RIVAROXABAN TROMBOSI - ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI. 02 Dicembre Revisione letteratura: Dicembre Autore: Dr. Vincenzo Marottoli

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1 RIVAROXABAN TROMBOSI - ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI 02 Dicembre 2013 Revisione letteratura: Dicembre 2013 Autore: Dr. Vincenzo Marottoli RIVAROXABAN Pagina 1 di 29

2 Indice Abstract Meccanismo di azione Indicazioni Assorbimento e metabolismo Dosaggio ed interazioni con farmaci Reazioni avverse Controindicazioni Tests di laboratorio Conclusioni Appendice delle figure RIVAROXABAN Pagina 2 di 29

3 Abstract Rivaroxaban è un inibitore competitivo orale diretto e reversibile del fattore X attivato (Factor Xa). Esso si lega sia al fattore X attivato libero e sia a quello legato al coagulo. Rivaroxaban è stato studiato in 4 studi clinici (RECORD trials) per la trombo profilassi nei pazienti che si sono sottoposti a chirurgia sostitutiva del ginocchio o dell anca ed i risultati nel gruppo trattato con rivaroxaban erano favorevoli. Rivaroxaban è stato anche studiato in uno studio clinico, ROCKET-AF trial, (1) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) per la prevenzione dell ictus ischemico o dell embolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale, in 2 studi clinici,einstein-dvt (2) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) ed EINSTEIN-EXTENSION (2) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) trials, rispettivamente per il trattamento e la prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda sintomatica e per la sola prevenzione secondaria della trombosi venosa profonda nei pazienti che avevano già completato 6 o 12 mesi di trattamento per tromboembolismo venoso. In un altro studio clinico,einstein-pe trial,(3) (NEJM 2012 vol. 366 pp ) è stato studiato per il trattamento e la prevenzione secondaria dell embolismo sistemico nei pazienti affetti da embolia polmonare. In un altro studio clinico,atlas ACS 2-TIMI 51 trial,(4) (NEJM 2012 vol. 366 pp. 9-19) rivaroxaban è stato paragonato a placebo in pazienti con una sindrone coronarica acuta recente. ( per i risultati di questi studi clinici vedi la sezione su indicazioni ) Tutti questi studi clinici sono stati sovvenzionati dal produttore del rivaroxaban. Come per il dabigatran, anche per il rivaroxaban non abbiamo uno specifico antidoto per neutralizzare il suo effetto anticoagulante ma, differentemente dal dabigatran, nel caso di sanguinamenti da rivaroxaban, possiamo usare i concentrati del complesso protrombinico (PCC) con una certa efficacia. Anche se ci sono meno interazioni tra farmaci rispetto agli antagonisti della vitamina K, alcune importanti interazioni tra farmaci si hanno anche quando usiamo il rivaroxaban. Questo farmaco è un substrato sia del CYP3A4, sia della P-glicoproteina (P-gp) e la sua eliminazione è parzialmente dipendente da una normale funzione renale. L uso concomitante del rivaroxaban con forti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp) come il chetoconazolo, il ritonavir, il cloramfenicolo, deve essere evitato poiché l AUC ( area sotto la curva) che è un metodo per la misurazione della biodisponibilità del farmaco basato su un grafico dove sono riportate le concentrazioni del farmaco (asse delle ordinate, Y) corrispondenti ai tempi in cui sono stati effettuati i prelievi, (asse delle ascisse, X) e la Cmax, che è la massima concentrazione che un farmaco raggiunge, sono entrambe aumentate. Anche l uso con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp come la carbamazepina, la fenitoina, il desametasone per via sistemica e la rifampicina deve essere evitato, poiché in questo caso l AUC e la Cmax del rivaroxaban sono ridotte. In questo articolo, nella sezione indicazioni, esamineremo i risultati dei numerosi studi clinici nei quali il rivaroxaban è stato studiato. I commenti su questi studi saranno discussi alla fine, nella sezione Conclusioni". In data 14 febbraio 2014 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha rifiutato di approvare il rivaroxaban come trattamento per i pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS). Questa è la terza RIVAROXABAN Pagina 3 di 29

4 volta che l'agenzia non ha approvato la documentazione supplementare basata sui dati ottenuti dallo studio clinico ATLAS-ACS2 TIMI-51 per questa indicazione del rivaroxaban. In gennaio 2014, la "Cardiovascular and Renal Advisory Committee" ha votato quasi all'unanimità contro l'approvazione del rivaroxaban per il trattamento dei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS). In aggiunta al parere negativo per l'uso del rivaroxaban per ridurre il rischio di infarto del miocardio, di ictus o di morte, l'fda non ha approvato l'uso del rivaroxaban anche nei pazienti con ACS per ridurre il rischio di trombosi dello stent coronarico. (5) ( Bibilografia : 1 ) Patel Manesh R., Mahaffey Kenneth W., Garg Jyotsna et al. : Rivaroxaban versus warfarin in non valvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) The EINSTEIN Investigators : Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2010; 363 : ) The EINSTEIN-PE Investigators : Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. New England Journal of Medicine 2012; 366 : ) Mega Jessica L., Braunwald Eugene, Wiviott Stephen D. et al. : Rivaroxaban in patients wirh a recent acute coronary syndrome. New England Journal of Medicine 2012; 366 : ) O'Riordan Michael : FDA again denies rivaroxaban ACS indication. February 14, 2014 : RIVAROXABAN Pagina 4 di 29

5 Meccanismo di azione Rivaroxaban è un inibitore diretto, selettivo, reversibile e competitivo fel fattore X attivato (Factor Xa) in entrambe le vie della coagulazione, quella intrinseca e quella estrinseca. (vedi figura 2). Esso si lega direttamente al sito catalitico del fattore Xa, indipendemente dalla antitrombina, ed inibisce sia il fattore X attivato libero, sia quello legato alla protrombinasi che è più efficiente del libero nell attivare la protrombina a trombina, aumentando la reazione di circa 300,000 volte. (1) (Trombosis Haemostasis 2010 vol. 103 pp ) Il fattore X attivato, come parte del complesso protrombinasi che consiste anche del fattore V attivato, di ioni calcio, di protrombina e fosfolipidi, catalizza la conversione della protrombina a trombina. (vedi figura 2) La trombina attiva le piastrine, catalizza la conversione del fibrinogeno a fibrina, attiva il fattore V ed il fattore VIII, attiva la proteina C in presenza di trombomodulina e della proteina S come cofattore, ed inibisce la fibrinolisi mediante l inibitore della fibrinolisi attivato dalla trombina (TAFI). (vedi meccanismo di azione nell articolo Dabigatran Etexilate ) (Enzima)(cofattore) FXa + FVa+ ioni calcio+fosfolipidi Prothrombina Trombina (figura 1) Il rivaroxaban non richiede cofattori per il suo effetto anticoagulante. L inibizione dell attività del fattore Xa è rapida e l inibizione è reversibile. Bibliografia : 1 ) Samama Michel Meyer, Martinoli Jean-Luc, LeFlem Léna et al. : Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban- an oral, direct factor Xa inhibitor. Thrombosis and Haemostasis 2010; 103 (4) : Schema semplificato cascata coagulativa - zoom RIVAROXABAN Pagina 5 di 29

6 Indicazioni Nello studio RECORD-1, uno studio randomizzato a doppio cieco, (1) (NEJM 2008 vol.358 pp ) è stato trovato che una dose orale di 10 mg. di rivaroxaban una volta al dì per giorni dopo una sostituzione protesica totale dell anca, era significativamente più efficace per una estesa tromboprofilassi, di 40 mg. di enoxaparina per via sottocutanea, somministrata per lo stesso periodo di tempo. Il profilo di sicurezza era simile per i due farmaci. Nel RECORD-2, uno studio randomizzato a doppio cieco, (2) (The Lancet 2008 vol. 372 pp ) erano paragonati di nuovo i due farmaci, il rivaroxaban e la enoxaparina, allo stesso dosaggio, 10 mg. e 40 mg. al dì rispettivamente, ma i pazienti erano randomizzati a ricevere rivaroxaban per via orale per giorni più iniezioni di placebo per giorni, o enoxaparina per giorni più compresse di placebo per giorni. La tromboprofilassi estesa con il rivaroxaban era significativamente più efficace di quella effettuata con enoxaparina per un periodo più breve con il placebo. Nello studio RECORD-3, uno studio randomizzato a doppio cieco, (3) (NEJM 2008 vol. 358 pp ) il rivaroxaban 10 mg. una volta al dì è stato paragonato alla enoxaparina 40 mg. una volta al dì per giorni. Il rivaroxaban era superiore alla enoxaparina per la tromboprofilassi dopo una sostituzione protesica totale del ginocchio ed i tassi di sanguinamento erano simili. Nel RECORD-4, uno studio randomizzato a doppio cieco, (4) (The Lancet 2009 vol. 373 pp ) era usato lo stesso dosaggio di rivaroxaban, 10 mg. al dì, ma era usata enoxaparina 30 mg. due volte al dì, secondo le linee guida degli Stati Uniti, e non 40 mg. al dì secondo le linee guida europee, per giorni. Anche in questo studio è stato trovata una significativa superiorità del rivaroxaban rispetto alla enoxaparina per via sottocutanea per la prevenzione del tromboembolismo venoso dopo una chirurgia protesica totale del ginocchio. Il rivaroxaban è stato paragonato al warfarin, nella fibrillazione atriale non valvolare per la prevenzione dell ictus ischemico o dell embolismo sistemico nello studio ROCKET-AF, uno studio a doppio cieco, (5) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) In questo studio, il rivaroxaban ad un dosaggio di 20 mg. al dì è stato paragonato ad una dose di warfarin modificata secondo i risultati dei controlli di laboratorio, ed è stato trovato non inferiore al warfarin per la prevenzione dell ictus ischemico o dell embolismo sistemico. Il rischio di sanguinamento era simile nei due gruppi, ma il sanguinamento intracraniale e mortale avveniva meno frequentemente nel gruppo del rivaroxaban. Nello studio EINSTEIN-DVT, uno studio randomizzato in aperto di non inferiorità, (6) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) il rivaroxaban, al dosaggio di 15 mg. due volte al dì per 3 settimane, seguito da 20 mg. una volta al dì, è stato paragonato ad enoxaparina per via sottocutanea seguita da un antagonista della vitamina K (warfarin od acenocumarolo) per 3, 6, o 12 mesi nei pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica (DVT). Il rivaroxaban aveva una efficacia non inferiore se paragonato al gruppo trattato con enoxaparina ed antagonisti della vitamina K. I tassi di sanguinamenti maggiori e di sanguinamenti minori rilevanti clinicamente, erano simili nei due gruppi. Nello studio EINSTEIN- EXTENSION, uno studio randomizzato a doppio cieco, (6) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) rivaroxaban ad un dosaggio di 20 mg. una volta al dì, è stato paragonato con placebo per altri 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano già completato 6 o 12 mesi di trattamento per tromboembolismo RIVAROXABAN Pagina 6 di 29

7 venoso. Il rivaroxaban aveva una efficacia superiore paragonato al placebo. Quattro pazienti trattati con rivaroxaban avevano sanguinamenti maggiori non mortali, nessuno nel gruppo trattato con placebo. Nello studio EINSTEIN-PE (7) (NEJM 2012 vol. 366 pp ) il rivaroxaban 15 mg. due volte al dì per 3 settimane, seguito da 20 mg. una volta al dì era paragonato alla terapia standard con enoxaparina seguita da da una dose modificata di un antagonista della vitamina K (warfarin o acenocumarolo) per 3, 6, o 12 mesi. Il rivaroxaban non era inferiore alla terapia standard per il trattamento iniziale ed a lungo termine dell embolia polmonare. I tassi di sanguinamento erano simili ma, nel gruppo trattato con rivaroxaban, vi erano meno sanguinamenti maggiori come i sanguinamenti intracranici e retroperitoneali. In un altro studio clinico, uno studio controllato a doppio cieco verso placebo, studio ATLAS ACS2-TIMI 51, (8) (NEJM 2012 vol. 366 pp. 9-19) i pazienti con una recente sindrome coronarica acuta, ricevevano due volte al dì una dose di 2,5 mg. o 5 mg. di rivaroxaban o placebo per una media di 13 mesi e fino a 31 mesi. Il rivaroxaban era somministrato con la sola aspirina o con aspirina più una tienopiridina, il clopidogrel o la ticlopidina. I pazienti con una sindrome coronarica acuta (ACS) sotto l età di 55 anni dovevano aver avuto o il diabete mellito, o un precedente infarto del miocardio. In questo studio il rivaroxaban riduceva la morte per cause cardiovascolari, per infarto od ictus ischemico, ed aumentava i sanguinamenti maggiori e le emorragie intracraniche, ma non il rischio di sanguinamenti mortali. Nello studio MAGELLAN (9) ( NEJM 2013 vol. 368 pp ) il rivaroxaban è stato usato per la tromboprofilassi nei malati in fase acuta, in uno studio multicentrico, randomizzato, a doppio cieco nel quale pazienti di 40 anni o più vecchi erano randomizzati per ricevere enoxaparina per via sottocutanea, 40 mg. al dì, per 10+/-4 giorni e placebo per via orale per 35+/-4 giorni o per ricevere placebo per via sottocutanea per 10+/-4 giorni e rivaroxaban per via orale, 10 mg. al dì per 35+/-4 giorni. Per la durata standard della terapia 10+/-4 giorni, il rivaroxaban era non inferiore alla enoxaparina. Rivaroxaban somministrato per una durata più estesa 35+/-4 giorni era superiore alla enoxaparina somministrata per la durata standard di 10+/-4 giorni seguita da placebo. L incidenza, però, dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, e l incidenza dei sanguinamenti maggiori, era significativamente più alta nel gruppo trattato con rivaroxaban rispetto al gruppo trattato con enoxaparina. Al momento, il rivaroxaban è stato approvato in U.S.A., Canada ed Europa per la Prevenzione del tromboembolismo venoso (VTE) nei pazienti che si sono sottoposti a chirurgia protesica del ginocchio o dell anca al dosaggio di 10 mg. una volta al dì, iniziando 6 o 8 ore dopo l intervento chirurugico per giorni nel caso di sostituzione protesica del ginocchio, e per giorni nel caso di sostituzione protesica dell anca. Il rivaroxaban è stato approvato per la Prevenzione dell ictus ischemico e dell embolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio come scompenso cardiaco, ipertensione, età=/> 75 anni, diabete mellito, un ictus ishemico precedente o un attacco ischemico transitorio (TIA) ad un dosaggio di 20 mg. una volta al dì, per il Trattamento di trombosi venosa profonda (DVT) e per il trattamento dell embolia polmonare (PE) ad un dosaggio di 15 mg. due volte al dì per 3 settimane, seguito da 20 mg. una volta al dì per 3, 6, 12 mesi. Rivaroxaban è stato approvato per la Prevenzione della trombosi venosa profonda ricorrente (DVT) e dell embolia polmonare (PE) dopo una trombosi venosa profonda acuta al dosaggio di 20 mg. al dì per altri 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato RIVAROXABAN Pagina 7 di 29

8 6 o 12 mesi di trattamento per il tromboembolismo venoso. Recentemente il rivaroxaban è stato approvato dall Agenzia Medica Europea (EMA) ad un dosaggio di 2,5 mg. due volte al dì, somministrato insieme con aspirina, o con aspirina più clopidogrel o ticlopidina per la prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo una sindrome coronarica acuta (ACS) con biomarkers elevati. Bibliografia : 1 ) Eriksson Bengt I., Borris Lars C., Friedman Richard J., et al. : Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. New England Journal of Medicine 2008; 358 : ) Kakkar Ajay K., Brenner Benjamin, Dahl Ola E., et al. : Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty : a double-blind, randomised trial. The Lancet 2008; 372, issue 9632 : ) Lassen Michael R., Ageno Walter, Borris Lars C., et al. : Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. New England Journal of Medicine 2008; 358 : ) Turpie Alexander G.G., Lassen Michael R., Davidson Bruce L., et al. : Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4) : a randomised trial. The Lancet 2009; 373 : ) Patel Manesh R., Mahaffey Kenneth W., Garg Jyotsna et al. : Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) The EINSTEIN Investigators : Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2010; 363 : ) The EINSTEIN-PE Investigators : Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. New England Journal of Medicine 2012; 366 : ) Mega Jessica L., Braunwald Eugene, Wiviott Stephen D., et al. : Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. New England Journal of Medicine 2012; 366 : ) Cohen Alexander T., Spiro Theodore E., Buller Harry R., et al. : Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. New England Journal of Medicine 2013; 368 : RIVAROXABAN Pagina 8 di 29

9 Assorbimento e metabolismo Il rivaroxaban è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione massima (Cmax) in circa 2-4 ore. La disponibilità orale dopo una dose di 2,5 mg. o una dose di 10 mg. è alta (80-100%), indipendentemente se le capsule sono assunte con o senza cibo. L ingestione con il cibo non modifica l AUC, (area sotto la curva) che è il metodo di misurazione della biodisponibilità di un farmaco basato su un grafico di concentrazioni nel sangue prelevato ad intervalli frequenti, o la Cmax che è la massima concentrazione che un farmaco raggiunge. Per questo, il paziente può assumere le capsule di rivaroxaban di 2,5 e 10 mg. con o senza cibo. La biodisponibilità dopo una dose di 20 mg. è circa il 66% a digiuno. Nel caso di ingestione con il cibo di una capsula di 20 mg. è descritto un aumento del 39% dell AUC (area sotto la curva) rispetto all ingestione a digiuno. Questo significa un completo assorbimento ed una alta disponibiltà per via orale. Le capsule di rivaroxaban di 15 e 20 mg. devono essere assunte insieme con il cibo. L eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con una emivita di circa 5-9 ore nei giovani e di circa ore negli anziani. La sua variabilità intra-individuale è bassa, e la sua variabilità interindividuale è modesta ed è tra il 30-40%. La massima inibizione dell attività del fattore X attivato (Fxa) è raggiunta 1-4 ore dopo una somministrazione per via orale ed il prolungamento del PT ha un profilo simile. Circa i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban sono metabolizzati principalmente mediante degradazione ossidativa nel fegato. Il CYP3A4 ed il CYP 2J2 sono i due enzimi responsabili del suo metabolismo ossidativo. Di questi 2/3, 1/3 è eliminato dal rene ed 1/3 dalle feci. Il rimanente 1/3 è escreto intatto dal rene e per questo, una diminuita funzione renale porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban. L AUC aumenta dal 44% con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ml/mn), dal 52% con modesta insufficienza renale (clearance della creatinina ml/mn) al 64% con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/mn) (1) (Thrombosis Research 2011 vol. 127 pp ) Negli anziani, poiché c è una diminuizione della clearance della creatinina di circa 7,5-8 ml/mn ogni decade dopo i 30 anni, le concentrazioni di rivaroxaban aumentano, causando una inibizione dell attività del fattore X attivato (Fxa) che aumenta dal 68% dopo una dose di 30 mg.al 75% dopo una dose di 40 mg.e non subisce ulteriori aumenti con una dose di 50 mg. (1 ) (Thrombosis Research 2011 vol. 127 pp ) Nei pazienti in trattamento con 20 mg.di rivaroxaban una volta al dì, la concentrazione media del farmaco dopo 2-4 ore è 215 ng/ml (22-535) e dopo 24 ore è 32 ng/ml ( 6-239). Il rivaroxaban è un substrato della P-glicoproteina (P-gp). Esso è legato alle proteine plasmatiche per circa il 92-95% e per questo alto legame non può essere rimosso dal plasma con la dialisi. Bibliografia : 1 ) Samama Meyer Michel : The mechanism of action of rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor - compared with other anticoagulants. Thrombosis Research 2011; 127 : RIVAROXABAN Pagina 9 di 29

10 Dosaggio ed interazioni con farmaci Il dosaggio giornaliero del rivaroxaban dipende da quali pazienti noi vogliamo trattare. Un dosaggio di 2,5 mg. due volte al dì somministrato solamente con acido acetilsalicilico (ASA) mg. una volta al dì, o con ASA più clopidogrel 75 mg. una volta al dì è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (ACS) con elevati biomarkers cardiaci. Il trattamento dovrebbe essere effettuato valutando bene in ogni paziente il rischio per eventi ischemici ed il rischio di sanguinamenti. Normalmente il trattamento è continuato per 12 mesi poiché non ci sono studi clinici nei quali è stato usato per un tempo maggiore. Il trattamento dovrebbe essere iniziato il più presto possibile, dopo la stabilizzazione dell evento coronarico acuto, incluse le procedure di rivascolarizzazione, quando la terapia anticoagulante per via parenterale è stata sospesa. Un dosaggio di 10 mg. una volta al dì è usato come tromboprofilassi nei pazienti adulti che si sono sottoposti a chirurgia protesica del ginocchio o dell anca. Il trattamento deve essere iniziato 6-10 ore dopo l intervento chirurgico, una volta che si sia stabilita una efficiente emostasi. La durata del trattamento è di giorni nel caso di chirurgia protesica del ginocchio e di giorni nel caso di chirurgia protesica dell anca. Un dosaggio di 15 mg. due volte al dì per le prime 3 settimane e dopo un dosaggio di 20 mg. una volta al dì per 3, 6, o 12 mesi è usato nel trattamento dei pazienti con trombosi venosa profonda acuta e nei pazienti con embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda. La durata della terapia deve essere individualizzata dopo valutazione dei benefici del trattamento e dei rischi del sanguinamento. La durata di 3 mesi è normalmente usata quando la trombosi venosa profonda o l embolia polmonare sono una consequenza di una causa conosciuta come interventi chirurgici, traumi o immobilizzazione. Durate più lunghe sono normalmente usate quando sono presenti fattori di rischio o nel caso di trombosi venosa profonda od embolia polmonare idiopatiche. Un dosaggio di 20 mg. una volta al dì è usato nel trattamento dei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che sono ad alto rischio per ictus ischemico. I pazienti con alto rischio sono quelli con una storia di ictus ischemico, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolismo sistemico con almeno due dei seguenti fattori di rischio : scompenso cardiaco, o una frazione di eiezione del 35% o meno, ipertensione, una età da 75 anni in poi, o la presenza di diabete mellito. (CHADS score di 2 o più) Il CHADS score medio nello studio clinico ROCKET-AF dove era usato il rivaroxaban al dosaggio di 20 mg. al dì, in questa categoria di pazienti, era 3.5. (1) (NEJM 2011 vol.365 pp ) CHADS Score Congestive heart failure (any history) Points 1 Hypertension (prior hystory) Points 1 Age =/> 75 years Points 1 Diabetes Mellitus Points 1 Secondary prevention in patients with a prior ischemic stroke, a transient ischemic attack or a prior systemic embolism Points 2 RIVAROXABAN Pagina 10 di 29

11 L uso nei pazienti con un rischio moderato per l ictus ischemico era limitato a solo il 10 % dei pazienti nel solo studio clinico, il ROCKET-AF, uno studio a doppio cieco che valutava l uso di 20 mg. di rivaroxaban in questi pazienti. Questa categoria era formata da pazienti con una fibrillazione atriale non valvolare senza un precedente ictus ischemico o attacco ischemico transitorio, o embolismo sistemico senza più di due fattori di rischio. Modificazioni del dosaggio in caso di insufficienza renale Nei pazienti con trombosi venosa profonda (DVT), embolia polmonare (PE), e per la riduzionedel rischio di recidiva di DVT o PE, nel caso di clearance della creatinina =/> 30 ml/mn, nessuna modificazione del dosaggio è previsto nelle indicazioni all uso del farmaco negli Stati Uniti, in Canada ed in Europa. Con una clearance della creatinina < 30 ml/mn l uso del rivaroxavan deve essere evitato. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, nelle indicazioni all uso del farmaco negli Stati Uniti, in Canada ed in Europa, nel caso di clearance della creatinina > 50 ml/mn, non è prevista nessuna modificazione del dosaggio. Nelle indicazioni all uso del farmaco degli Stati Uniti con una clearance della creatinina di ml/mn, è raccomandato un dosaggio di 15 mg. una volta al dì, ed è raccomandato di evitare l uso del rivaroxaban con una clearance della creatinina < 15 ml/mn. Al contrario, nelle indicazioni all uso del farmaco in Canada ed in Europa, è raccomandato di usare 15 mg. una volta al dì con una clearance della creatinina ml/mn ed è raccomandato di evitare l uso del rivaroxaban già con una clearance della creatinina meno di 30 ml/mn. Per la tromboprofiassi post-operatoria, nal caso di clearance della creatinina > 50 ml/mn ed anche per clearance della creatinina compresa tra ml/mn nessuna modificazione del dosaggio è necessaria. Nel caso di clearance della creatinina meno di 30 ml/mn, l uso del rivaroxaban deve essere evitato. Modificazioni del dosaggio in caso di insufficienza epatica Nei pazienti con lieve insufficienza epatica non è prevista nessuna modificazione del dosaggio nelle indicazioni all uso del farmaco. Nei pazienti con insufficienza epatica modesta o grave e nei pazienti con qualsiasi disturbo epatico associato ad una coagulopatia, l uso del rivaroxaban deve essere evitato. Anche se sembra che il peso corporeo non influenzi in maniera significativa la concentrazione del rivaroxaban (2) (Journal of Clinical Pharmacology 2007 vol. 47 pp ), raccomando l uso di una determinazione dell attività anti-fxa 3 e 24 ore dopo la somministrazione orale del rivaroxaban mediante un test cromogenico calibrato, o almeno mediante un PT modificato per rivaroxaban, quando trattiamo pazienti molto magri (< 60 kg.) o molto grassi (> 110 kg.). Raccomando anche l uso degli stessi tests nei pazienti molto anziani, =/ > 75 anni, e nei pazienti con moderata insufficienza renale (clearance della creatinina ml/mn). RIVAROXABAN Pagina 11 di 29

12 Interazioni con altri farmaci Il rivaroxaban è un substrato del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp) e la sua eliminazione è parzialmente dipendente dalla funzione renale. Per questa ragione, l interazione con inibitori ed induttori del CYP3A4 e della P-gp è di un certo significato clinico nei pazienti con insufficienza renale. Il rivaroxaban non deve essere usato nei pazienti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp come gli antimicotici azolici (chetoconazolo per via sistemica, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo) che sono associati con un 160% di aumento della AUC (area sotto la curva)del rivaroxaban, e con un aumento del 70% della Cmax (concentrazione massima), e gli inibitori della proteasi del virus HIV (ritonavir, indinavir, telaprevir) che sono associati con un aumento del 150% della AUC del rivaroxaban ed un aumento del 60% della Cmax. L associazione del rivaroxaban con la claritromicina è associata con un aumento solamente del 50% della AUC poiché la claritromicina è un forte inibitore del CYP3A4 ma un inibitore meno potente della P-glicoproteina. La somministrazione del rivaroxaban con inibitori meno potenti del CYP3A4 e della P-glicoproteina, come l eritromicina per via sistemica, con un moderato inibitore del CYP3A4 come il fluconazolo, deve essere fatta con attenzione solo nel caso di insufficienza renale poiché nei pazienti con normale funzione renale l aumento della Cmax è solamente di circa 1,3 volte. Bisogna porre attenzione quando si usa il rivaroxaban con gli inibitori della P-glicoproteina come l amiodarone, il dronedarone, il verapamil e la chinidina, poiché essi aumentano la concentrazione plasmatica del rivaroxaban. Se noi consideriamo che l amiodarone, il dronedarone ed il verapamil sono i farmaci che possono essere usati nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, è facile comprendere che anche in questi pazienti abbiamo bisogno di misurare l attività anti-fxa con un test cromogenico calbrato o evitare l uso del rivaroxaban, considerato anche che il dosaggio dell amiodarone può essere differente da un paziente all altro. La somministrazione del rivaroxaban con forti induttori del CYP3A4 e della P-glicoproteina come la carbamazepina, la fenitoina, il desametasone per via sistemica, il fenobarbital, la rifampicina e l aminoglutetimide, deve essere evitata poiché essi diminuiscono l AUC e la Cmax del rivaroxaban. Infatti, per esempio, quando una singola dose di 20 mg. di rivaroxaban era somministrata a pazienti che assumevano 600 mg. di rifampicina, si aveva una diminuizione del 50% dell AUC del rivaroxaban ed una diminuizione del 22% della Cmax. Con la somministrazione concomitante di digossina, omeprazolo ed atovarstatina, non si osservavano interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti. A causa dell aumentato rischio di sanguinamento, il rivaroxaban deve essere usato con molta attenzione con farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica quali l aspirina, i farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), e le tienopiridine come il clopidogrel e la ticlopidina. Per tutte queste considerazioni possiamo dire solamente che il rivaroxaban presenta meno interazioni degli antagonisti della vitamina K ma, nello stesso tempo, queste interazioni sono molto importanti clinicamente. Per la conversione dal warfarin al rivaroxaban, il warfarin deve essere sospeso e si deve iniziare il RIVAROXABAN Pagina 12 di 29

13 rivaroxaban appena l INR scende a < 2.0. Per la conversione da rivaroxaban a warfarin, poichè il rivaroxaban influenza l'inr, questo test non può essere usato durante la contemporanea somministrazione di warfarin e rivaroxaban per determinare la dose appropriata di warfarin. Se è necessaria una anticoagulazione prolungata, il rivaroxaban deve essere sospeso e deve essere iniziato un anticoagulante parenterale ed il warfarin alla prossima dose programmata di rivaroxaban,sospendendo l'anticoagulante parenterale quando l'inr raggiunge un accettabile range terapeutico. Per la conversione da eparina non frazionata, il rivaroxaban deve essere iniziato quando viene sospesa la somministrazione dell eparina. Per la conversione dal rivaroxaban alla continua infusione dell eparina non frazionata, l infusione deve essere iniziata 24 ore dopo la sospensione del rivaroxaban. Per la conversione da altri anticoagulanti come l eparina a basso peso molecolare,(lmwh ) al rivaroxaban, l anticoagulante corrente deve essere sospeso e deve essere iniziato il rivaroxaban = / < 2 ore precedentemente la prossima dose programmata dell anticoagulante sospeso. Per la conversione da rivaroxaban ad altri anticoagulanti, diversi dal warfarin, l anticoagulante può essere iniziato 24 ore dopo la sospensione del rivaroxaban. In ogni caso, prima di iniziare un altro anticoagulante, è utile valutare la concentrazione del rivaroxaban mediante un test cromogenico calibrato eseguito dopo 24 ore l ultima somministrazione del rivaroxaban. Bibliografia : 1 ) Patel Manesh R., Mahaffey Kenneth W., Garg Jyotsna et al. : Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) Kubitza Dagmar, Becka Michael, Zuehlsdorf Michael et al. : Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY ) in healthy subjects. The Journal of Clinical Pharmacology 2007; 47, issue 2 : RIVAROXABAN Pagina 13 di 29

14 Reazioni avverse La più importante reazione avversa come per tutti gli anticoagulanti, è il sanguinamento. Le emorragie maggiori come emorragie intracraniche, gastrointestinali, retiniche, ematoma epidurale ed emorragie minori sono state descritte. I fattori di rischio che aumentano la possibilità di importanti sanguinamenti sono le malattie emorragiche congenite ed acquisite, la trombopenia (piastrine < per millimetro cubico), un recente ictus ischemico, una grave ipertensione, una grave insufficienza renale, un recente intervento chirurgico, un recente sanguinamento maggiore come una emorragia intracranica, gastrointestinale, polmonare od intraoculare, l uso concomitante di farmaci che aumentano la Cmax del rivaroxaban (concentrazione massima) (vedi sezione sul dosaggio e sulle interazioni tra farmaci) e l uso concomitante di farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica come l aspirina, gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), e le tienopiridine, come il clopidogrel e la ticlopidina. Al momento, non esiste un antidoto commercialmente disponibile per neutralizzare l effetto anticoagulante del rivaroxaban. Non è possibile usare la dialisi a causa del forte legame del rivaroxaban con le proteine plasmatiche. La terapia per grave emorragia include terapie supportive come la compressione meccanica, procedure chirurgiche emostatiche e la terapia trasfusionale. I concentrati del complesso protrombinico a 4 fattori, e il fattore VII ricombinante (rviia) non neutralizzano il sanguinamento da rivaroxaban in un modello emorragico di coniglio (1) (Anesthesiology 2012 vol. 116 pp ). I concentrati del complesso protrombinico a 4 fattori (PCC) in 12 volontari normali che non sanguinavano, erano capaci di normalizzare l allungamento del Tempo di Protrombina (PT) e l inibizione della trombina endogena causati dal rivaroxaban (2)(Circulation 2011 vol. 124 pp ). In un altro studio, in 10 volontari normali che non sanguinavano i PCC a 4 fattori ed i FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity), erano capaci di correggere la insufficiente generazione di trombina causata dal rivaroxaban in una maniera dose- dipendente. (3) (Thrombosis Haemostasis 2012 vol. 108 pp ). Altre reazioni avverse minori erano i disturbi gastrointestinali come la diarrea (5%), la nausea (3%), la dispepsia (2%) ed il dolore addominale (2%). Reazioni avverse dermatologiche erano le lividure (3%), il prurito (2%), e l eritema (2%). Bibliografia : 1 ) Godier A., Miclot A., Le Bonniec B., et al. : Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anesthesiology 2012; 116 : ) Eerenberg E.S. Kamphuisen P.W., Sijpkens M.K., et al. : Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate : a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124 : ) Marlu Raphael, Hodaj Enkelejda, Paris Adeline et al. : Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban. Thrombosis and Haemostasis 2012; 108 : RIVAROXABAN Pagina 14 di 29

15 Controindicazioni a ) L uso del rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica significativa, comprendente l insufficienza epatica moderata e severa associata con coagulopatia ed il rischio di sanguinamento importante comprendente i pazienti con Child Pugh B e C. Child-Pugh score Total bilirubin (mg/dl) < 2 mg/dl (1 point) 2-3 mg/dl (2 points) > 3 mg/dl (3 points) Serum albumin (g/dl) > 3,5 g/dl (1 point) 2,8-3,5 g/dl (2 points) < 2,8 g/dl (3 points) PT INR < 1,7 (1 point),71-2,30 (2 points) > 2,30 (3 points) Ascites None (1 point) Mild (2 points) Moderate to severe (3 points) Hepatic encephalopathy None (1 point) Grade I-II (2 points)grade III-IV (3 points) Points 5-6 Class A One year survival 100% two years survival 85% Points 7-9 Class B One year survival 81% two years survival 57% Points Class C One year survival 45% two years survival 35% b ) L uso è controindicato nei pazienti con aumentato rischio di sanguinamento come i pazienti con disordini emorragici congeniti ed acquisiti, con ulcera gastrointestinale attuale o recente, con retinopatia vascolare, con puntura recente dei grandi vasi o con biopsia di organo recente, con recenti emorragie maggiori, (intracraniche, gastrointestinali, intraoculari, polmonari), con interventi chirurgici recenti, con recente ictus ischemico, con varici esofagee accertate o sospette, con malformazioni arterovenose, con aneurismi vascolari, con l uso concomitante di farmaci che influenzano l emostasi (eparina non frazionata (UHF), eparine a basso peso molecolare (LMWH), derivati dell eparina (fondaparinux), altri anticoagulanti orali ) eccetto quando passiamo al rivaroxaban o dal rivaroxaban ad altro farmaco anticoagulante. c ) Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/mn) l uso del rivaroxaban è controindicato. d ) Nel caso di procedure invasive od interventi chirurgici, il rivaroxaban deve essere sospeso almeno 24 ore prima dell intervento, se possibile. Dobbiamo anche considerare una durata più lunga della sospensione del trattamento con i pazienti a più alto rischio di sanguinamento, o in caso di chirurgia maggiore quando è richiesta una migliore emostasi. e ) L uso del rivaroxaban è controindicato nei pazienti che stanno ricevendo un trattamento sistemico con antimicotici azolici come il chetoconazolo o inibitori della proteasi del virus HIV come il ritonavir, poiché questi farmaci sono forti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp) e poiché il rivaroxaban è un substrato del CYP3A4 e della P-gp. (vedi sezione su dosaggio ed interazioni tra farmaci). In questi casi le concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban aumentano e RIVAROXABAN Pagina 15 di 29

16 possono causare eventualmente un importante sanguinamento. L uso nei pazienti che sono in trattamento con forti induttori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (Pgp), come la carbamazepina, la fenitoina e la rifampicina deve essere evitato poiché le concentrazioni plasmatiche del rivaroxaban possono diminuire fino ad grado rilevante clinicamente, causando un aumento del rischio trombotico. f ) L uso del rivaroxaban nei pazienti con grave ipertensione non ben controllata deve essere evitato. g ) l uso del rivaroxaban è controindicato nelle donne che sono in gravidanza, e perciò, nelle donne in età fertile, prima del suo uso deve essere esclusa una gravidanza. h ) Non raccomando l uso del rivaroxaban nei pazienti =/> 80 anni a causa del più alto rischio di sanguinamento in questi pazienti, specialmente in quelli con basso peso corporeo e moderata insufficienza renale, e poiché al momento noi non abbiamo studi clinici in cui il rivaroxaban è stato usato in pazienti molto anziani. i ) Anche se in alcuni articoli scientifici, sponsorizzati dal produttore del farmaco, (1) (The Journal of Clinical Pharmacology 2007 vol. 47 pp ) è descritto che il peso corporeo molto basso o molto alto (= / < 50 kg. E = / > 120 kg.) non altera in una maniera clinicamente rilevante la Cmax (concentrazione massima) del rivaroxaban, non raccomando il suo uso in questi pazienti fino a che non avremo maggiore esperienza clinica trattando questi pazienti nei prossimi anni. l ) L uso del rivaroxaban è controindicato nei pazienti con trombocitopenia (piastrine < per millimetro cubo). Bibliografia : 1 ) Kubitza Dagmar, Becka Michael, Zuehlsdorf Michael et al. : Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY ) in healthy subjects. The Journal of Clinical Pharmacology; 47, issue 2 : RIVAROXABAN Pagina 16 di 29

17 Tests di laboratorio Le misurazioni dell effetto anticoagulante del rivaroxaban sono indicate in molte situazioni cliniche : a ) Sospetto sovradosaggio dovuto ad eccessiva assunzione del farmaco o a diminuita eliminazione b ) Sanguinamento senza una causa apparente in pazienti in trattamento con rivaroxaban c ) Eventi trombotici durante il trattamento, per accertare la compliance del paziente d ) Nei pazienti con moderata insufficienza renale, (clearance della creatinina ml/mn) poiché essi presentano un aumento della concentrazione plasmatica del rivaroxaban e ) Nei pazienti con insufficienza epatica poiché il rivaroxaban è metabolizzato dal fegato f ) Prima di interventi chirurgici d emergenza g ) Prima di interventi chirurgici non urgenti o di procedure invasive quando il paziente ha preso il rivaroxaban nelle precedenti ore, o più a lungo, se il paziente ha una moderata insufficienza renale od epatica h ) Nei pazienti che assumono il farmaco e che giungono al pronto soccorso con eventi trombotici od emorragici i ) Nei pazienti che hanno bisogno di neutralizzare l effetto anticoagulante per la presenza di emorragie pericolose per la vita l ) Nei pazienti che assumono inibitori della P-glicoproteina come il verapamil, l amiodarone, il dronedarone, la chinidina per identificare un livello sopra-terapeutico di rivaroxaban. La misurazione dell effetto anticoagulante del rivaroxaban è anche indicato in pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 e della P-gp come l eritromicina ed il fluconazolo ma con moderata insufficienza renale. L uso del rivaroxaban con forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp come gli antimicotici azolici (chetoconazolo) e gli inibitori della proteasi del virus HIV come il ritonavir deve essere evitato. Anche l uso con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp come la carbamazepina, la fenitoina, e il desametasone per via sistemica è controindicato. (vedi sezione su dosaggio ed interazioni con altri farmaci) m ) Nei pazienti con un ictus ischemico che assumono rivaroxaban, non possiamo fare la trombolisi se non sappiamo se essi sono o non sono anticoagulati. n ) Nell identificazione di livelli sopra-terapeutici o sub-terapeutici nei pazienti molto magri o molto RIVAROXABAN Pagina 17 di 29

18 grassi rispettivamente, anche se alcuni articoli pubblicati descrivono che il peso corporeo non influenza in maniera significativa l esposizione al rivaroxaban. (1) (Journal of Clinical Pharmacology 2007 vol. 47 pp ) o ) Nei pazienti anziani, poiché essi hanno più episodi di sanguinamento, sono predisposti più di altri alle cadute, e normalmente hanno una frequenza di insufficienza renale maggiore rispetto ai pazienti più giovani. I risultati di laboratorio dipendono da quando l ultima dose del farmaco è stata presa. I livelli plasmatici maggiori del rivaroxaban sono raggiunti in circa 3 ore dopo la somministrazione. Alla dose di 20 mg. una volta al dì, usati nella fibrillazione atriale per la prevenzione dell ictus ischemico, la Cmax di rivaroxaban raggiunta dopo 2-4 ore è di circa 290 ng/ml con un range di ng/ml, e la Ctrough (concentrazione più bassa) dopo 24 ore è di circa 32 ng/ml con un range di ng/ml. Nei pazienti che ricevevano rivaroxaban 20 mg. una volta al dì per il trattamento della trombosi venosa profonda (DVT), la concentrazione media dopo 2-4 ore era 215 ng/ml ( ng/ml) e dopo 24 ore era 32 ng/ml (6-239 ng/ml). (2) (Journal of Thrombosis of Haemostasis 2013 vol. 11 suppl. 1 pp ) (3) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 pp ) Il PT e l APTT sono i tests più usati per studiare la coagulazione in molti laboratori. Nei pazienti che stanno assumendo il rivaroxaban, il PT è più adatto dell APTT per valutare l intensità dell anticoagulazione a causa della sua più alta sensibilità e della sua linearità a differenti concentrazioni di rivaroxaban. (2) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 suppl. 1 pp ). Nello stesso tempo, c è una marcata variabilità tra i reagenti del PT e per questo ogni laboratorio deve determinare la sensibilità del proprio PT alle concentrazioni di rivaroxaban, usando calibratori disponibili commercialmente. Il reagente commerciale per il PT che è più sensibile degli altri al rivaroxaban è il Neoplastin Plus, ed i risultati devono essere espressi in secondi, senza essere convertiti ad INR, poiché l INR aumenta la discrepanza tra i risultati ottenuti con i differenti reagenti usati per il PT. L APTT è sensibile al rivaroxaban con una concentrazione-risposta curvilinea, ed i suoi risultati sono influenzati dai coagulometri e dai reagenti che talvolta sono completamente insensibili con nessun prolungamento dell APTT, anche alla massima concentrazione (Cmax) del rivaroxaban. (3) (Journal of Thrombosis ed Haemostasis vol. 11 pp ) Anche se noi possiamo usare il PT espresso in secondi per misurare la concentrazione del rivaroxaban, dobbiamo considerare che ci saranno importanti differenze nella responsività usando differenti tromboplastine. La calibrazione di un test che usa tromboplastina deve essere fatta contro una tromboplastina di riferimento internazionale. I risultati del PT in secondi sono riportati su carta doppio-logaritmica ponendo quelli ottenuti con la tromboplastina di riferimento internazionale sull asse perpendicolare delle ordinate(asse y ) e quelli ottenuti con la nostra tromboplastina sull asse orizzontale delle ascisse (asse x ). L uso della carta doppio-logaritmica rimuove la necessità di ottenere il logaritmico per ciascun risultato del PT. Fra i punti ottenuti esiste una relazione che può essere rappresentata con buona approssimazione da una retta. La pendenza della retta è l ISI (International Sensitivity Index). La pendenza viene misurata come RIVAROXABAN Pagina 18 di 29

19 tangente dell'angolo che la retta forma con l'asse orizzontale. Nel caso della retta a 45 gradi la tangente è 1 e quindi l'isi è 1 (pari sensibilità). ISI maggiori di 1 denotano minore sensibilità rispetto allo standard e viceversa. L International Normalized Ratio (INR) è il rapporto tra il PT del campione esaminato ed il PT di un campione normale elevando questo rapporto ad una potenza pari all ISI della tromboplastina usata nel test. (4) (Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali 2013 pp ) ISI INR = ( PT plasma del paziente/ PT plasma normale ) Un International Sensitivity Index (ISI), valido per il rivaroxaban (ISI Rivaroxaban) può essere determinato riportando su una carta doppio-logaritmica i risultati del PT di un plasma normale a cui vengono aggiunte concentrazioni crescenti di rivaroxaban, ottenuti con la tromboplastina che stiamo usando sull'asse orizzontale delle ascisse, (asse x) verso una tromboplastina standard sull'asse perpendicolare delle ordinate (asse y) Come nel caso precedente fra i punti ottenuti esiste una relazione che può essere rappresentata con buona approssimazione da una retta.l ISI del rivaroxaban, è la pendenza della retta. La variabilità tra le tromboplastine esprimendo i risultati in INRrivaroxaban è bassa, con un coefficiente di variazione (CV) del solo 2,1%. L INRrivaroxaban è calcolato nella stessa maniera come abbiamo visto prima. ISI Rivaroxaban INRrivaroxaban = (PT plasma con rivaroxaban/ PT plasma normale) I valori del PT aumentano aumentando il dosaggio del rivaroxaban e la linearità è eccellente per molte tromboplastine. La responsività al rivaroxaban è più alta per la Neoplastin-Plus. (5) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011 vol. 9 pp ) Questo PT modificato è un metodo prontamente disponibile per determinare il grado relativo dell anticoagulazione nei pazienti che prendono il rivaroxaban. Il tempo di trombina (TT), il tempo di trombina diluito (dtt), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di reptilase, e la determinazione del fibrinogeno secondo Clauss, non sono modificati dal rivaroxaban. Il rivaroxaban non ha effetto sul test per la determinazione del D-dimero, ma falsi livelli bassi di D- dimero possono essere trovati a causa della inibizione della generazione della trombina nei pazienti trattati con rivaroxaban. (2) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 suppl. 1 pp ). La determinazione della Antitrombina (AT) risulta essere più alta di quanto sia in realtà, se usiamo il fattore X attivato (Fxa) come enzima bersaglio. Anche le misurazioni della resistenza alla proteina C attivata (APCR), della proteina C (PC) e della proteina S (PS) dovrebbero essere modificate dal rivaroxaban. (6) (Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2012 vol. 38 pp ) Aumentando le concentrazioni di rivaroxaban, aumenta il rapporto del tempo di veleno di vipera russell diluito (drvvt) ed una risposta lineare è ottenuta su un vasto range di concentrazioni. Risultati simili erano ottenuti con il test di conferma. Altri tests di coagulazione come L Heparin clotting assay kit (Hep Test) ed il prothrombinase-induced clotting time (PiCT) con tempi di incubazione più corti, possono essere usati per misurare l effetto anticoagulante del rivaroxaban. Questi ultimi due metodi non richiedono calibratori per il rivaroxaban differentemente RIVAROXABAN Pagina 19 di 29

20 da tests cromogenici anti-fxa. (7) Thrombosis and Haemostasis 2010 vol. 103 pp ) La responsività al rivaroxaban (abilità di aumentare il tempo di coagulazione base, aumentando le concentrazioni di rivaroxaban) è alta per l HepTest, il drvvt, ed anche per il il PiCT (6) (Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2012 vol. 38 pp ). Una concentrazione di rivaroxaban di 0,2 microg./ml che corrisponde ad una singola dose di 10 mg., prolunga di circa 3 volte l HepTest eseguito con tempo di incubazione accorciato, di circa 2,5 volte il drvvt, ed anche di circa 2,5 volte il PiCT eseguito con tempo di incubazione accorciato. Le concentrazioni di rivaroxaban possono essere determinate con un test calibrato anti fattore X attivato (Fxa) mediante l uso di substrati cromogenici. Questo test può essere calibrato con calibratori per il rivaroxaban ed i controlli, e la più forte correlazione tra i livelli di rivaroxaban e l attività antifxa usando un substrato cromogenico, fanno di questo test, quando disponibile, il test più adatto per la valutazione quantitativa del rivaroxaban ed di altri inibitori del fattore X attivato come l apixaban. (2) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 pp ) La precisione inter-laboratorio della misurazione è stata testata in 24 centri in europa e nord america, e quando sono stati usati i reagenti Rotachrom, (modified STA Rotachrom assay) vi è stata una più bassa variazione inter-laboratorio della misurazione, principalmente alle più basse concentrazioni.(8) (Thrombosis and Haemostasis 2012 vol. 107 pp ) Altri tests cromogenici specifici e calibrati, con calibrazione del rivaroxaban ed i plasmi di controllo commercialmente disponibili, sono il COAMATIC Heparin ed il Technocrom anti-xa. Al momento c'è un dibattito su quale test usare per valutare le concentrazioni del rivaroxaban, se usare un test anti-fattore Xa o un PT standardizzato per il rivaroxaban. In favore di un test antifattore Xa è stato recentemente pubblicato un articolo (9) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 pp ) in cui l'autore rimarcava il fatto che la presenza di una attività anti-xa è molto rara nei pazienti non trattati, mentre molti stati patologici possono influenzare il PT, che è un test non specifico e, anche se una modificazione dell' International Sensitivity Index di differenti reagenti per tromboplastine è stato proposto, ulteriori studi con plasma di pazienti sono richiesti ed un range terapeutico espresso in INR rivaroxaban deve essere determinato. Un'altra osservazione fatta dall'autore in favore di un test anti-xa, era il fatto che in caso di pazienti che passano dal warfarin al rivaroxaban, l'interpretazione dell'inr può essere difficile, poichè entrambi i farmaci alterano il PT/INR. Inoltre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban misurate mediante attività anti-fxa quando sono usati i calibratori ed i controlli, erano paragonabili alle concentrazioni del rivaroxaban misurate mediante HPLC. Al contrario, in un altro articolo (10) (Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 11 pp ) l'autore è favorevole ad un PT standardizzato per il rivaroxaban per valutare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. I maggiori vantaggi rispetto ad un test anti-xa sono la sua possibile disponibilità presso i dipartimenti d'emergenza di grandi e piccoli ospedali 24 ore al giorno e 7 giorni a settimana, ed il fatto che può essere eseguito anche da tecnici di laboratorio non esperti. C' è una linearità della dose risposta, ed una adeguata responsività specialmente ad alte concentrazioni di rivaroxaban, che sono poi le concentrazioni che normalmente abbiamo quando il paziente in trattamento con rivaroxaban sta sanguinando, e perciò viene richiesto il test. In questo articolo RIVAROXABAN Pagina 20 di 29