TEV E NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI NELLA PRATICA CLINICA

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Sabrina Micheli
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1 Unita di Medicina Vascolare e Piede Diabetico Casa di Cura Villa Berica Vicenza TEV E NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI NELLA PRATICA CLINICA Alberto Cogo Abano Terme, 24 ottobre 2014

2 Obiettivi della presentazione Note epidemiologiche Management attuale del TEV Problemi nella prevenzione secondaria a lungo termine Quale ruolo per i nuovi farmaci anticoagulanti orali (NAO) 2

3 Mortalità e TEV in Europa In 6 Paesi d Europa (Francia, Germania, Italia, Spagna Svezia e UK) circa il 12 % delle morti è causato da TEV Cohen et al, Thromb Heamost 2007

4 Embolia Polmonare: Incidenza per età in casi SDO 2005 Ministero della salute Fascia età Numero di casi Sino a 44 aa 1856 Da 45 a 64 aa 4934 Da 65 a 74 aa 7226 Oltre 75 aa 16654

5 Terapia del TEV Sostanzialmente la stessa per TVP e EP La maggior parte dei casi è trattata con farmaci anticoagulanti Soli i casi di phlegmasia cerulea dolens e di embolia polmonare clinicamente instabile sono candidati ad un trattamento fibrinolitico

6 Terapia del TEV con anticoagulanti La terapia del TEV riconosce 3 fasi: Fase acuta: Da 5 a 10 giorni Standard attuale sono le LMWH terapia iniziale che deve portare ad una rapida scoagulazione del paziente Prevenzione secondaria: Può durare da 3 a 12 mesi Standard attuale è la warfarina Prevenzione a lungo termine (talvolta a vita ): Pazienti con elevato e persistente rischio di recidiva trombotica Standard attuale è la warfarina

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8 Limiti degli attuali anticoagulanti ENF EBPM Dicumarolici Solo il 60% dei pazienti in terapia con TAO negli studi clinici è in range terapeutico Limiti Parenterale Risposta non prevedibile Rischio di HIT Parenterale Rischio di HIT Risposta non prevedibile Inizio di azione lento Finestra terapeutica ristretta Interazione con farmaci e alimenti Conseguenze Non conveniente per l uso a lungo termine Necessario monitoraggio aptt e PLT Non conveniente e costoso per l uso a lungo termine Necessario monitoraggio piastrine Necessari monitoraggio dell INR e aggiustamenti della dose Necessaria embricazione con eparine o fondaparinux Rischio di eventi avversi (emorragie) Fondaparinux Parenterale Non conveniente e costoso per l uso a lungo termine Lassen MR. Vasc Health Risk Manag. 2008;4:

9 Limiti degli attuali anticoagulanti Il passaggio da eparina/e a Warfarina comporta specialmente nel territorio problemi notevoli connessi alla necessita di numerosi e ravvicinati controlli emocoagulativi e frequenti periodi di iper e/o ipo scoagulazione. Necessità di "bridge therapy" in caso di Intercorrenti procedure invasive

10 I nuovi farmaci

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12 Caratteristiche Principali dei NAO Meccanismo di azione Dabigatran Inibitore selettivo diretto II Rivaroxaban Inibitore selettivo diretto Xa Apixaban Inibitore selettivo diretto Xa Edoxaban Inibitore selettivo diretto Xa T per Cmax h 2-4 h 3-4 h 1-2 h Reversibile Sì Sì Sì SI Via somministraz. Orale Orale Orale Orale Emivita (T 1/2) h 7-11 h (giovane) 9-13 (anziano) Potenziali interaz. farmacologiche Inibitori P- glicoproteina Inibitori P- glicoproteina, CYP3A h 8-10 h Inibitori P- glicoproteina, CYP3A4 Inibitori P- glicoproteina CYP3A4 Escrezione renale 80% 66% 25% 35% Interazioni con farmaci o cibi Amiodarone, chinidina, verapamil Ritonavir, antimicotici azolici Ritonavir, antimicotici azolici Chinidina, verapamil, Antimicotici azolici Becattini C et al. Thromb Res 2012;

13 Le promesse dei nuovi anticoagulanti orali Posologia semplificata (dosi fisse) Nessuna restrizione dietetica Ridotta interazione farmacologica Anticoagulazione prevedibili Nessuna necessità di monitoraggio di laboratorio Aumento di efficacia e Miglior qualità sicurezza di vita Costi ridotti Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009, Shantsila E. Curr Opin Investig Drugs 2008, Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008; Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007

14 VTE treatment: study designs RE-COVER I RE-COVER II EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY Hokusai-VTE Study drug Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dose Randomized population Treatment duration 150 mg BID 15 mg BID x 3 wk then 20 mg QD 10 mg BID x 7 d then 5 mg BID 60 mg QD 30 mg QD 2, , ,400 8,292 2, , months Pre-specified 3, 6, 12 months 6 months Flexible 3 to 12 months Comparator was LWWH + warfarin in each study

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17 EINSTEIN PE: Disegno dello studio Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study Up to 48 hours heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0 Objectively confirmed PE ± DVT Predefined treatment period of 3, 6, or 12 months Day 1 Day 21 N=4833 R Rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg bid 20 mg od Enoxaparin bid for at least 5 days, plus VKA INR 2.5 (range ) 30-day poststudy treatment period Primary efficacy outcome: first recurrent VTE Principal safety outcome: first major or nonmajor clinically relevant bleeding The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;

18 EINSTEIN PE: Outcome di efficacia 25% di embolie polmonari estese Rivaroxaban (N=2419) Enoxaparin/VKA (N=2413) n (%) n (%) First symptomatic recurrent VTE 50 (2.1) 44 (1.8) Recurrent DVT 18 (0.7) 17 (0.7) Recurrent DVT + PE 0 2 (<0.1) Non-fatal PE 22 (0.9) 19 (0.8) Fatal PE/unexplained death where PE cannot be ruled out 10 (0.4) 6 (0.2) The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;

19 Cumulative event rate (%) Time to event (days) EINSTEIN PE: Outcome di sicurezza Composite of major or non-major clinically relevant bleeding 15 Enoxaparin/VKA 14 N= Rivaroxaban 8 N= p= The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;

20 Cosa conosciamo nei NAO Nella terapia del TEV (in acuto e prevenzione secondaria) i NAO Sono efficaci e sicuri tanto quanto il warfarin ma sono più facili da somministrare Permettono di eliminare la fase iniziale della terapia con eparina/e

21 E dopo i primi mesi di terapia? 21

22 Durata del trattamento a lungo termine: Considerazioni generali La terapia anticoagulante dovrebbe essere continuata: Finchè il beneficio atteso è superiore al rischio emorragico In relazione alla preferenza del paziente che può scegliere di sospendere il trattamento anche quando il beneficio del suo prolungamento è superiore al rischio emorragico ACCP 2112

23 Bleeding in patients receiving AVK for VTE A meta-analysis of randomized, controlled trials (33 studies, Pts, 4374 pt/years) Bleeding Rate of bleeding ( 95% CI) Major 7,22 % pt/years (7,19-7,24) Fatal 1,31 % pt/years (1,30-1,32) Intracranial 1,15 % pt/years (1,14-1,16) Case-fatality rate (95%CI) Entire period of anticoagulation 13.4 ( ) (after 3 months 9.1) Iscoat, Lancet 1996: Major Bleeding 1-2%; Fatal 0,25% Linkins et al., Ann Intern Med 2003

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27 I NAO nella prevenzione a lungo termine

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30 Cumulative event rate (%) EINSTEIN EXTENSION: Outcome di efficacia Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 HR=0.184; 95CI ( ) p< RRR=82% Time to event (days) Placebo (n=594) Rivaroxaban (n=602) EINSTEIN Extension Trial ID: NCT

31 EINSTEIN EXTENSION: Outcome di sicurezza Placebo (n=590) Rivaroxaban (n=598) Major bleeding 0 4 (0.7%)* Bleeding contributing to death 0 0 Bleeding in a critical site 0 0 Associated with fall in hemoglobin 2 g/dl and/or transfusion Gastrointestinal bleeding 0 3 (0.5%) Menorrhagia 0 1 (0.2%) * p=0,4 EINSTEIN Extension Trial ID: NCT

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33 Chi sono i pazienti candidati ad una terapia con i NAO INR testing difficile da eseguire INR fuori range nonostante compliance No co-terapie con interferiscono con i NAO Funzione renale normale Assenza di cancro, APS, trombofilie spiccate

34 Chi sono i pazienti NON candidati ad una terapia con i NAO Severa TVP e/o EP Severa insufficienza renale e/o epatica Alto rischio di sanguinamento GI Scarsa compliance

35 Limiti dei nuovi farmaci Più costosi Rimborsabili solo con piano terapeutico Più economici in relazione ai costi associati alla TAO Privi di un antidoto specifico Gestione delle emorragie da eseguire secondo protocolli standard da implementare e rendere disponibili a tutte le strutture Necessità di duplice somministrazione giornaliera per Dabigatran, Apixaban

36 Limiti dei nuovi farmaci Mancano studi di confronto tra i nuovi farmaci Quale scegliere? Emivita breve e rebound ipercoagulabilità alla loro sospensione È richiesta una compliance elevata dei pazienti Rischio di banalizzazione della terapia Quali e quanti controllo eseguire (creatinina; emocromo)

37 Grazie per l attenzione

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