New Anticoagulants in vascular liver diseases with and without cirrhosis

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "New Anticoagulants in vascular liver diseases with and without cirrhosis"

Eduardo Gentili
7 anni fa
Visualizzazioni

1 19 AISF Pre-Meeting Course Rome, Febrary 22nd 2017 New Anticoagulants in vascular liver diseases with and without cirrhosis Francesco Dentali Dipartimento di Medicina Clinica Università dell Insubria, Varese

2 Conflitti di Interesse Letture Protocolli di Ricerca Advisory Boards Bayer BMS/Pfizer Boheringer Daiichi Sanofi Alfa Wasserman

3 Splancnic Vein Thrombosis BUDD CHIARI MESENTERIC PORTAL SPLENIC

5 Mean Prev 1.74% (95% CI 1.29, 2.34)

6 RCT Antithrombotic therapy in patients with SVT

7 Efficacy and safety of VKA therapy after PVT in non-cirrhotics 136 patients, median follow-up 46 months (84 on VKA) GI bleeding 12.5 (95% CI 10-15) 100 pt/y Independent predictors Esophageal varices (RR 3.1) Recurrent thrombosis 5.5 (95% CI ) 100 pt/y Independent predictors Prothrombotic state (RR 4.6) No VKA (RR 3.3) Condat et al Gastroenterology 2001

8 1847 patient years of follow up (28% treated with warfarin) Major bleeding 6.9/100 patient-years Independent predictors Esophageal varices HR 2.63 (95% CI ) Warfarin HR 1.91 (95% CI ) Recurrent thrombosis 3.5/100 patient-years Independent predictors Oral contraceptives HR 2.2 (95% CI )

9 ISTH International registry on SVT: therapeutic strategies None 22.0% UFH 10.4% LMWH or fondaparinux 66.4% VKA 48.5% Surgery 3.1% Thrombolysis 1.5% Ageno et al STH 2014

10 3.8 per 100 patient- years (95% CI, ) 7.3 per 100 patient-years (95% CI, )

12 Symptomatic splanchnic vein thrombosis (portal, mesenteric, and/or splenic vein thromboses): anticoagulation over no anticoagulation (Grade 1B) Incidentally detected splanchnic vein thrombosis (portal, mesenteric, and/or splenic vein thromboses): no anticoagulation over anticoagulation (Grade 2C)

13 Symptomatic hepatic vein thrombosis: anticoagulation over no anticoagulation (Grade 2C) Incidentally detected hepatic vein thrombosis: no anticoagulation over anticoagulation (Grade 2C)

16 VTE recurrence DOACs vs VKAs HR 0.90 (95%CI 0.77,1.06) Van Es et al. Blood 2014

17 Major Bleeding HR 0.61 (0.45,0.83) Van Es et al. Blood 2014

18 Other End Points Van Es et al. Blood 2014

Guideline Recommendations 2016 In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban over

19 Guideline Recommendations 2016 In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban over vitamin K antagonist (VKA) therapy (all Grade 2B) For patients with DVT of the leg or PE and no cancer who are not treated with dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban, we suggest VKA therapy over low-molecular weight heparin (LMWH) (Grade 2C). Kearon C et al. Chest 2016;

22 De Gottardi et al Liver Int 2016

23 De Gottardi et al Liver Int 2016

24 Intaglia et al Hepatology 2015

25 De Gottardi et al Liver Int 2016

26 De Gottardi et al Liver Int 2016

27 Changes in hepatic impairment Absorption Distribution Metabolism Excretion Pharmacodynamics

28 Absorption (First Pass)

29 Distribution (Albumin) F u >0.1 Binding insensitive Dabigatran (0.65) F u <0.1 Binding sensitive Rivaroxaban, Apixaban

30 Metabolism (Cytochromes) CYP3A4

31 Excretion Heidbuchel et al Europace 2013

32 Pharmacodynamics

34 Escrezione Renale

35 Escrezione /funzione Epatica?

36 Dabigatran Mild and moderate hepatic impairment Strangier et al; JCP 2008

37 Rivaroxaban Mild and moderate hepatic impairment Kubitza et al; BJCP 2013

38 Edoxaban Mild and moderate hepatic impairment Mendell et al; J Clin Pharm 2015

39 Mild and moderate hepatic impairment Apixaban Fraction t 1/2 (h) T max (h) Unbound C max AUC(INF) CLT/F CLR Mean Median (%) (ng/ml) (ng/ml h) (L/h) (L/h) (SD) (min, max) Mean (SD) Healthy 123 (26) 1054 (35) 4.7 (35) 0.6 (41) 14.8 (10.2) 2.5 (1,4) 7.1 (1.3) (n=16) Child-Pugh A 104 (29) 1083 (30) 4.6 (34) 0.9 (29) 14.7 (7.0) 3.3 (2,4) 6.8 (1.4) (n=8) Child-Pugh B 115 (25) 1152 (28) 4.3 (41) 0.6 (49) 17.1 (16.8) 3.0 (2,4) 7.9 (1.8) (n=8) Conclusions: Apixaban exposure was comparable between subjects with mild or moderate hepatic impairment and healthy subjects Frost CE et al; Personal Comunication 2009

40 Label Advice For VTE and AF patients Graff et al; Clin Pharmac 2013

41 Circulation 2006

42 Risk of drug-induced liver injury (Ttransaminases >3 upper limit of normal and of total bilirubin>2 ULN). Caldeira et al; Heart 2014

43 Adverse events reported to the WHO Collaboration Centre Liakoni et al; Drug Saf 2015

44 NOAC: controindicazioni Farmaco Apixaban 1 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio ENF, EBPM, (enoxaparina,dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'enf è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso. Dabigatran 2 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Sanguinamento attivo clinicamente significativo Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come ENF, EBPM (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'enf è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante Rivaroxaban 3 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore, come nel caso di ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, un recente traumatismo cerebrale o spinale, un intervento chirurgico cerebrale, spinale etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban etc.), tranne nel caso di cambiamento od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale. Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti, come le ENF, le EBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dall eparina (fondaparinux di terapia da o verso Xarelto o quando le eparine non frazionate sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso. Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C Gravidanza e allattamento 1Apixaban RCP 2013; 2. Rivaroxaban RCP 2012; 3. Dabigatran RCP 2013

45 Hum et al Eur J Haem 2016

46 Hum et al Eur J Haem 2016

48 Bleeding Events

49 The direct oral anticoagulants for the treatment of splanchnic vein thrombosis Treatment of portal, mesenteric, and splenic vein thrombosis with rivaroxaban. A pilot, prospective cohort study The study is ongoing at Italian, German and Canadian centers

51 Conclusions Limited experience with DOAC. Preliminary data suggest a good efficacy and safety profile. Other studies are ongoing.

Documenti analoghi

Le regole attuali e future

Pavia 13 Giugno 2014 Le regole attuali e future Gualtiero Palareti Professore di Malattie Cardiovascolari Università di Bologna Le indicazioni Pradaxa Indicazioni Ufficiali Prevenzione dell ictus e dell