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22 I NOA offrono a medici e pazienti una più vasta gamma di opzioni per curare malattie tromboemboliche e per prevenire l ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare 22

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24 I SISTEMI FIOSOLOGICI CHE REGOLANO LA FLUIDITA DEL SANGUE SONO AL TEMPO STESSO COMPLESSI ED ELEGANTI. Fattore Tissutale (TF) subendoteliale: dà inizio alla coagulazione aumentando l efficienza catalitica del VIIa; il TF non è normalmente presente sulla superficie delle cellule endoteliali (queste ultime in contatto con il plasma) ma viene normalmente espresso sulla superficie delle cellule della muscolatura liscia subendoteliale e dei fibroblasti che vengono esposti quando la parete del vaso viene danneggiata da un trauma. PF3: fattore piastrinico 3, rilasciato dalle piastrine in fase di aggregazione. I FATTORI V e VIII sono proteine omologhe con il ruolo di COFATTORI. 24

25 I test emocoagulativi servono a: 1.Verificare se vi sono alterazioni (anche di natura genetica) lungo una delle vie di attivazione della cascata coagulativa diagnosi 2.Valutare gli effetti del trattamento di una terapia cura 3.Valutare possibili fenomeni di INTERAZIONE tra farmaci oppure farmaco ed alimento campanello DI ALLARME es. i livelli plasmatici di Edoxaban aumentano significativamente, così pure il TT ed PTT, dopo co-somministrazione con quinidina, verapamil e dronadarone, tutti farmaci che INIBISCONO la P-Gp prothrombin time, and activated partial thromboplastin time were increased signifi cantly after coadministration of quinidine, verapamil, and dronedarone (33). Tromboplastina: la tromboplastina è un estratto tissutale composto quasi esclusivamente dal Fattore Tissutale (TF) e da fosfolipidici anionici. Le diverse tromboplastine in commercio, che differiscono in termini di attività pro-coagulante, sono comunemente utilizzate in laboratorio per effettuare test di screening dell emostasi. 25

26 Il TROMBO è formato fa da AGGREGATI DI PIASTRINE, FILAMENTI DI FIBRINA E GLOBULI ROSSI rimasti intrappolati nel coagulo. I meccanismi anticoagulanti endogeni fanno in modo che la coagulazione non avvenga normalmente all interno di un vaso ematico integro. L ANTITROMBINA è una proteina PLASMATICA che inibisce fattori coagulativi delle vie INTRINSECA e COMUNE. L inibitore della via del fattore tissutale è il tissue factor pathway inhibitor (TFPI). 26

27 I meccanismi anticoagulanti endogeni fanno in modo che la coagulazione non avvenga normalmente all interno di un vaso ematico integro. L ANTITROMBINA è una proteina PLASMATICA che inibisce fattori coagulativi delle vie INTRINSECA e COMUNE. L inibitore della via del fattore tissutale è il tissue factor pathway inhibitor (TFPI). 27

28 L eparina, le EBPM ed il fondaparinux NON HANNO ATTIVITA ANTICOAGULANTE DIRETTA, BENSI SI LEGANO ALL ANTITROMBINA ED ACCELLAERANO LA VELOCITA CON CUI ESSA INIBISCE LE VARIE PROTEASI DELLA COAGULAZIONE. In particolare, i farmaci EPARINOIDI agiscono PREVALENTEMENTE SUI FATTORI Xa e IIa. Sono in commercio numerose preparazioni di EBPM: DELTAPARINA, ENOXAPARINA, TINZAPARINA. Il WARFARIN agisce sui fattori della coagulazione Vitamina K dipendenti, con un meccanismo di INIBIZIONE INDIRETTA. NOA SONO INIBITORI DIRETTI E REVERSIBILI DI XA OPPURE IIA. 28

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44 L eparina, le EBPM ed il fondaparinux NON HANNO ATTIVITA ANTICOAGULANTE DIRETTA, BENSI SI LEGANO ALL ANTITROMBINA ED ACCELLAERANO LA VELOCITA CON CUI ESSA INIBISCE LE VARIE PROTEASI DELLA COAGULAZIONE. In particolare, i farmaci EPARINOIDI agiscono PREVALENTEMENTE SUI FATTORI Xa e IIa. Sono in commercio numerose preparazioni di EBPM: DELTAPARINA, ENOXAPARINA, TINZAPARINA. Il WARFARIN agisce sui fattori della coagulazione Vitamina K dipendenti, con un meccanismo di INIBIZIONE INDIRETTA. NOA SONO INIBITORI DIRETTI E REVERSIBILI DI XA OPPURE IIA. 44

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46 Per Apixaban e Rivaroxaban, per i quali è previsto il coinvolgimento di CYP sarebbe il caso che non vengano somministrati insieme a farmaci che siano forti inibitori del CYP. Al contrario, forti induttori di CYP o P-gp (es. carbamazepina e rifampicina) indurranno una significativa diminuzione dei livelli plasmatici dei due NAO 46

47 Tutti i Nao sono escreti dall intestino attraverso i P-gp dopo essere stati assorbiti a livello intestinale 47

48 La P-gp è una proteina trasportatrice di membrana CYP sono gli enzimi per il metabolismo degli xenobiotici più ampiamente studiati. I NOA vengono assunti per via orale e, quindi, vanno incontro a metabolismo epatico di primo passaggio. Because drugs metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzymes tend to also be substrates for P-gp, it has been hypothesized that enzyme and transporter pairs act as a coordinated absorption barrier against foreign substances (vedi Wessler et al JACC 2013). 48

49 Nel 2013 è stata pubblicata una review che fa una rassegna completa dei farmaci che potrebbero essere SUBSTRATI, INIBITORI E INDUTTORI DEL P-gp e che potrebbero avere una particolare rilevanza con i farmaci in ambito cardiovascolare. Nel 2015 un altro autore ha pubblicato un lavoro che ha avuto notevole successo di citazioni e che è diventato riferimento per lo studio delle interazioni, e non solo, tra farmaci e i NOA. 49

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55 L amiodarone è un inibitore della P-gp pertanto fa aumentare i livelli plasmatici del Dabigatran 55

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65 L Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha recentemente espresso parere favorevole alla sua immissione in commercio. Per quanto non frequenti nei pazienti trattati con dabigatran, può verificarsi un evento di sanguinamento maggiore, anche pericoloso per la vita. Oppure, può verificarsi che pazienti in trattamento cronico con dabigatran, debbano sottoporsi ad interventi chirurgici in emergenza. Idarucizumab è specifico per dabigatran e non lega la trombina o i suoi substrati, né attiva le piastrine o converte il fibrinogeno a fibrina. Questo esclude la presenza di qualsiasi effetto collaterale e la possibilità che idarucizumab eserciti di per sé alcun effetto intrinseco anticoagulante o procoagulante 65

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