Nuovi farmaci anticoagulanti orali: evidenze ed indicazioni

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1 Gestione pratica dei nuovi farmaci anticoagulanti Varese - 19 Dicembre 2013 Nuovi farmaci anticoagulanti orali: evidenze ed indicazioni Marco Donadini Centro di Ricerca Malattie Tromboemboliche e Terapie Antitrombotiche Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università dell Insubria - Varese

2 Caratteristiche importanti per un anticoagulante ideale Orale Ampia finestra terapeutica Dosaggio fisso Poche interazioni con farmaci e alimenti Rapida inizio (e fine) dell azione Farmacocinetica e farmacodinamica prevedibili Effetto rapidamente reversibile (+/-antidoti) Non necessità di stretto monitoraggio laboratoristico Test affidabile informativo di attività/concentrazione

3 Breve storia della terapia anticoagulante Parenteral Oral Parenteral Unfractionated heparins: antithrombin (AT)-dependent inhibition of Factor Xa and IIa in a 1:1 ratio Vitamin K antagonists: indirectly affect synthesis of multiple coagulation factors Low molecular weight heparin: AT-dependent inhibition of Factor Xa >IIa 1980s 1940s 1930s Parenteral Direct Factor IIa inhibitors 1990s Parenteral Oral Indirect Factor Xa inhibitors Oral Direct Factor IIa inhibitors Direct Factor Xa inhibitors 2010s 2000s Alban, Eur J Clin Invest 2005; Link, Circulation 1959

4 Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Dabigatran Nuovi e Vecchi X Fibrinogeno TF/VII VIIIa Xa II IIa Va IXa IX Fibrina Vecchi Antagonisti Vitamina K Warfarin Acenocumarolo Anticoagulanti Parenterali Fondaparinux ENF EBPM Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007

5 Farmaco -dinamica / -cinetica Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Betrixaban Target Time to C-max (hrs) IIa (thrombin) Xa Xa Xa Xa Half-Life h 12-15h 15h 9-13h 8-10h 19-20h Renal Elimination Interactions 80% 27% 33% 50% 17% P-gp P-gp and CYP3A4 P-gp and CYP3A4 P-gp P-gp CYP = cytochrome P450

6 Indicazioni approvate dei NAO (EMA) Prevenzione del TEV in chirurgia protesica ortopedica dabigatran, rivaroxaban, apixaban Trattamento di TVP ed EP acute e prevenzione secondaria rivaroxaban Prevenzione del cardioembolismo nella FA non valvolare dabigatran, rivaroxaban, apixaban Prevenzione aterotrombosi in SCA rivaroxaban

7 Chirurgia Ortopedica Interventi ortopedici maggiori elettivi: protesi di anca e ginocchio RCT, fase III, non-inferiorità versus enoxaparina RE-MODEL/RE-NOVATE I and II/RE-MOBILIZE (dabigatran) RECORD I-IV (rivaroxaban) ADVANCE I-III (apixaban)

8 Evidenze - Chirurgia Ortopedica Meta-analisi studi di fase III, protesi anca e ginocchio Favours oral drug VTE/all-cause death Favours enoxaparin Favours oral drug Major bleeding Favours enoxaparin Dabigatran RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-NOVATE RE-NOVATE II Overall Rivaroxaban RECORD1 RECORD2 RECORD3 RECORD4 Overall Apixaban ADVANCE-1 ADVANCE-2 ADVANCE-3 Overall RR=1.03 p=0.58 RR=0.46 p RR=0.67 p 0.97 ( ) 1.23 ( ) 0.90 ( ) 0.88 ( ) 1.03 ( ) 0.30 ( ) 0.21 ( ) 0.51 ( ) 0.69 ( ) 0.46 ( ) 1.02 ( ) 0.62 ( ) 0.36 ( ) 0.67 ( ) RR=1.09 p=0.66 RR=1.85 p=0.07 RR=0.78 p= ( ) 0.42 ( ) 1.29 ( ) 1.54 ( ) 1.09 ( ) 3.02 ( ) 1.00 ( ) 1.18 ( ) 2.47 ( ) 1.85 ( ) 0.50 ( ) 0.65 ( ) 1.22 ( ) 0.78 ( ) Favours oral drug Favours enoxaparin Favours oral drug Favours enoxaparin RR (log scale) RR (log scale) Adapted from Eriksson et al. Annu Rev Med 2011;62:41-57

9 Evidenze - Chirurgia Ortopedica Protesi di anca e di ginocchio: Paragonati ad enoxaparina, i NAO sono almeno egualmente efficaci (dabigatran), o più efficiaci (rivaroxaban and apixaban), senza aumentare il rischio di sanguinamento maggiore

10 Trattamento di TVP ed EP AT9 Clinical Practice Guidelines - ACCP 2012

11 Trattamento di TVP ed EP I NAO sono stati sviluppati: 1. Per sfidare entrambi i trattamenti parenterale e dicumarolico dose iniziale ottimale per la fase acuta iniziale dose di mantenimento ottimale per il trattamento a lungo termine Rivaroxaban e Apixaban 2. Per sfidare SOLO i dicumarolici, mantenendo un trattamento parenterale iniziale 5 gg poi passare direttamente a dose di mantenimento ottimale Dabigatran e Edoxaban

12 Evidenze - TVP ed EP acute Studi RCT, fase III, non-inferiorità versus warfarin dabigatran - RE-COVER rivaroxaban - EINSTEIN apixaban edoxaban - AMPLIFY - HOKUSAI Outcome primario: Sicurezza: Recidiva di TEV Emorragia maggiore

13 Evidenze - TVP ed EP acute Studio Farmaco (dosaggio) RECIDIVA TEV P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-COVER RE-COVER II Dabigatran (EBPM x 9 gg, poi 150 mg bid) 1.10 ( ) 1.08 ( ) < ( ) 0.69 ( ) EINSTEIN - DVT EINSTEIN - PE Rivaroxaban (15 mg bid x 21 gg, poi 20 mg od) 0.68 ( ) 1.12 ( ) ( ) 0.49 ( ) AMPLIFY Apixaban (10 mg bid x 7 gg, poi 5 mg bid) 0.85 ( ) 0.31 ( ) HOKUSAI Edoxaban (EBPM per 7 gg, poi 60 mg od) 0.89 ( ) 0.84 ( )

14 Evidenze - TVP ed EP acute Recidiva di TEV Patients (%) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 2.3% 2.2% 2.1% 2.3% 2.3% 2.7% NAO CONTROLLO 1.6% 1.9% 1 0,5 0 * On Treatment RE-COVER EINSTEIN AMPLIFY Hokusai-VTE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361: EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 3. EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 4. Agnelli et al. N Engl J Med 2013; 5. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013 *

15 Evidenze - TVP ed EP acute Studio Farmaco (dosaggio) RECIDIVA TEV P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-COVER RE-COVER II Dabigatran (EBPM x 9 gg, poi 150 mg bid) 1.10 ( ) 1.08 ( ) < ( ) 0.69 ( ) EINSTEIN - DVT EINSTEIN - PE Rivaroxaban (15 mg bid x 21 gg, poi 20 mg od) 0.68 ( ) 1.12 ( ) ( ) 0.49 ( ) AMPLIFY Apixaban (10 mg bid x 7 gg, poi 5 mg bid) 0.85 ( ) 0.31 ( ) HOKUSAI Edoxaban (EBPM per 7 gg, poi 60 mg od) 0.89 ( ) 0.84 ( )

16 Evidenze - TVP ed EP acute Emorragia maggiore Patients (%) 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 1.4% 2.0% 1.0% 1.7% 0.6% 1.8% NAO CONTROLLO 1.6% 1.4% 0 RE-COVER EINSTEIN AMPLIFY Hokusai-VTE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban 1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361: EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 3. EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 4. Agnelli et al. N Engl J Med 2013; 5. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013

17 Evidenze - TVP ed EP acute Studio Farmaco (dosaggio) RECIDIVA TEV P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-COVER RE-COVER II Dabigatran (EBPM x 9 gg, poi 150 mg bid) 1.10 ( ) 1.08 ( ) < ( ) 0.69 ( ) EINSTEIN - DVT EINSTEIN - PE Rivaroxaban (15 mg bid x 21 gg, poi 20 mg od) 0.68 ( ) 1.12 ( ) ( ) 0.49 ( ) AMPLIFY Apixaban (10 mg bid x 7 gg, poi 5 mg bid) 0.85 ( ) 0.31 ( ) HOKUSAI Edoxaban (EBPM per 7 gg, poi 60 mg od) 0.89 ( ) 0.84 ( )

18 Trattamento di TVP ed EP AT9 Clinical Practice Guidelines - ACCP 2012

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20 Evidenze - Estensione trattamento dopo TVP ed EP

21 FA non valvolare Studi RCT, fase III, non-inferiorità versus warfarin dabigatran - RE-LY rivaroxaban - ROCKET - AF apixaban edoxaban Outcome primario: Sicurezza: - ARISTOTLE - ENGAGE Stroke (ischemico o emorragico) ed embolismo sistemico Emorragia maggiore

22 Evidenze - FA non valvolare Studio Farmaco (dosaggio) STROKE/EMBO LISMO SISTEMICO P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-LY 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid 0.91 ( ) 0.66 ( ) 0.80 ( ) 0.93 ( ) ROCKET - AF Rivaroxaban 20 mg od 0.79 ( ) 1.03 ( ) ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid 0.79 ( ) 0.69 ( ) ENGAGE - AF 30 mg od Edoxaban 60 mg od 1.07 ( ) 0.79 ( ) ( ) 0.80 ( )

23 Evidenze - FA non valvolare Studio Farmaco (dosaggio) STROKE/EMBO LISMO SISTEMICO P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-LY 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid 0.91 ( ) 0.66 ( ) 0.80 ( ) 0.93 ( ) ROCKET - AF Rivaroxaban 20 mg od 0.79 ( ) 1.03 ( ) ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid 0.79 ( ) 0.69 ( ) ENGAGE - AF 30 mg od Edoxaban 60 mg od 1.07 ( ) 0.79 ( ) ( ) 0.80 ( )

24 Evidenze - FA non valvolare Studio Farmaco (dosaggio) STROKE/EMBO LISMO SISTEMICO P for non-inf EMORRAGIA MAGGIORE RE-LY 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid 0.91 ( ) 0.66 ( ) 0.80 ( ) 0.93 ( ) ROCKET - AF Rivaroxaban 20 mg od 0.79 ( ) 1.03 ( ) ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid 0.79 ( ) 0.69 ( ) ENGAGE - AF 30 mg od Edoxaban 60 mg od 1.07 ( ) 0.79 ( ) ( ) 0.80 ( )

25 Evidenze - FA non valvolare

26 Sindromi coronariche acute Studi RCT, fase III rivaroxaban - ATLAS ACS 2 - TIMI 51 (versus placebo) apixaban - APPRAISE II (versus placebo)

27 Estimated cumulative rate (%) APPRAISE-2 and ATLAS-ACS-2: Primary Efficacy outcome (CV Death, MI, Stroke*) Placebo Alexander et al. N Engl J Med 2011;365: Mega et al. N Engl J Med 2012;366:9-19. Apixaban APPRAISE-2 HR 0.95 (95% CI ; p=0.51) ATLAS-ACS 2 TIMI 51 HR 0.84 (95% CI ; p=0.008) Months since randomization Placebo *Ischemic stroke only in APPRAISE-2 Rivaroxaban Ischemic and hemorrhagic stroke in ATLAS-ACS-2

28 APPRAISE-2 and ATLAS-ACS-2: Safety APPRAISE-2 TIMI major HR 3.46 (95% CI ; p) HR 2.59 (95% CI ; p=0.001) 1.8% ATLAS-ACS 2 TIMI 51 TIMI major non-cabg 2.4% HR 4.47 (95% CI ; p) No of patients (%) % 0.5% 0.6% Apixaban (n=3673) Placebo (n=3642) ICH: 12 (0.3%) with apixaban vs 3 (0.1%) with placebo: p=0.03 Alexander et al. N Engl J Med 2011;365: Mega et al. N Engl J Med 2012;366:9-19. Rivaroxaban 2.5 mg (n=5114) Rivaroxaban 5 mg (n=5115) Placebo (n=5113) ICH: 32 (0.6%) with rivaroxaban vs 5 (0.2%) with placebo 29

29 Conclusioni I NAO hanno molte caratteristiche ideali Orali Ampia finestra terapeutica Dosaggio fisso Poche interazioni con farmaci e alimenti Rapida inizio (e fine) dell azione Farmacocinetica e farmacodinamica prevedibili Non necessità di monitoraggio laboratoristico

30 Conclusioni Nei trial di fase III tutti i NAO hanno mostrato almeno uguale efficacia, rispetto ai controlli, per la prevenzione del TEV in ortopedia maggiore, nel trattamento della TVP/EP e per la prevenzione del cardioembolismo nella FANV Sono risultati almeno ugualmente sicuri, o più sicuri, per quanto concerne l incidenza di emorragie maggiori Nella prevenzione dell aterotrombosi in corso di SCA, rivaroxaban si è dimostrato più efficace di placebo, essendo tuttavia associato ad una incidenza maggiore di sanguinamento maggiore

31 Conclusioni - Indicazioni approvate dei NAO Prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica Trattamento di TVP ed EP acute e prevenzione secondaria della recidiva di TEV Prevenzione del cardioembolismo nella FA non valvolare Prevenzione aterotrombosi in SCA ATTENZIONE! attualmente in Italia NON tutti i NAO sono ancora APPROVATI e/o RIMBORSABILI

32 Cosa è in corso? Prevenzione del TEV nel paziente acuto internistico Prevenzione TEV in pazienti oncologici Trattamento TEV in sedi inusuali Trattamento TV CVC-correlata in pazienti oncologici Trattamento TEV in pediatria Sindrome anticorpi antifosfolipidi (con tripla positività) Trattamento TVS HIT Cardioversione elettrica / terapia di ablazione PCI Prevenzione CV in coronaropatia e arteriopatia periferica Trattamento trombosi atriale sinistra in AF Trattamento dello stroke Prevenzione secondaria di stroke in presenza di FOP Valvuloprotesi cardiache biologiche

33 Cosa manca (ancora)? Fibrillazione atriale valvolare Trombosi intraventricolare TEV in sedi inusuali Ipertensione polmonare Cardiomiopatia dilatativa

34 Cosa mancherà?

35 Grazie per l attenzione