TROMBOFILIA E RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN GRAVIDANZA

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1 Divisione di Ostetricia e Ginecologia Ospedale V. Cervello Palermo Direttore Dott. Desiderio Gueli Alletti TROMBOFILIA E RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN GRAVIDANZA I Corso di Aggiornamento su Trombofilia e Complicanze della Gravidanza Palermo, 29 novembre 2008 Vincenzo Lo Bue

2 In gravidanza avvengono delle modificazioni dei fattori della coagulazione che determinano uno stato di ipercoagulabilità: -Fibrinogeno e Fattore II, VII, VIII, X aumentano - Resistenza funzionale alla proteina C attivata - Diminuzione della proteina S - PAI 1 aumentato e comparsa del PAI-2 placentare -Attivazione piastrinica VARIAZIONI DELLA DINAMICA CIRCOLATORIA: - Atonia dei vasi venosi - Ostacolo al ritorno venoso

3 In gravidanza il complesso meccanismo di equilibrio fra la tendenza del sangue a coagulare e la necessità del sangue stesso di rimanere fluido tende ad alterarsi. Se questo equilibrio si rompe e prevale la coagulazione, si arriva alla formazione di trombi.

4 Via Estrinseca Via Intrinseca Thromboplastin FactorXIIa FactorXIa FactorIXa (Antihemophilic B factor) Factor VII FactorVIII(Antihemophilic A factor) FactorX Xa Factor Va PL Ca++ protrombina Fibrinogeno trombina fibrina

5 IPERCOAGULABILITA TEV ALTRI FATTORI DI RISCHIO TC,obesità, Età >35 anni, Allettamento etc TROMBOFILIA TROMBOSI/ INFARTO PLACENTARE (INSUFFICIENZA PLACENTARE) EMBOLIA POLMONARE ABORTO DIPNI MEF PREECLAMPSIA IUGR Complicanze tromboemboliche in gravidanza

6 ANOMALIE TROMBOFILICHE - Carenza degli inibitori naturali della coagulazione Antitrombina III Proteina C, S - Elevati livelli dei fattori della coagulazione Fattore VIII, IX, XI - Mutazione del gene che codifica il fattore V (G1991A) Leiden - Mutazione del Gene che codifica il Fattore II (mutazione G20210A) - Mutazione del gene che codifica la MTHFR (C677T) - Mutazione (o polimorfismo) del gene che codifica per l inibitore dell attivatore del Plasminogeno (PAI-1) -Anticorpi antifosfolipidi

7 Come possiamo definire la trombofilia? TENDENZA GENETICAMENTE DETERMINATA OD ACQUISITA AD EPISODI TROMBOTICI EPISODI TROMBOTICI PREVALENTEMENTE VENOSI COMPARSA IN GENERE IN ETA GIOVANILE (PRIMA DEI 45 ANNI) NON RARAMENTE IN SEDI ATIPICHE TENDENZA ALLA RECIDIVA ASSOCIAZIONE CON STORIA FAMILIARE DI TROMBOSI

8 TROMBOFILIA EREDITARIA Il riscontro casuale di bassi valori plasmatici degli inibitori della coagulazione (AT III, proteina C, proteina S) non configura di per sé uno stato trombofilico. La diagnosi di difetto congenito di un anticoagulante fisiologico può essere prospettata solo quando : 5) I livelli plasmatici sono al di sotto dei valori inferiori della norma in almeno due occasioni; Il deficit è riscontrato in almeno un familiare di primo grado; Il difetto è confermato con l'esame genetico.

9 Fisiologicamente la concentrazione della proteina S in gravidanza tende a diminuire I trimestre 25 % II trimestre 60 % III trimestre 80 %

10 Prevalenza della trombofilia ereditaria Popolazione Pz. con pregressa TEV generale AT, PC, PS deficiency Fatt. V Leiden 3-7% % G20210A prothrombin 2-5% 6-10 % mutation % 1-5%

11 I DIFETTI TROMBOFILICI NON HANNO LA STESSA VALENZA E PER OGNUNO SI E CERCATO DI STABILIRE IL GRADO DI RISCHIO DI TROMBOSI

12 Rischio relativo di TEV in pazienti con deficit di anticoagulanti naturali GRAVIDANZA PUERPERIO AT III 12-60% 11-33% Proteina C 3-10% 7-18% Proteina S 0-6 % 7-22% (Preston Lancet 1996)

13 ALTERAZIONI TROMBOFILICHE E GRADIENTE DI RISCHIO TROMBOEMBOLICO VENOSO Rischio moderato Iperomocisteinemia/ Deficit proteina S Mutazione protrombina/ Fattore V Leiden Deficit proteina C Omozigosi per il Fattore V Leiden Rischio alto Anticorpi antifosfolipidi/ Deficit Antitrombina III

14 IL GENERICO RISCHIO T.E. ATTRIBUIBILE ALLA GRAVIDANZA PUO NTERAGIRE CON IL RISCHIO LEGATO AD UNA CONDIZIONE DI TROMBOFILIA CONGENITA O ACQUISITA

15 potenziale trombotico MODELLO DI RISCHIO TROMBOTICO (1) soglia individuale Bucciarelli 2004 gravidanza 30 anni

16 potenziale trombotico MODELLO DI RISCHIO TROMBOTICO (2) TVP soglia individuale gravidanza FV Leiden Bucciarelli anni

17 COMPLICANZE MATERNE COMPLICANZE OSTETRICHE trombosi

18 COMPLICANZE MATERNE Embolia polmonare TEV Ipercoagulabilità Variazioni della dinamica circolatoria Altri Fattori di Rischio

19 Epidemiologia della TEV In gravidanza il rischio di TEV aumenta di almeno 4-5 fino a 10 volte rispetto alle donne di pari età non gravide non puerpere L incidenza di TEV non fatale in gravidanza è di circa 0.5-3/1000 Heit et al; Ann Intern Med 2005

20 Dati epidemiologici Dimensione del fenomeno TEV-EP è una delle principali cause di morte materna nei paesi WHO 2004 industrializzati

21 La mortalità materna complessiva nel Regno Unito negli anni è stata di 11/ gravidanze e di 2,1 / se si considera la sola causa TE.

22 Il TEV in gravidanza può causare un aumento della morbilità acuta e cronica oltre che della mortalità: Immediata morbilità Morbilità a lungo termine associata alla sindrome post trombotica. Bergqvist et al. BJOG

23 La TEV in gravidanza continua ad essere causa di morbilità e mortalità, tutti gli sforzi per ridurne l incidenza devono partire dalla individuazione dei fattori di rischio.

24 TEV E GRAVIDANZA fattori di rischio Eta materna (> 35 anni) (<35 aa incidenza TEV 0,6/1000; >35 aa 1,2/1000) Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) Elevata parità (>4) Obesità Storia familiare e/o personale per TEV Prolungata immobilizzazione Trombofilia Fumo

25 INCIDENZA DI TVP IN GRAVIDANZA IN RAPPORTO ALL ETÀ TVP in gravidanza Donne con età < 35 anni Donne con età >35 anni 0,615 / ,216 / 1000 il rischio raddoppia dopo i 35 anni Macklon Scot. MED.J. 1996

26 ATTRIBUZIONE ALLA FASCIA DI RISCHIO TROMBOTICO FASCIA DI RISCHIO PROFILASSI CONSIGLIABILE MODERATO TAGLIO CESAREO PARTO SPONTANEO ALLETTAMENTO PROLUNGATO OBESITA (>80Kg) DUE O PIÙ DELLE SEGUENTI CONDIZIONI Età > 35 anni Parità >2 Varici arti inferiori EPARINA Ca o EMBP per 7 giorni in puerperio (Royal college of obstetricians and gynaecologists)

27 L embolia polmonare si verifica nel 16% delle donne con TVP non trattate.

28 La TEV in gravidanza e puerperio è sostanzialmente sottovalutata L inadeguatezza della diagnosi clinica rende i dati sulla incidenza di TVP ed EP non fatale discordanti (0.5-3/1.000)

29 TEV in gravidanza diagnosi più difficile dispnea, leucocitosi, lombalgie, febbre gambe gonfie e dolenti sono sintomi comuni in gravidanza e possono essere attribuiti ad altra patologia In gravidanza, diagnosi confermata solo <10% dei casi sospetti (25% fuori gravidanza) The Cochrane Library, 2002

30 Relativa distribuzione degli eventi TE in gravidanza Il rischio trombotico è sostanzialmente omogeneo per tutta la durata della gravidanza Il rischio trombotico in puerperio cresce significativamente

31 In puerperio, il 60% degli eventi TE fatali, si verificano tra il 1 ed il 14 giorno,ed il 40% si verifica tra il 15 ed il 42 giorno, dunque molto dopo la dimissione dall ospedale Greer-Lancet 1999

32 C è relazione tra modalità del parto e tromboembolismo venoso?

33 MODALITÀ DI ESPLETAMENTO DEL PARTO E RISCHIO TROMBOEMBOLICO NUMERO DI EVENTI TROMBOEMBOLICI / NUMERO DI GRAVIDANZE (95% INTERVALLO DI CONFIDENZA) PARTO VAGINALE 125/ %0 ( ) TC ELETTIVO 23/ %0 ( ) TC in URGENZA 47/ %0 ( ) TUTTI i TC 70/ %0 ( ) MODALITÀ DEL PARTO RISCHIO PER 1000 GRAVIDANZE (Royal college of obstetricians and gynaecologists report 1995)

34 Il rischio di eventi trombotici Triplica con il taglio cesareo elettivo Quadruplica con il taglio cesareo in urgenza!!! Più di ¾ delle morti post-partum per tromboembolismo venoso avvengono dopo Taglio cesareo

35 il taglio cesareo in urgenza ed in anestesia generale rappresenta la situazione a rischio più elevato

36 90% TVP in gravidanza interessa l arto inferiore sinistro (rispetto al 55% delle donne non gravide) 72 % è iliaco - femorale 9 % femoro - poplitea Art. ovariche incrociano a sinistra vena iliaca Art. iliaca destra incrocia vena iliaca sinistra 80% delle TVP è prossimale

37 Trombosi venosa profonda (TVP) degli arti inferiori Prossimale: vene al di sopra della rima articolare del ginocchio Distale: vene del polpaccio e parte di vena poplitea posta al di sotto della rima articolare del ginocchio Questa distinzione ha grande importanza clinica in quanto è noto che le complicanze emboliche sono sostenute nella grande maggioranza dei casi da TVP prossimale e solo raramente da quelle distali

38 trombosi della vena femorale profonda dell'arto inferiore sinistro

39 TVP E GRAVIDANZA: considerazioni cliniche Eventi equamente distribuiti nei 3 trimestri Di solito coinvolto l arto inferiore sinistro (80-90 %) Interessamento per lo più prossimale (iliacofemorale 80%) Sintomatologia talora fuorviante (addominalgia, lombalgia, febbre, leucocitosi)

40 Come può essere ridotta la mortalità materna per TEV? Studiando in modo approfondito le donne che presentino segni e/o sintomi riconducibili a TEV Profilassi nelle donne ad aumentato rischio TEV

41 Le condizioni trombofiliche non vanno considerate soltanto predisposizioni ad eventi tromboembolici materni durante la gravidanza

42 COMPLICANZE MATERNE COMPLICANZE OSTETRICHE Trombosi e infarti placentari Ipercoagulabilità Variazioni della dinamica circolatoria Trombofilia

43 Molte complicanze della gravidanza (aborto ripetuto, MEF, preeclapsia, IUGR, DIPNI ) che si accompagnano a lesioni placentari quali infarti e trombosi, sono associate a fattori ereditari o acquisiti di trombofilia. aborto MEF gestosi Distacco di placenta

44 Le donne con precedenti insuccessi ostetrici devono essere considerate a rischio e vanno sottoposte allo screening per trombofilia

45 Probabilmente è il ginecologo a scoprire nella popolazione giovanile femminile il maggior numero di casi di trombofilia studiando le pazienti con determinate complicanze della gravidanza. ACCERTATA LA PRESENZA DI UNA TROMBOFILIA, QUALE PROFILASSI PER PREVENIRE LE COMPLICANZE MATERNO-FETALI AD ESSA CORRELATE?

46 FARMACI ANTITROMBOTICI IN GRAVIDANZA

47 Farmaci antitrombotici in gravidanza: indicazioni Tromboembolismo venoso (terapia e profilassi) Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Pre-eclampsia ed insuccessi riproduttivi trombosi/infarto placentare correlati Protesi valvolari cardiache trombofilia

48 TROMBOPROFILASSI Trombosi venosa calze elastiche ENF AO EBPM Concentrati AT Acido folico Filtro cavale Complicanze ostetriche ENF EBPM Acido folico ASA

49 Sulla base delle sempre più numerose evidenze di efficacia, sicurezza e maneggevolezza si suggerisce l uso di EBPM in tutte le categorie di rischio TE (Ginsberg et al., Chest 2001)

50 COMPLICANZE COMPLICANZE MATERNE OSTETRICHE trombosi EBPM si sono dimostrate sicure ed efficaci sia in profilassi che in terapia del tromboembolismo venoso (Sanson et al, Thromb Haemost 81:668;1999)

51 Nella paziente trombofilica: non può essere utilizzato un modello unico standardizzato di trattamento. Va adottato un trattamento personalizzato basato su: Tipo di difetto noto Storia familiare personale Storia ostetrica (tipo di insuccesso riproduttivo) Valutazione di rischi aggiuntivi

52 CONCLUSIONI Sono stati compiuti apprezzabili progressi nella comprensione della patogenesi e nella gestione della patologia su base trombotica in gravidanza

53 CONCLUSIONI Per le pazienti trombofiliche ci sono buone possibilità, con una profilassi adeguata, di generare un bambino sano e di non incorrere in complicanze tromboemboliche