Utilizzo degli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (Nuovi. Antiacoagulanti Orali-NAO) nella malattia tromboembolica venosa

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1 Utilizzo degli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (Nuovi Antiacoagulanti Orali-NAO) nella malattia tromboembolica venosa C.Mazzone, G.Sola Nei mesi scorsi al rivaroxaban (Xarelto) si sono successivamente aggiunti il dabigatran (Pradaxa) e l apixaban (Eliquis) nel ventaglio degli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti disponibili nel trattamento e prevenzione delle recidive della trombosi venosa profonda (TVP) ed dell embolia polmonare (EP). Per essere rimborsati dal SSN lo specialista autorizzato deve compilare un piano terapeutico (PT) AIFA web-based come avviene per la fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Il PT per queste patologie è relativamente più semplice di quello per la FANV. All apertura del PT web based sono presenti 4 opzioni: 1. trattamento della trombosi venosa profonda (TVP); 2. trattamento dell embolia polmonare (EP); 3. prevenzione delle recidive di TVP; 4. prevenzione delle recidive di EP Anche in questo caso, come per la FANV, vi sono alcune differenze nella possibilità di utilizzo dei farmaci, che ne condizionano in parte l uso. Per tutti è opportuno eseguire i consueti esami di emocromo con conta piastrinica, funzionalità epatica e renale con calcolo della clearance della creatinina con la formula di Cockcroft-Gault prima dell inizio e prima di ogni rivalutazione che sono previste a 3,6 e 12 mesi. La diagnosi di TVP deve essere confermata con ecodoppler venoso. Pre-trattamento con anticoagulante parenterale, dose d attacco, schema terapeutico e scelta delle dosi

2 Il rivaroxaban non è raccomandato nel trattamento della EP come alternativa all'eparina non frazionata o trombolisi od embolectomia polmonare nei pazienti emodinamicamente instabili. Il trattamento, non deve essere necessariamente preceduto nè da terapia anticoagulante parenterale nè orale (e comunque può esserlo). Lo schema terapeutico viene riportato in tabella 1. In caso di moderata (49-30ml/min/mq) o grave compromissione renale (ClCr 15-29ml/min/mq) e con elevato rischio di sanguinamento, si può utilizzare la bassa dose (15mg/die), già dopo le prime tre settimane e in seguito, anche se non testata negli studi di lungo termine o estensione per la malattia tromboembolica venosa. Dopo le prime tre settimane il rivaroxaban è in monosomministrazione giornaliera. Per il dabigatran, l eleggibilità al trattamento della TVP o EP (opzione 1 e 2) prevede che i pazienti debbano essere stati trattati da almeno 5 giorni con terapia anticoagulante parenterale. La tabella 1 illustra lo schema terapeutico. La dose ridotta (110mgx2) può essere utilizzata (come peraltro nel trattamento della FANV) nei pazienti di età 80 anni, in trattamento concomitante con verapamil e valutata su base individuale, valutando il rischio tromboembolico ed emorragico, nei pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni, quelli con compromissione renale moderata (ClCr 49-30ml/min/mq), con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo o comunque ad elevato rischio di sanguinamento; la dose ridotta non è stata testata negli studi di lungo termine o estensione sulla malattia tromboembolica venosa. Il farmaco è sempre in bisomministrazione giornaliera. L apixaban, come il rivaroxaban, non è raccomandato come alternativa ai trattamenti convenzionali nei pazienti con EP che sono emodinamicamente instabili. Il farmaco può essere iniziato subito dopo la diagnosi senza necessità di un pretrattamento con un anticoagulante parenterale. Lo schema terapeutico è riportato in tabella 1. Da notare che per il trattamento successivo alla dose di attacco, a differenza che per gli altri due farmaci, non è prevista la possibilità di ridurre il dosaggio in caso di necessità. La dose standard viene continuata per 3 o 6

3 mesi a seconda del caso, per le opzioni 1 e 2. Per le opzioni 3 e 4, nel paziente in cui vi sia la necessità di estendere il trattamento, si utilizza l apixaban a bassa dose (2.5mg x2) solo dopo che ha concluso un ciclo di almeno sei mesi (non 3 come per rivaroxaban e dabigatran) con lo stesso o altro anticoagulante. La grave riduzione della funzionalità renale (ClCr 15-29ml/min/mq) non è una controindicazione all uso, si invita alla cautela. Il farmaco è sempre in bisomministrazione quotidiana. Quando non si possono usare Il rivaroxaban, se il paziente ha una compromissione della funzione renale molto severa con ClCr<15ml/min o grave compromissione epatica con elevato rischio di sanguinamento o se è cirrotico in Child Pugh B o C, non può essere utilizzato. Il dabigatran nei pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta (ClCr<30mg/ml/min) o epatica compromessa con grave rischio di sanguinamento (e nella scheda tecnica si dice, anche se transaminasi con valore maggiore di 2x il limite superiore dell intervallo del laboratorio) non può essere dato. L apixaban in caso di disfunzione renale molto severa con ClCr<15ml/min/mq e/o dialisi o importante compromissione della funzionalità epatica con grave rischio di sanguinamento o con cirrosi epatica in Child Pugh C non può essere prescritto. Considerazioni finali Nelle linee guida europee del 2014 sulla diagnosi e trattamento dell embolia polmonare viene riportato come controindicato l uso di rivaroxaban, dabigatran ed edoxaban nei pz con ClCr<30ml/ min/mq, mentre per apixaban il cut off è di 25ml/min/mq (1). Nel PT AIFA i cut off sono minori, attenendosi alle indicazioni approvate a livello di europeo e riportate sulla scheda tecnica e peraltro

4 riprese nel recente aggiornamento del documento dell associazione europea di aritmologia sull uso degli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti nella FANV (2). Da ricordare che i pazienti eleggibili al trattamento devono avere almeno 18 anni di età e non essere donne in gravidanza o in allattamento ed inoltre è controindicata l associazione degli anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti con farmaci e sostanze con cui possano avere interazioni tali da modificarne la concentrazione ematica, anche nel contesto della malattia tromboembolica di cui stiamo parlando, allo stesso modo di quanto avviene nei pazienti che li assumono per la FANV. Tab 1 Schemi terapeutici Periodo iniziale 3-6 mesi Dopo 6 mesi Rivaroxaban 15mg x 2 per tre settimane e 20mg al giorno 20mg al giorno dal 22 giorno 20mg al (15mg se aumentato (15mg se aumentato giorno (15mg se aumentato Dabigatran Inizio con terapia parenterale 150mg x 2 150mg x 2 d i 5 g i o r n i ; ( 11 0 m g x 2 s e ( 11 0 m g x 2 s e successivamente 150mg x 2 aumentato rischio aumentato rischio (110mg x 2 se aumentato emorragico) emorragico) Apixaban 10mg x2 per 7 giorni e dal 8 giorno 5mg x 2 5 mg x2* 2.5 mg x2 *per la profilassi delle recidive di TVP ed EP (opzione 3 e 4) il paziente prima di poter passare alla dose ridotta deve trascorrere un periodo in anticoagulante di almeno 6 mesi

5 Bibliografia: 1. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G et al 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2014; 35: Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al Updated European Herat Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace doi: /europace/euv309, advance access published august 31, 2015.