APIXABAN TROMBOSI - ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI. 16 Dicembre Revisione letteratura: Dicembre Autore: Dr. Vincenzo Marottoli

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1 APIXABAN TROMBOSI - ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI 16 Dicembre 2013 Revisione letteratura: Dicembre 2013 Autore: Dr. Vincenzo Marottoli APIXABAN Pagina 1 di 27

2 Indice Abstract Meccanismo di azione Indicazioni Assorbimento e metabolismo Dosaggio ed interazioni tra farmaci Reazioni avverse Controindicazioni Tests di laboratorio Conclusioni APIXABAN Pagina 2 di 27

3 Abstract Apixaban è un inibitore diretto, somministrato per via orale, altamente selettivo, reversibile, del fattore X attivato (FXa) con una emivita di 9-14 ore ed una biodisponibilità di circa il 50%. Esso si lega sia al FXa libero che a quello legato al coagulo. E stato approvato in Europa e Canada per la tromboprofilassi nei pazienti che si sottopongono ad intervento di sostituzione protesica del ginocchio o dell anca, e per la prevenzione dell ictus e dell embolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, con uno o più fattori di rischio come un precedente ictus, un precedente attacco ischemico transitorio (TIA), un età = / > 75 anni, ipertensione, diabete mellito, scompenso cardiaco sintomatico. (Classe NYHA = / > 2) ( Per la New York Heart Association Classification, vedi la sezione su Indicazioni ) Negli Stati Uniti è stato approvato per la prevenzione dell ictus e dell embolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e recentemente nel marzo 2014, è stato anche approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare nei pazienti che si sottopongono a chirurgia protesica del ginocchio o dell'anca. Il produttore del farmaco ha anche sottoposto all'esame della FDA (Food and Drug Administration) della documentazione per una eventuale approvazione dell'apixaban nel trattamento della trombosi venosa profonda, dell'embolia polmonare e della prevenzione della loro recidiva. L'FDA si è riservata di prendere una decisione alla fine di agosto Nel Giugno 2014, è arrivato il parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per l'autorizzazione di apixaban nel trattamento e la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP). Una decisione finale da parte dell'ema sarà presa dopo aver esaminato tutte le raccomandazioni. L apixaban è stato paragonato all enoxaparina per la prevenzione del tromboembolismo venoso nei pazienti che si sottopongono a sostituzione protesica del ginocchio o dell anca negli studi ADVANCE (1) (NEJM 2009 vol. 361 pp ) (2) (The Lancet 2010 vol. 375 pp ) (3) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) ed i risultati sono stati favorevoli all uso dell apixaban. Nello studio ARISTOTLE, (4) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) l apixaban è stato paragonato al warfarin per la prevenzione dell ictus e del tromboembolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studio AMPLIFY, (5) (NEJM 2011 vol. 369 pp ) l apixaban è stato paragonato alla terapia standard con enoxaparina e warfarin nel trattamento del tromboembolismo venoso acuto. Nello studio AMPLIFY-EXTENSION, (6) (NEJM 2013 vol. 368 pp ) l apixaban era paragonato al placebo nei pazienti con tromboembolismo venoso che avevano già completato da 6 a 12 mesi di terapia anticoagulante, e lo studio veniva continuato per 12 mesi. Nello studio ADOPT, (7) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) è stato investigato l uso di una estesa tromboprofilassi con apixaban per 30 giorni nei pazienti con malattia medica acuta. Nello studio APPRAISE-2, (8) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) l apixaban è stato paragonato al placebo nei pazienti con una recente sindrome coronarica acuta (ACS), in terapia antipiastrinica, con aspirina o con aspirina e clopidogrel. APIXABAN Pagina 3 di 27

4 Tutti questi studi ed i loro risultati, con una revisione critica, saranno discussi nella sezione Indicazioni e Conclusioni. L uso dell apixaban deve essere evitato con il concomitante uso di inibitori potenti del CYP3A4 o della P-glicoproteina (P-gp) come antimicotici azolici, (ketoconazole,itraconazole, voriconazole, posaconazole) e con inibitori della proteasi dell HIV, (ritronavir etc) e di potenti induttori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp) come la carbamazepina, la fenitoina, il fenobarbital, il desametasone per via sistemica, la rifampicina ecc. (vedi sezione su Controindicazioni ). Come per tutti gli altri nuovi anticoagulanti orali, al momento non c è un antidoto per neutralizzare l effetto anticoagulante dell apixaban nel caso di un importante sanguinamento. Bibliografia : 1 ) Lassen Michael Rud, Raskob Gary E., Gallus Alexander et al. : Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. New England Journal of Medicine 2009; 361 : ) Lassen Michael Rud, Raskob Gary E., Gallus Alexander et al. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2) : a randomised double-blind trial. The Lancet 2010; 375, issue 9717 : ) Lassen Michael Rud, Gallus Alexander, Raskob Gary E. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. New England Journal of Medicine 2010; 363 : ) Granger Christopher B., Alexander John H., McMurray John J.V. et al. : Apixaban vesus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) Agnelli Giancarlo, Buller Harry R., Cohen Alexander et al. : Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2013; 369 : ) Agnelli Giancarlo, Buller Harry R., Cohen Alexander et al. : Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2013; 368 : ) Goldhaber Samuel Z., Leizorovic Alain, Kakkar Ajay K., et al. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) Alexander John H., Lopes Renato D., James Stefan et al. : Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. New England Journal of Medicine 2011; 365 : APIXABAN Pagina 4 di 27

5 Meccanismo di azione L apixaban è un inibitore reversibile e selettivo del sito attivo del fattore X attivato (FXa) somministrato per via orale. Esso non richiede l antitrombina III per la sua attività anticoagulante. L apixaban inibisce il FXa libero e legato al coagulo, e l attività protrombinasica. Inibendo il FXa, l apixaban diminuisce la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. FXa+FVa+ioni calcio+fosfolipidi Protrombina Trombina ( figura 1 ) La trombina attiva le piastrine, catalizza la conversione del fibrinogeno a fibrina, attiva il fattore V ed il fattore VIII, attiva la Proteina C in presenza della trombomodulina e della Proteina S come cofattore, ed inibisce la fibrinolisi mediante l inibitore della fibrinolisi attivato dalla trombina (TAFI) (vedi meccanismo di azione del Dabigatran Etexilate). APIXABAN Pagina 5 di 27

6 Indicazioni Nello studio ADVANCE-1, uno studio incrociato a doppio cieco ed a doppia simulazione, (1) (NEJM 2009 vol. 361 pp ) 3195 pazienti che si sottoponevano a chirurgia protesica del ginocchio, erano randomizzati a ricevere apixaban 2.5 mg. due volte al giorno o enoxaparina 30 mg. due volte al dì. In uno studio a doppia simulazione, ci sono abitualmente due placebo. Questo è necessario quando i farmaci sono somministrati mediante differenti vie di somministrazione, ( per esempio mediante iniezione sottocutanea come l enoxaparina o mediante compresse come l apixaban) o mediante differenti protocolli (una volta al dì o una volta a settimana). Per non far conoscere in quale braccio di trattamento sono, i pazienti abitualmente prendono un farmaco attivo ed uno placebo. Entrambi i farmaci, apixaban ed enoxaparina furono iniziati da 12 a 24 ore dopo l intervento chirurgico e furono continuati per giorni. La venografia bilaterale era quindi eseguita, ed i pazienti erano seguiti per 60 giorni dopo che l anticoagulazione era terminata. La trombosi venosa profonda sintomatica e non sintomatica (DVT), l embolia polmonare, e la morte provocata da qualsiasi causa durante il trattamento, furono trovate nel 9% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban, e nell 8.8% dei pazienti trattati con enoxaparina. Sanguinamenti maggiori e non maggiori rilevanti clinicamenti erano significativamente più bassi nel gruppo dell apixaban rispetto a quello dell enoxaparina, 2,9% versus 4.3% rispettivamente. Nello studio ADVANCE-2, uno studio randomizzato a doppio cieco, (2) (The Lancet 2010 vol. 375 Issue 9717, pp ) 3057 pazienti che si sottoponevano a chirurgia protesica del ginocchio erano randomizzati a ricevere apixaban 2.5 mg. due volte al dì, o enoxaparina 40 mg. una volta al dì. L apixaban era iniziato ore dopo la chiusura della ferita e l enoxaparina 12 ore dopo l intervento chirurgico. Entrambi i farmaci venivano proseguiti per giorni e quindi veniva eseguita una venografia bilaterale. La trombosi venosa profonda sintomatica ed asintomatica, l embolia polmonare non fatale e la morte provocata da qualsiasi causa avveniva nel 15% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban e nel 24% dei pazienti nel gruppo trattato con enoxaparina. Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti non maggiori rilevanti clinicamente, avvenivano nel 4% dei pazienti che ricevevano apixaban, e nel 5% dei pazienti che ricevevano enoxaparina. Nello studio ADVANCE-3, uno studio a doppio cieco ed a doppia simulazione,(3) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) 5407 pazienti che si sottoponevano ad intervento di chirurgia protesica del ginocchio erano randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 2,5 mg. due volte al dì, o enoxaparina alla dose di 40 mg. per via sottocutanea una volta al dì. L apixaban era iniziato da 12 a 24 ore dopo la chiusura della ferita chirurgica, l enoxaparina era iniziata 12 ore prima della chirurgia e la profilassi veniva continuata per 35 giorni dopo l intervento chirurgico e quindi veniva effettuata una venografia bilaterale. La trombosi venosa profonda sintomatica ed asintomatica (DVT), l embolia polmonare non fatale, e la morte provocata da qualsiasi causa avveniva nell 1.4% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban e nel 3,9% dei pazienti nel gruppo trattato con enoxaparina. Sanguinamenti maggiori e non maggiori rilevanti clinicamente avvenivano nel 4,8% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban e nel 5% dei pazienti nel gruppo trattato con enoxaparina. APIXABAN Pagina 6 di 27

7 Nello studio AVERROES, uno studio a doppio cieco, (4) (NEJM 2011 vol. 364 pp ) 5999 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano ad aumentato rischio per ictus o per i quali la terapia con antagonisti della vitamina K non era possibile, o che non volevano ricevere terapia con antagonisti della vitamina K, erano randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 5 mg. due volte al dì o aspirina (da 81 a 324 mg. al giorno) per determinare se l apixaban era superiore. I pazienti erano arruolati se essi avevano 50 anni o un età maggiore, se essi avevano una fibrillazione atriale non valvolare con almeno uno dei seguenti fattori di rischio per ictus : un precedente ictus o un precedente attacco ischemico transitorio (TIA), un età di 75 anni o un età maggiore, ipertensione, diabete mellito, scompenso cardiaco ( NYHA 2 o più alto), una frazione di eiezione ventricolare sinistra del 35% o meno, o una malattia periferica arteriosa documentata. New York Heart Association (NYHA) Classe I (Lieve) Nessuna limitazione dell attività fisica. L attività fisica ordinaria non causa fatica, palpitazione, o dispnea (respiro corto). Classe II (Lieve) Lieve limitazione dell attività fisica. Confortevole a riposo, ma l attività fisica ordinaria causa fatica, palpitazione o dispnea. Classe III (Moderata) Marcata limitazione dell attività fisica. Confortevole a riposo, ma meno nell ordinaria attività fisica. Causa fatica, palpitazione, o dispnea. Classe IV (Severa) Incapaci di espletare qualsiasi attività senza disagio. Sintomi di insufficienza cardiaca a riposo. Se qualsiasi attività viene intrapresa, il disagio è aumentato. Ictus o embolismo sistemico avvenivano nell 1.6% dei pazienti per anno nel gruppo trattato con apixaban e nel 3.7% dei pazienti per anno nel gruppo trattato con aspirina. I tassi di morte erano 3.5% pazienti per anno nel gruppo di apixaban e 4.4% pazienti per anno nel gruppo dell aspirina. Sanguinamenti maggiori avvenivano nell 1.4% pazienti per anno nel gruppo trattato con apixaban e nell 1.2% pazienti per anno nel gruppo trattato con aspirina. Nello studio ARISTOTLE, uno studio a doppio cieco, (5) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ed almeno un fattore addizionale per ictus, erano randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 5 mg. due volte al dì o warfarin (Target INR ). I fattori di rischio per ictus erano un età di 75 anni o più, un precedente ictus o un precedente attacco ischemico transitorio (TIA), o un embolismo sistemico, o uno scompenso cardiaco sintomatico entro i precedenti tre mesi o una frazione di eiezione ventricolare di non più del 40%, diabete mellito, ipertensione che richiede trattamento farmacologico. Un dosaggio di 2.5 mg. due volte al dì, era usato nei pazienti con due o più dei seguenti criteri : un età di almeno 80 anni, un peso corporeo di non più di 60 kg., o una creatinina sierica di 1.5 mg. per decilitro o più. Ictus o embolismo sistemico APIXABAN Pagina 7 di 27

8 avvenivano nell 1.27% dei pazienti per anno nel gruppo apixaban e nel 3.09% pazienti per anno nel gruppo dei pazienti per anno nel gruppo warfarin, ed i tassi di morte da qualsiasi causa erano 3.52% e 3.94% pazienti per anno rispettivamente. Il tasso di ictus emorragico era 0,24% pazienti per anno nel gruppo dei pazienti trattati con apixaban e lo 0,47% pazienti per anno nel gruppo trattato con warfarin. Nello studio ADOPT, uno studio a doppio cieco, a doppia simulazione, (6) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) 6528 pazienti con malattia medica acuta con scompenso cardiaco o con scompenso respiratorio o altri disturbi medici e che erano ospedalizzati con una aspettativa di degenza di almeno tre giorni, erano randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 2.5 mg. due volte al dì per 30 giorni, o enoxaparina somministrata per via sottocutanea alla dose di 40 mg. una volta al dì da 6 a 14 giorni. Al giorno 30, il tromboembolismo venoso (VTE), includente l embolia polmonare fatale e non fatale, la trombosi venosa profonda sintomatica, e la trombosi venosa profonda prossimale asintomatica della gamba come determinata con l uso della ultrasonografia con compressione bilaterale sistematica era 2.71% nel gruppo apixaban e 3.06 nel gruppo enoxaparina. Sanguinamenti maggiori avvenivano nello 0.47% nel gruppo apixaban e nello 0.19% nel gruppo enoxaparina. Nello studio AMPLIFY, uno studio randomizzato a doppio cieco, (7) (NEJM 2013 vol. 369 pp ) 5395 pazienti con tromboembolismo acuto venoso erano randomizzati a ricevere apixaban alla dose di 10 mg. due volte al dì per 7 giorni, seguiti da 5 mg. due volte al dì per 6 mesi o a ricevere terapia standard,enoxaparina per via sottocutanea seguita da warfarin. Nello studio erano inclusi pazienti di 18 anni di età o più e con una trombosi venosa profonda sintomatica confermata o embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda. Erano esclusi pazienti con un alto rischio di sanguinamento, con cancro, e se la trombosi venosa profonda o l embolia polmonare si aveva in assenza di un persistente fattore di rischio per recidiva, se un trattamento anticoagulante era programmato per meno di 6 mesi, se essi erano in trattamento con doppia terapia antipiastrinica o con potenti inibitori del citocromo CYP3A4, se essi avevano una conta piastrinica meno di per millimetro cubico, o una creatinina sierica di più di 2,5 mg. per decilitro, o un alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi più di 2 volte del valore normale. Il tromboembolismo venoso sintomatico o la morte correlata al tromboembolismo venoso avveniva nel 2.3% dei pazienti nel gruppo apixaban e nel 2.7% dei pazienti nel gruppo della terapia standard. I sanguinamenti maggiori avvenivano nello 0.6% dei pazienti che ricevevano apixaban e nell 1,8% dei pazienti che ricevevano la terapia standard. Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti non maggiori rilevanti clinicamente avvenivano nel 4.3% dei pazienti trattati con apixaban e nel 9.7% dei pazienti trattati con terapia standard. Nello studio AMPLIFY-EXTENSION, uno studio randomizzato, a doppio cieco, (8) (NEJM 2013 vol. 368 pp ) apixaban al dosaggio di 2,5 mg. e 5 mg. due volte al dì, era paragonato a placebo nei pazienti con tromboembolismo venoso che avevano completato da 6 a 12 mesi di terapia anticoagulante e per i quali non si era obbligati a continuare la terapia anticoagulante. I farmaci in questo studio erano somministrati per 12 mesi. In questo studio erano inclusi i pazienti che avevano 18 anni o più, se avevano una trombosi venosa profonda sintomatica o un embolia polmonare con o senza una trombosi venosa profonda, se erano stati trattati da 6 a 12 mesi con terapia anticoagulante standard, o avevano completato un trattamento con apixaban o enoxaparina come partecipanti nello studio AMPLIFY. Tromboembolismo venoso sintomatico APIXABAN Pagina 8 di 27

9 recidivante o morte da tromboembolismo venoso avveniva nell 8.8% dei pazienti nel gruppo placebo, paragonato all 1.7% dei pazienti nel gruppo apixaban al dosaggio di 2.5 mg. due volte al dì e all 1.7% dei pazienti nel gruppo apixaban al dosaggio di 5 mg. due volte al dì. I tassi di sanguinamento maggiore erano lo 0.5% nel gruppo placebo, 0.2% nel gruppo trattato con apixaban al dosaggio di 2,5 mg e lo 0,1% nel gruppo trattato con apixaban al dosaggio di 5 mg. I tassi dei sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti, erano 2.3% nel gruppo placebo, 3.0% nel gruppo trattato con 2,5 mg. di apixaban due volte al dì e 4.2% nell altro gruppo trattato con 5 mg. due volte al dì. Nello studio in fase II APPRAISE, uno studio controllato a doppio cieco, verso placebo, con diverse dosi, (9) (Circulation 2009 vol. 119 pp ) 1715 pazienti con una recente sindrome coronarica acuta con elevazione del tratto ST o non elevazione del tratto ST erano randomizzati a 6 mesi di placebo o da 1 a 4 dosi di apixaban : 2.5 mg. due volte al dì, 10 mg. una volta al dì, 10 mg. due volte al dì, o 20 mg. una volta al dì. Le ultime due dosi più alte non venivano più somministrate a causa di un eccessivo sanguinamento. Tutti i pazienti ricevevano aspirina ed il 76% riceveva clopidogrel. Sanguinamenti maggiori o sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti avvenivano nel 3.0 % dei pazienti nel gruppo placebo, nel 5.7% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban al dosaggio di 2.5 mg. due volte al dì e nel 7,9% dei pazienti nel gruppo trattato con 10 mg. una volta al dì. La morte cardiovascolare, l infarto del miocardio, l ischemia severa recidivante, o l ictus ischemico avveniva nell 8.7% dei pazienti nel gruppo placebo, nel 7.6% dei pazienti nel gruppo trattato con apixaban al dosaggio di 2.5 mg. due volte al dì, e nel 6.0% dei pazienti nel gruppo trattato con 10 mg. una volta al dì. Nello studio di fase III APPRAISE-2, uno studio randomizzato a doppio cieco, verso placebo, (10) (NEJM 2011 vol. 365 pp ) 7392 pazienti erano randomizzati a ricevere apixaban al dosaggio di 5 mg. due volte al dì o placebo, in aggiunta alla terapia standard antipiastrinica, nei pazienti con una recente sindrome acuta coronarica ed almeno un infarto del miocardio entro i precedenti 5 anni, malattia cerebrovascolare, malattia vascolare periferica, scompenso cardiaco clinico o una frazione di eiezione ventricolare di meno del 40%. Lo studio era terminato prematuramente dopo l arruolamento di 7392 pazienti a causa di un incremento nei sanguinamenti maggiori senza una riduzione in eventi ischemici ricorrenti. La morte cardiovascolare, l infarto del miocardio, o l ictus ischemico avvenivano nel 7,5% dei pazienti nel gruppo apixaban e nel 7,9% dei pazienti nel gruppo placebo. Un sanguinamento maggiore avveniva nell 1.3% dei pazienti nel gruppo apixaban e nello 0.5% nel gruppo placebo. Un numero più grande di eventi intracranici e sanguinamenti fatali avveniva più con apixaban che con placebo. Bibliografia : 1 ) Lassen Michael Rud, Raskob Gary E., Gallus Alexander et al. : Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. New England Journal of Medicine 2009; 361 : ) Lassen Michael Rud, Raskob Gary E., Gallus Alexander et al. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2) : a randomised double-blind trial. The Lancet 2010; 375, issue 9717 : APIXABAN Pagina 9 di 27

10 3 ) Lassen Michael Rud, Gallus Alexander, Raskob Gary E. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. New England Journal of Medicine 2010; 363 : ) Connolly Stuart J., Eikelboom John M.B., Joyner Campbell et al. : Apixaban in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 364 : ) Granger Christopher B., Alexander John H., McMurray John J.V. et al. : Apixaban vesus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) Goldhaber Samuel Z., Leizorovic Alain, Kakkar Ajay K., et al. : Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. New England Journal of Medicine 2011; 365 : ) Agnelli Giancarlo, Buller Harry R., Cohen Alexander et al. : Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2013; 369 : ) Agnelli Giancarlo, Buller Harry R., Cohen Alexander et al. : Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2013; 368 : ) Appraise Steering Committee and Investigators : Apixaban an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. Circulation 2009; 119 : ) Alexander John H., Lopes Renato D., James Stefan et al. : Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. New England Journal of Medicine 2011; 365 : APIXABAN Pagina 10 di 27

11 Assorbimento e metabolismo A dispetto di una breve clearance dell emivita di circa 6 ore, l emivita apparente durante un ripetuto dosaggio è di circa 12 ore, e questo permette un effettiva anticoagulazione con un dosaggio somministrato due volte al dì. L assoluta biodisponibilità dell apixaban è approssimativamente il 50% per dosi fino a 10 mg. Il cibo non influenza l AUC (area sotto la curva) e la Cmax dell apixaban alla dose di 10 mg. La concentrazione massima (Cmax) dell apixaban si ha da 3 a 4 ore dopo la somministrazione orale. Esso dimostra una farmacocinetica lineare con aumenti proporzionali alla dose nella concentrazione per dosi orali fino a 10 mg. Il legame alle proteine plasmatiche dell apixaban è dall 87% al 93%, e per questo non può essere rimosso con la dialisi. Apixaban è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 a livello epatico. Apixaban è eliminato sia nelle urine che nelle feci. L escrezione renale avviene per circa il 27% della clearance totale ed il 25% dell apixaban somministrato era trovato come metaboliti, con la maggior parte trovata nelle feci. L escrezione biliare ed intestinale diretta contribuisce all eliminazione dell apixaban nelle feci. Apixaban è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) che è una proteina di trasporto. Vi è un aumento nella concentrazione dell apixaban correlata ad una diminuizione della funzione renale, come accertato dalla clearance della creatinina. Nei pazienti con una lieve (CrCl 51-80), moderata (CrCl 30-50), e severa (CrCl 15-29) insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche misurate come AUC, erano aumentate del 16%, 29%, e 44% rispettivamente, paragonate ad individui con funzione renale normale. APIXABAN Pagina 11 di 27

12 Dosaggio ed interazioni tra farmaci In questa sezione noi considereremo solamente il dosaggio di apixaban che è usato nelle indicazioni cliniche approvate dalle agenzie regolatorie in Europa, Canada ed U.S.A. I dosaggi usati in altre indicazioni negli studi clinici, ma non ancora approvati dalle agenzie regolatorie, non saranno discussi qui, anche perché sono stati già discussi nella sezione Indicazioni. Per la prevenzione dell ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, il dosaggio raccomandato è 5 mg. due volte al dì preso con acqua, con o senza cibo. Nei pazienti con almeno due delle seguenti caratteristiche : età = / > 80 anni, peso corporeo = / < 60 kg. o creatinina sierica = / > 1,5 mg. /dl (133 micromol/ml), il dosaggio raccomandato è 2,5 mg. due volte al dì. Quando usato per prevenire l ictus con fibrillazione atriale non valvolare e la CrCl < 25 ml/mn, la American Heart Association/American Stroke Association raccomanda di evitare l uso di apixagan (Furie 2012). Per la tromboprofilassi nei pazienti che si sottopongono a chirurgia protesica del ginocchio o dell anca, il dosaggio è di 2,5 mg. due volte al dì. Il trattamento è iniziato da 12 a 24 ore dopo l intervento chirurgico ed è continuato per giorni o per circa 35 giorni nel caso rispettivamente di chirurgia protesica del ginocchio o dell anca. Modificazione del dosaggio in caso di insufficienza renale In caso di lieve (CrCl ml/mn) o moderata (CrCl ml/mn), insufficienza renale, in cui la concentrazione di apixaban è aumentata del 16% e del 29% rispettivamente, non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio, a meno che il paziente non rientri nei criteri per la riduzione del dosaggio a 2,5 mg. due volte al dì basati sull età, il peso corporeo e/o la creatinina sierica = / > 1,5 mg. /dl (133micromol/ml). Nel caso di severa insufficienza renale (CrCl < 30 ml/mn) l uso di apixaban è controindicato. In questa categoria di pazienti è utile eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico come discuteremo nella sezione Tests di laboratorio e Conclusioni. Modificazione del dosaggio in caso di insufficienza epatica In caso di modesta insufficienza epatica, Classe Child-Pugh A o B, (per il punteggio Child-Pugh, vedi sezione su Controindicazioni nell articolo su rivaroxaban) non è raccomandato una riduzione del dosaggio, ma solamente attenzione quando si usa apixaban. Nell insufficienza epatica severa il suo uso non è raccomandato. Nella malattia epatica associata con coagulopatia e sanguinamento clinicamente rilevante, l uso dell apixaban è controindicato. I pazienti con enzimi epatici elevati, ALT/AST > 2 dei valori normali, e con una bilirubinemia totale = / > 1,5, erano esclusi negli studi clinici e perciò apixaban non deve essere usato in questa categoria di pazienti. Prima di iniziare apixaban, la funzionalità epatica deve essere valutata. Modificazione del dosaggio nel caso di pazienti anziani APIXABAN Pagina 12 di 27

13 Negli anziani, la concentrazione del farmaco è aumentata di circa il 32% nei pazienti > 65 anni di età, però nonostante ciò, non è raccomandata una riduzione del dosaggio. La riduzione del dosaggio è raccomandata solo per i pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che sono = / > 80 anni di età e con peso = / < 60 kg. o con una creatinina sierica = / > 1,5 mg./dl. In ogni caso, in questa categoria di pazienti come sarà discusso nella sezione Tests di laboratorio e conclusioni, è utile eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico. Interazioni tra farmaci L uso concomitante di apixaban con forti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp) come antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori della proteasi dell HIV (ritonavir etc) deve essere evitato. In caso di uso concomitante di apixaban con inibitori meno potenti del CYP3A4 e/o P-gp, come il diltiazem, il naproxen, amiodarone, verapamil e la chinidina, non è richiesto nessun aggiustamento della dose, ma anche in questo caso può essere utile eseguire tests di laboratorio. Per esempio una dose singola di naprossene 500 mg., un inibitore meno potente della P-gp, ma non un inibitore del CYP3A4, porta ad un aumento da 1,5 volte a 1,6 volte dell AUC e della Cmax rispettivamente. Un corrispondente aumento del 63% dell attività anti-xa a 3 ore dopo la dose, era osservata quando apixaban era somministrato con naprossene. L uso concomitante di apixaban con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital, il desametasone per via sistemica e l erba di san giovanni, deve essere evitato. La rifampicina porta ad un aumento di circa il 54% ed il 42% dell AUC e della Cmax dell apixaban rispettivamente. A causa dell aumentato rischio di sanguinamento, apixaban deve essere usato con attenzione con farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica come l aspirina, le tienopiridine come il clopidogrel e la ticlopidina, gli antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, il dipiridamolo, farmaci antiinfiammatori non steroidei (NSAIDs) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs). Per la conversione dagli antagonisti della vitamina K ad apixaban, il warfarin o altri antagonisti della vitamina K devono essere sospesi e l apixaban cominciato quando l INR è < 2.0. Per la conversione da apixaban agli antagonisti della vitamina K, poiché l apixaban influenza l INR, questo test non può essere usato durante la somministrazione con warfarin per determinare la dose appropriata di warfarin. Se è necessaria una anticoagulazione prolungata, l apixaban deve essere sospeso, e iniziare sia un anticoagulante per via parenterale, sia il warfarin alla prossima dose programmata di apixaban, sospendendo l anticoagulante per via parenterale quando l'inr raggiunge un accettabile range terapeutico. Per la conversione da apixaban ad anticoagulanti diversi dagli antagonisti della vitamina K, APIXABAN Pagina 13 di 27

14 l apixaban deve essere sospeso, e l altro anticoagulante può essere iniziato alla prossima dose programmata di apixaban. Anche in questi ultimi due casi, prima di iniziare una terapia con un altro anticoagulante, può essere utile eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico. APIXABAN Pagina 14 di 27

15 Reazioni avverse La più importante reazione avversa è il sanguinamento. Emorragie maggiori come emorragie intracraniche, gastrointestinali, retiniche, ematoma epidurale ed emorragie minori sono state descritte. I fattori di rischio che aumentano la possibilità di importanti sanguinamenti sono malattie emorragiche congenite ed acquisite, trombocitopenia, (piastrine < per millimetro cubico), un ictus ischemico recente, una ipertensione severa non controllata, una severa insufficienza renale, una recente chirurgia maggiore, un recente sanguinamento maggiore come un sanguinamento intracranico, gastrointestinale, un sanguinamento polmonare od intraoculare, un uso concomitante di farmaci che aumentano la Cmax dell apixaban (vedi sezione su Dosaggio ed interazioni tra farmaci) e l uso concomitante di farmaci che inibiscono l aggregazione piastrinica come l aspirina, i farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), e le tienopiridine come il clopidogrel e la ticlopidina. Al momento, non esiste un antidoto commercialmente disponibile per neutralizzare l effetto anticoagulante dell apixaban. Una proteina, PRT064445, anche conosciuta come PRT4445, che si lega agli inibitori diretti del fattore Xa come il rivaroxaban, l apixaban, il farmaco in corso di studio betrixaban, e che si lega anche agli inibitori indiretti del fattore Xa come il fondaparinux, è stata sviluppata per l uso come antidoto per neutralizzare l inibizione del fattore Xa da parte del rivaroxaban, dell apixaban e del betrixaban in una maniera dose dipendente e per correggere il prolungamento dei tempi di coagulazione causati da questi inibitori del fattore Xa in studi ex vivo. (1) (Nature Medicine 2013 vol. 19 pp ). Una piccola molecola sintetica che funziona come antidoto, conosciuta come PER977 è stata testata nel plasma umano e negli animali. In uno studio ex vivo del plasma umano, l attività anti-fattore Xa del rivaroxaban e dell apixaban al 100% ed al 200% del picco terapeutico delle concentrazioni plasmatiche, era completamente neutralizzata dal PER977 in una maniera dose dipendente.(2) (Circulation 2012 vol. 126 Abstract 11395) (3) (Circulation 2012 vol. 126 Abstract 18809) Non è possibile usare la dialisi per rimuovere apixaban dal plasma a causa del forte legame dell apixaban con le proteine plasmatiche. La terapia per emorragia severa include terapie di supporto come compressione meccanica, compressione chirurgica, procedure emostatiche chirurgiche, e supporto trasfusionale. Nei pazienti con emorragie pericolose per la vita, deve essere considerato l uso di agenti emostatici come il fattore VII ricombinante attivato (rviia), i concentrati del complesso protrombinico attivati (FEIBA) e non attivati (PCCs). Poiché il potenziale protrombotico dei concentrati attivati (FEIBA) e del rviia può essere più alto di quello dei PCCs non attivati, alcune linee guida raccomandano l uso di PCCs non attivati come prima scelta per la neutralizzazione dell effetto anticoagulante dell apixaban e degli altri nuovi anticoagulanti orali. (4) (Thrombosis and Haemostasis 2012 vol. 108 pp ). Poiché nei concentrati del complesso protrombinico a 4 fattori (4-PCCs) c è un ampia variazione nell ammontare dei fattori II, VII, IX, e X, e della proteina C ed S, e poiché i PCCs sono dosati basandosi sul fattore IX, le attuali dosi somministrate degli altri componenti possono variare considerevolmente tra differenti PCCs. I PCCs contengono anche differenti quantità di anticoagulanti come l eparina e l antitrombina. Per queste ragioni, al momento, in assenza di studi clinici, noi non conosciamo se i risultati ottenuti con un PCC può essere ottenuto con un altro e, nello stesso tempo, noi non conosciamo quali componenti APIXABAN Pagina 15 di 27

16 dei PCCs sono più importanti nel migliorare l emostasi quando usiamo i nuovi inibitori diretti del fattore Xa. Noi possiamo avere una regressione del sanguinamento senza avere una correzione dei parametri di laboratorio, e questo può essere dovuto alla relativa insensibilità di alcuni tests di laboratorio alla presenza dell anticoagulante. Il dosaggio e l effettività di una terapia per la neutralizzazione dei nuovi anticoagulanti orali, dipende dal livello dell anticoagulante presente. Al momento non è stato raggiunto un consenso per quanto riguarda l'uso dei PCC nel neutralizzare l'effetto anticoagulante dei nuovi anticoagulanti orali a causa della mancanza di dati clinici. (5) (Thrombosis and Haemostasis 2014 vol. 111 pp ) References : 1 ) Lu Genmin, DeGuzman Francis R., Hollenbach Stanley J. et al. : A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Medicine 2013; 19 : ) Laulicht Bryan, Bakhru Sasha, Lee Connie et al. : Circulation 2012; Core 7. Vascular Disease: Biology and Clinical Science Abstract : ) Bakhru sasha, Laulicht Bryan, Jiang Xuan et al. : Circulation 2012; Core 7. Vascular Disease: Bilogy and Clinical Science : Abstract ) Turpie Alexander G.G., Kreutz Reinhold, Llau Juan et al. : Management consensus guidance for the use of rivaroxaban an oral, direct factor Xa inhibitor. Thrombosis and Haemostasis 2012; 108 : ) Dickneite Gerhard, Hoffman Maureane : Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates (PCCs) : what is the evidence? APIXABAN Pagina 16 di 27

17 Controindicazioni a ) L uso di apixaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica con coagulopatia e con rischio di sanguinamento clinicamente rilevante includendo pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (Per lo score Child Pugh, vedi la sezione su Controindicazioni nella review su Rivaroxaban). b ) L uso è controindicato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico come pazienti con malattie emorragiche congenite ed acquisite, con ulcerazioni recenti gastrointestinali, con retinopatia vascolare, con puntura recente di grossi vasi o di biopsia d organo, con recenti emorragie maggiori, (intracraniche, gastrointestinali, intraoculari, polmonari) con chirurgia maggiore recente, con un ictus recente, con varici esofagee conosciute o sospettate, con malformazioni arterovenose, con aneurismi arteriosi, con uso concomitante di farmaci che interessano l emostasi (Eparina non frazionata (UFH) ), eparine a basso peso molecolare (LMWH), derivati dell eparina, (Fondaparinux), altri anticoagulanti orali, eccetto quando cambiamo terapia ad apixaban o da apixaban. c ) Nei pazienti con severa insufficienza renale, (CrCl < 30 ml/mn) l uso dell apixaban è controindicato d ) L uso dell apixaban nei pazienti con ipertensione severa non ben controllata deve essere evitato e ) L uso di apixaban nei pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con antimicotici azolici come il ketoconazolo, o gli inibitori della proteasi dell HIV come il il ritonavir è controindicato, poiché questi farmaci sono forti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp), e poiché apixaban è un substrato del CYP3A4 (vedi sezione su Dosaggio ed interazioni tra farmaci ). In questi casi le concentrazioni plasmatiche di apixaban aumentano e possono causare un importante sanguinamento. L uso nei pazienti che sono in trattamento con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp come la carbamazepina, la fenitoina e la rifampicina deve essere evitato, poiché le concentrazioni plasmatiche di apixaban possono diminuire ad un livello clinicamente rilevante, causando un aumento del rischio trombotico. f ) L uso di apixaban è controindicato nelle donne che sono in gravidanza e, perciò, nelle donne in età fertile, prima di iniziare il suo uso, deve essere esclusa una gravidanza. g ) Nel caso di procedure chirurgiche od invasive, se queste procedure non possono essere ritardate, è utile eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico per valutare la concentrazione di apixaban (vedi sezione su Tests di laboratorio ) ed eventualmente usare i PCCs. Nel caso di una chirurgia elettiva, apixaban deve essere sospeso per un sufficiente periodo di tempo prima della procedura per ridurre il rischio del sanguinamento correlato all anticoagulante. Poiché l emivita di apixaban è di circa 12 ore, in caso di procedura a basso rischio di sanguinamento, apixaban deve essere sospeso per almeno 24 ore prima di chirurgia elettiva o procedure invasive. In caso di APIXABAN Pagina 17 di 27

18 procedure a rischio moderato o alto, apixaban deve essere sospeso almeno 48 ore prima di chirurgia elettiva o procedure invasive. In ogni caso, prima di chirurgia elettiva, anche 48 ore dopo la sospensione di apixaban, è utile eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico per valutare la concentrazione plasmatica di apixaban. h ) Anche se nello studio ARISTOTLE era raccomandato ridurre il dosaggio di apixaban a 2,5 mg. due volte al dì, nei pazienti con uno dei seguenti criteri : età = / > 80 anni, peso = / < 60 kg. e creatinina sierica = / > 1,5 mg./dl, in questo studio, l età media era 70 anni, e il peso medio era 82 kg. Per queste ragioni, poiché al momento i pazienti molto anziani = / > 80 anni, ed anche i pazienti con peso corporeo agli estremi = / < 60 kg. o = / > 110 kg., trattati con apixaban erano pochi, non è raccomandato usare apixaban in questa categoria di pazienti fino a che non avremo maggiore esperienza clinica trattando questi pazienti in studi clinici controllati, nei prossimi anni. Questo è particolarmente vero per i pazienti molto anziani in cui la funzione renale, già ridotta, può precipitare improvvisamente per alcune ragioni come la disidratazione, molto comune in questa categoria di pazienti. Anche in questi casi, nei pazienti con peso corporeo estremo e nei pazienti anziani, se noi decidiamo di usare apixaban, è utile monitorare questi pazienti con un test anti- Xa calibrato cromogenico. f ) L uso di apixaban è controindicato nei pazienti con trombocitopenia (piastrine < per millimetro cubico) APIXABAN Pagina 18 di 27

19 Tests di laboratorio La misurazione dell effetto anticoagulante dell apixaban è indicato in molte situazioni : a ) Sospetto sovradosaggio dovuto ad eccessiva assunzione del farmaco o a diminuita clearance del farmaco b ) Sanguinamento senza una evidente spiegazione nei pazienti che assumono il farmaco c ) Eventi trombotici durante il trattamento d ) Per valutare la Compliance del paziente e ) Nei pazienti con moderata o severa insufficienza renale poiché essi hanno un aumento della concentrazione plasmatica dell apixaban f ) Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza epatica poiché apixaban è metabolizzato dal fegato per circa il 70% g ) In caso di bridging con altri anticoagulanti h ) In caso di peso corporeo eccessivamente aumentato o diminuito i ) Nei pazienti anziani a causa di frequente presenza di insufficienza renale e di aumentati episodi di sanguinamento in questi pazienti l ) Nei pazienti che prendono altri farmaci che aumentano la concentrazione di apixaban come inibitori del CYP3A4 e della P-gp, o che diminuiscono la sua concentrazione come induttori del CYP3A4 e della P-gp (vedi sezione su Dosaggio ed interazioni tra farmaci ) n ) Nei pazienti con un ictus, che prendono apixaban, noi non possiamo eseguire una trombolisi, se non sappiamo se essi sono o non sono anticoagulati o ) Prima di procedure chirurgiche od invasive, per conoscere l ammontare residuo di apixaban nel plasma dopo aver sospeso il farmaco p ) Quando è raggiunta l anticoagulazione stabile, 1-2 settimane dopo l inizio q ) Ad intervalli regolari durante le visite cliniche r ) Presto prima e dopo aver introdotto altri farmaci che possono interferire con la APIXABAN Pagina 19 di 27

20 concentrazione plasmatica di apixaban I risultati di laboratorio sono dipendenti da quando l ultima dose del farmaco è stata presa. La concentrazione plasmatica massima di apixaban era raggiunta circa 3 ore dopo la somministrazione orale. Concentrazioni stabili di apixaban sono raggiunte dal giorno 3 con un indice di accumulo di La sua emivita è di circa 12 ore. Nei soggetti sani, alla dose di 2,5 mg. due volte al dì, la Cmax di apixaban al giorno 1 e al giorno 7 è 51.0 ng/ml e 62.3 ng/ml rispettivamente, con un coefficiente di variazione del 27% e del 37%. La Cmin di apixaban (concentrazione minima osservata) con lo stesso dosaggio al giorno 1 ed al giorno 7 è 14.2 ng/ml e 21.0 ng/ml rispettivamente con un coefficiente di variazione del 53% e del 17%. Alla dose di 5 mg. due volte al dì, la Cmax di apixaban al giorno 1 ed al giorno 7 è 81.9 ng/ml e ng/ml rispettivamente, con un coefficiente di variazione del 18% e del 10%. La Cmin di apixaban al giorno 1 ed al giorno 7 è 25.3 ng/ml e 49.6 ng/ml rispettivamente, con un coefficiente di variazione del 20% al giorno 1 ed al giorno 7. Alla dose di 10 mg. due volte al dì la Cmax di apixaban al giorno 1 ed al giorno 7 è ng/ml e mg/ml rispettivamente, con un coefficiente di variazionje del 38% e del 45%. La Cmin di apixaban al giorno 1 ed al giorno 7 è 72.7ng/ml e ng/ml rispettivamente, con un coefficiente di variazione del 27% e del 57%. (1) (British Journal of Clinical Pharmacology vol. 76 (5) pp ) Il PT ed il PTT sono i tests più usati per studiare la coagulazione in molti laboratori, ma nel caso di apixaban, anche se il PT mostra un prolungamento concentrazione-dipendente del tempo di coagulazione, la sensibilità dipende dal reagente usato e per esempio, noi possiamo avere un tempo di protrombina normale con concentrazioni terapeutiche di apixaban. L aptt mostra un prolungamento non lineare concentrazione-dipendente del tempo di coagulazione. Questi tests non possono essere usati per valutare le concentrazioni plasmatiche di apixaban. Il Tempo di Trombina (TT), il Tempo di Ecarina (ECT), ed il Tempo di Reptilase, non sono influenzati da apixaban. Nel caso della determinazione del Lupus Anticoagulant, il PTT-LA e lo STA-Staclot-LA sono entrambi prolungati in una maniera concentrazione-dipendente in presenza di apixaban. Lo Staclot-DRVV Screen e Confirm sono anche prolungati in una maniera dose-dipendente. Per queste ragioni, la presenza del Lupus Anticoagulant nei pazienti che prendono apixaban non può essere valutata. Nel caso di concentrazioni rilevanti clinicamente di apixaban, per la misurazione delle attività dei fattori della coagulazione, L aptt basato su un metodo coagulativo, non mostra una linearità, e per questo noi non possiamo misurare queste attività nei pazienti che sono in terapia con apixaban, anche se sembra che le attività del fattore V e del fattore II siano solo lievemente alterate dalle concentrazioni di apixaban fino a 500 ng/ml. (2) (Thrombosis and Haemostasis 2014 vol. 111 (2) pp ) Le determinazioni della proteina C mediante un test cromogenico (Hemosil Protein C), della Proteina S libera con un metodo immunoturbidimetrico (STA.Staclot P Protein S), del fibrinogeno con il metodo di Clauss (STA-Fibrinogen), dell Antitrombina III con un test cromogenico basato sulla trombina e non su un test cromogenico basato sul FXa, non sono influenzati dalle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Le determinazioni della Proteina S con un metodo cronometrico (STA- APIXABAN Pagina 20 di 27

21 Staclot Protein S) e della Resistenza alla Proteina C Attivata anche con un metodo cronometrico (Hemosil Factor V Leiden) sono influenzati dalle concentrazioni di apixaban. (3) (Thrombosis and Haemostasis 2013 vol. 110 pp ) I tests di laboratorio più accurati per valutare le concentrazioni di apixaban sono i tests cromogenici che usano appropriati calibratori e controlli. Per apixaban, il test cromogenico anti-xa Rotachrom era particolarmente accettabile poiché il range dinamico del test copriva il range della concentrazione plasmatica di apixaban associato con il dosagio di 2,5 mg. e di 5 mg. due volte al dì. Questo test mostrava una minima variazione inter-individuale e non era necessario nessun altro trattamento come la diluizione, per la maggior parte dei pazienti. (4) (Thrombosis and Haemostasis 2010 vol. 104 (6) pp ) In uno studio recente, tre tests anti-xa furono valutati per determinare i livelli di apixaban. In questo studio, buoni risultati furono raggiunti con reagenti liquidi pronti per l uso, e con calibratori e controlli liofilizzati, che dovrebbero essere presto commercializzati, e con un metodo e protocollo standardizzato. I tre tests anti-xa erano Anti-Xa Hyphen, Anti-Xa Stago, ed Anti-Xa IL e misurazioni accurate delle concentrazioni di apixaban erano ottenute usando calibratori e controlli specifici con un alta precisione ed accuratezza inter-laboratorio. (2) (Thrombosis and Haemostasis 2014 vol. 111 (2) pp ) Le misurazioni di laboratorio sono dipendenti da quando l ultima dose di apixaban viene presa, e più dati sono necessari per definire le concentrazioni plasmatiche in alcune particolari categorie di pazienti, in alcune indicazioni e situazioni, come per esempio per definire i valori sicuri per effettuare procedure invasive. Il fatto che il monitoraggio di laboratorio non è necessario per i pazienti in trattamento con apixaban e con gli altri nuovi anticoagulanti orali non è completamente vero. Una valutazione della concentrazione di apixaban non solo è necessaria in alcune particolari condizioni, (vedi l inizio di questa sezione) ma un test di laboratorio andrebbe effettuato anche una volta raggiunto un effetto anticoagulante stabile, Steady state. Questo valore basale può poi essere paragonato con il valore ottenuto quando viene effettuato il test nel caso di un sanguinamento. (5) (Clinical Chemistry 2013 vol. 59 (2) pp ) Bibliografia : 1 ) Frost Charles, Nepal Sunil, Wang Jessie : Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple oral doses of apixaban, a factor Xa inhibitor, in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 2013; 76 : ) Thibault Gouin I., Flaujac C., Delavenne X. et al. : Assessment of apixaban plasma levels by laboratory tests : suitability of three anti-xa assays. A multicentre French GEHT study. Thrombosis and Haemostasis 2014; 111 (2) : ) Douxfils J., Chatelain C., Chatelain B. et al. : Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays : a practical laboratory guide. Thrombosis and Haemostasis 2013; 110 (2) : ) Barret Y.C., Wang Z., Frost C. et al. : Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors : Anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thrombosis and Haemostasis APIXABAN Pagina 21 di 27

22 2010; 104 (6) : ) Tripodi Armando : The laboratory and the new oral anticoagulants. Clinical Chemistry 2013; 59 (2) : APIXABAN Pagina 22 di 27

23 Conclusioni Apixaban è stato approvato in Europa e Canada per la tromboprofilassi nei pazienti che si sottopongono a chirurgia protesica del ginocchio o dell anca, e per prevenire l ictus e l embolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Negli Stati Uniti è stato approvato per l uso nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e recentemente, nel marzo 2014, anche nella prevenzione della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare nei pazienti che vanno incontro a chirurgia protesica del ginocchio o dell'anca. Nella sezione Indicazioni sono discussi tutti gli studi clinici in cui apixaban era usato. Nello studio ADVANCE-1, (1) (NEJM 2009 vol. 361 pp ) apixaban alla dose di 2,5 mg. due volte al dì, era paragonato all enoxaparina 30 mg. due volte al dì per la tromboprofilassi in caso di una chirurgia protesica del ginocchio come prescritto dalle linee guida degli Stat Uniti. Apixaban non incontrava criteri statistici predefiniti per la non inferiorità, ma il suo uso era associato con tassi più bassi di sanguinamento. Nello studio ADVANCE-2, (2) (The Lancet 2010 vol. 375 pp ) apixaban alla dose di 2,5 mg. due volte al dì, era paragonato all enoxaparina 40 mg. una volta al dì per la stessa tromboprofilassi come prescritto dalle linee guida Europee, ed era trovata una significativa riduzione della trombosi venosa profonda asintomatica e sintomatica, dell embolia polmonare non fatale e della morte causata da qualsiasi causa durante il trattamento con apixaban. Sanguinamenti maggiori o sanguinamenti maggiori non rilevanti clinicamente erano circa gli stessi nei due gruppi, il gruppo di apixaban ed il gruppo di enoxaparina. Nello studio ADVANCE-3, (3) (NEJM 2010 vol. 363 pp ) apixaban alla dose di 2,5 mg. due volte al dì era paragonato ad apixaban per la tromboprofilassi nel caso di una chirurgia protesica dell anca. Tassi più bassi di trombosi venosa profonda sintomatica o asintomatica, di embolia polmonare non fatale, o morte da qualsiasi causa durante il periodo di trattamento erano ottenuti nel gruppo apixaban, e sanguinamenti maggiori e maggiori non rilevanti clinicamente avevano circa lo stesso tasso nel gruppo apixaban e nel gruppo enoxaparina. Poiché in Europa noi normalmente usiamo 40 mg. di enoxaparina una volta al dì per la tromboprofilassi in chirurgia ortopedica, e poiché negli Stati Uniti i medici normalmente usano 30 mg. di enoxaparina due volte al dì, analizzando i risultati degli studi ADVANCE, noi possiamo capire perché apixaban non è stato subito approvato per questa indicazione negli U.S.A., ma solo recentemente. In Europa, al contrario, usando 40 mg. di enoxaparina una volta al dì, c era un chiaro vantaggio clinico dell apixaban sull enoxaparina. In ogni caso, se noi vogliamo usare apixaban come tromboprofilassi nella chirurgia ortopedica, è meglio se noi usiamo questo farmaco in ospedali grandi, dove possono essere eventualmente trattati sanguinamenti importanti provocati da apixaban e dove c è un laboratorio che deve essere capace di eseguire un test anti-xa calibrato cromogenico, per valutare le concentrazioni di apixaban. Per ogni paziente, raccomando di eseguire questo test cromogenico 1-2 settimane dopo l inizio, dopo 3 ore e dopo 12 ore la somministrazione del farmaco per conoscere la concentrazione Cmax e Cmin di apixaban. Nello studio AVERROES, (4) (NEJM 2011 vol. 364 pp ) apixaban al dosaggio di 5 mg. due volte al dì, era paragonato ad aspirina ( da 81 a 324 mg. al dì) nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare ad aumentato rischio per ictus per i quali la terapia con gli antagonisti della vitamina K non era praticabile come per esempio i pazienti che avevano avuto una emorragia intracranica mentre erano in trattamento APIXABAN Pagina 23 di 27