel sangue, viene a contatto con il collagene durante queste lesioni tissutali, cosa che attiva il fattore XII in FXIIa 2-3 Il FXIIa attiva il fattore XI (FXIa), che attiva il fattore IX (FIXa), che attiva il fattore X (FXa) 2,3 X Xa + Va X Il fattore Xa avvia la via comune 2 Protrombina Trombina HK (chininogeno ad alto peso molecolare) PK (pre-callicreina o fattore di Fletcher) Fibrinogeno Coagulo fibrinico Nella via intrinseca, la prima reazione chimica ha luogo sulla superficie del collagene del vaso sanguigno lesionato 1. La via intrinseca è innescata da elementi che si trovano nel flusso sanguigno stesso (che fanno parte del sangue), e avviene nel modo seguente. Il danno alla parete vasale stimola l attivazione di una cascata di fattori coagulanti 2 3. Il fattore XII, che circola nel sangue, viene a contatto con il collagene durante la lesione tissutale, cosa che attiva il fattore XII in FXIIa. Il FXIIa conseguentemente attiva il fattore XI (FXIa) che a sua volta, attiva il fattore IX (FIXa). Esso, a sua volta, attiva il fattore X (FXa). Questo è il punto in cui le vie estrinseca ed intrinseca convergono avviando con il FXa la via comune, che apprenderemo più avanti. 1.Raabe M. In: Genes & Disease. Hemophilia. 2008; Chapter 1: At: doc/ /hemophilia(accessi ottobre 2012). 2.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19: ; 3.Gailani D, Renné T. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: ;Chapter 19:

39 La via comune: Le vie iniziali convergono col FXa Via estrinseca Via intrinseca Fibrinogeno Trombina FIIa Ca 2+ Membrana piastrinica di fosfolipidi Va Xa Ca 2+ Fibrina Protrombina FII Ca 2+ Come abbiamo appreso in precedenza, gli ioni Ca 2+ sono essenziali per rendere possibile il legame dei fattori della coagulazione con la membrana piastrinica di fosfolipidi, il sito delle reazioni enzimatiche, e inoltre svolgono un ruolo nell interazione tra i fattori della coagulazione stessi 1,2. Il fattore Xa - prodotto da una delle vie o, più verosimilmente, da entrambe le vie estrinseca e intrinseca - si lega alla membrana piastrinica e al fattore Va. Il complesso protrombinasi (FXa-FVa) converte la protrombina (conosciuta anche come fattore II) in trombina (FIIa) 3. L intero processo è notevolmente amplificato, poiché serve solo una molecola di FXa per portare alla formazione di 1000 molecole di trombina 4. La trombina infine converte il fibrinogeno solubile in fibrina insolubile 3. Quindi, le reazioni chimiche dell emostasi secondaria devono avere luogo in un ordine specifico poiché ogni reazione crea un enzima che porterà avanti la prossima reazione. 1.Ohkubo YZ, Tajkhorshid E. Structure. 2008;16:72 81; 2.Hiller E. In: Contemporary Hematology Basic Principles of Hemostasis. 2007;Chapter 19: ; 3.Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105: ; 4.Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:

40 La via comune: La trombina svolge diverse azioni Via estrinseca Via intrinseca Fibrinogeno Trombina FIIa Ca 2+ Membrana piastrinica di fosfolipidi Va Xa Ca 2+ Fibrina XIIIa Protrombina FII Ca 2+ La trombina compie numerose differenti azioni nel processo della coagulazione, comprese l attivazione piastrinica, quelle di FXIII e FXI e dei cofattori VIII e V 1,2. Uno dei ruoli chiave della trombina è la conversione del fibrinogeno solubile in fibrina insolubile 2. Il ruolo della trombina non si ferma qui, poiché il FXIII è attivato dalla trombina in FXIIIa. I monomeri della fibrina si polimerizzano a formare la rete fibrinica, che è stabilizzata dal fattore XIIIa attivato dalla trombina 3. La trombina e FXa amplificano il processo della coagulazione tramite una serie di feedback positivi 2, che amplificano velocemente un minuscolo evento iniziale trasformandolo in quello che potrebbe essere un tappo che salva una vita interrompendo il sanguinamento. Così, quello che potrebbe aver avuto inizio con un minuscolo evento localizzato si espande rapidamente in una cascata di attività. 1.Roberts HR, et al. Anesthesiology 2004;100: ; 2.Gale AJ. Toxicol Pathol 2011;39: ; 3.Turpie AGG, Esmon C. Thromb Haemost 2011;105: