specifici per i NAO? Francesca De Marco Azienda Ospedaliera San Giovanni Addolorata

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1 Guardando d al futuro: Quali Antidoti specifici per i NAO? Francesca De Marco UOC Pronto Soccorso Breve Osservazione Azienda Ospedaliera San Giovanni Addolorata

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3 Since the introduction of NOACs, one of the major concerns for clinicians has been the lack of specific agents to reverse their anticoagulant effect in case of life threatening haemorrhagic complications or emergency surgery, which have limited their use in patients deemed at a higher risk of bleeding Qual è il rischio emorragico dei NAO? Enriquez A, Europace life threatening haemorrhagic complications?

4 RE LY

5 Aristotle

6 Rocket AF

7 Comparative risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran, rivaroxaban, and warfarin: population based cohort study Neena S Abraham, Sonal Singh, et al BMJ 2015; 350 doi: (Published 24 April 2015)

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9 Quali sono le emergenze emorragiche? Necessaria una classificazione precisa e uniforme degli eventi emorragici iiper poter attuare i provvedimenti i terapeutici iipiù appropriati Il Subcommittee on control of Anticoagulation della Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi ha definito, nel 2005, le emorragie maggiori, come le emorragie che presentano una delle seguenti caratteristiche:

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12 Gestione di un emorragia con i NAO

13 Anticoagulation reversal in the era of the non vitamin i K oral anticoagulants t Enriquez A, Europace 2015

14 Specific reversal agents in development for novel oral anticoagulants Company Compound Reversal for: Status Factor Xa inhibitor Factor IIa inhibitor LMWH/ fondaparinux Portola Pharmaceuticals PRT064445/ (andexanet alfa) Universal No Yes (antithrombinmediated Factor Xa inhibition) Phase II ongoing; 1 phase III started (apixaban/ rivaroxaban); 2 planned (edoxaban) 2 Boehringer Ingelheim BI (idarucizumab) No Specific for dabigatran No Phase I completed; 3 phase III started 4 Perosphere, Inc. PER977 (ciraparantag) Universal Universal Universal Phase I completed 5 1. clinicaltrials.gov, NCT ; 2. Portola Pharmaceuticals, 2014; 3. clinicaltrials.gov NCT ; 4. clinicaltrials.gov, NCT ; 5. clinicaltrials.gov, NCT

15 Dabigatran Reverse: IDARUCIZUMAB

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17 Schiele F, Blood 2013

18 Idarucizumab is a FAB fragment antibody that binds dabigatran with a 300 fold higher affinity than dabigatran binds to thrombin

19 Schiele F, Blood 2013

20 Schiele F, Blood 2013

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23 Healthy volunteer study: immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran anticoagulation End of idarucizumab injection (5 min infusion) 70 dtt (s) Dabigatran + placebo Dabigatran plus: Placebo (n=9) 1 g idarucizumab (day 4) (n=9) 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) Time after end of infusion (hours) Dabigatran Glund S et al. AHA 2013; abstract Antidote Normal upper reference limit refers to (mean+2sd) of 86 predose measurements from a total of 51 subjects dtt: diluted thrombin time

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25 RE VERSE Studio prospettico che ha indagato la capacità di 5 gr ev di Idarucizumab di ripristinare la coagulazione in pazienti in trattamento con Dabigatran, che presentavano sanguinamenti maggiori (gruppo A) o che dovevano essere sottoposti a procedure urgenti (gruppo B) Endopoint primario: la percentuale di antagonizzazione del dabigatran entro 4 ore dalla somministrazione dell antidoto sulla base della misurazione del tempo di trombina diluito e dell ecarin clotting time e endopointsecondario 2. ripristinodella normalecoagulazione

26 RE VERSE L analisi ha incluso 90 pazienti che hanno ricevuto Idarucizumab (51 gruppo A e 39 guppo B). Il 100% dei pazienti che avevano un allungamento del tempo di trombina (68 pz) e dell ECT (81) dopo 5 minuti presentavano una normalizzazione dei test della coagulazione (95% CI) Idarucizumab normalizza la coagulazione con una percentuale di successo vicina al 98% e il suo effetto è evidente inalcuni minuti. L unico evento trombotico registrato riguardava un paziente che non aveva però intrapreso di nuovo la terapia anticoagulante.

27 Patientswithuncontrolled bleeding (Group A) 130 Diluted thrombin time 325 Ecarin clotting time dtt (s) Idarucizumab 2x 2.5 g Baseline Between vials min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Time post-idarucizumab ECT (s) Assay upper limit of normal Idarucizumab 2x 2.5 g Baseline Between vials min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Time post-idarucizumab (51 patients) Median maximum reversal within 4 hours was 100% (95% CI: ) dtt normalized in 98% and ECT in 89% of patients with elevated values at baseline*

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29 FXa Reverse: ANDEXANET ALFA

30 Anticoagulation reversal in the era of the non vitamin K oral anticoagulants Enriquez et al. EUROPACE 2015

31 Andexanet Alfa per Rivaroxaban (Phase 1 and 2 study) Studio di Fase 1 (randomizzato, doppio cieco, placebo controlled): 32 Volontari sani sono stati randomizzati per la somministrazione di 4 dosi crescenti di Andexanet e placebo e rivaroxaban è stato aggiunto a campioni di plasma. L antidoto ha annullato l effetto anticoagulante del rivaroxaban in maniera dose dipendente e non è stato riportato nessun evento trombotico (Crowther MA, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013) Studio di Fase 2 (randomizzato, doppio cieco, placebo controlled): 18 volontari sani trattati con rivaroxaban alla dose di 20 mg al giorno per 6 giorni. Al giorno 6 somministrato Andexanet o placebo. Andexanet dose 210 mg: annulla l attività di rivaroxaban del 32%; Andexanet dose 420 mg del 51%. Nessun evento trombotico riportato (Crowther MA, Blood 2013)

32 Andexanet Alfa per Apixaban (Phase 2) Studio di Fase 2 (randomizzato, doppio cieco, placebo controlled): 27 volontari sani sono stati trattati con 5 mg al giorno per 5 giorni e quindi randomizzati. Somministrati al 5 giorno andexanet alfa in 3 dosi differenti (90, 210 e 420 mg) Risultati: l antagonismo su apixaban è dose dipendente. Dopo 2 minuti dalla dose di 420 mg di Andexanet, l attività anticoagulante dell Apixaban descresce del 95%, come misurato dall attività dell antifx10 (Crowther MA, Journal of Thromb Haemost 2013) E t t t h d h l tti ità ti l t t i li lli E stato osservato che dopo poche ore l attività anticoagulante torna ai livelli pretrattamento con antidoto, per cui probabilmente saranno necessari boli endovenosi dell antidoto per mantenerne l effetto per diverse ore

33 Andexanet Alfa per Apixaban (PHASE 3) ANNEXA A:(Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXA Inhibitors Apixaban) è stato presentato al Congesso dell American Heart Association 2014 (Crowther MA et al. ANNEXA TM A, Circulation 2014;130: )

34 ANNEXA A: Thrombin Generation (ETP) End of bolus 2500 Placebo (n=9) Andexanet alfa 400 mg bolus (n=24) 2000 ET TP (nm.min) Baseline range (n=33) 500 Met third secondary endpoint: 0 Baseline Time after bolus (hours) Change in thrombin generation from baseline to peak P< Thrombin generation returned to baseline in 100% of andexanet alfa subjects No rebound effect on thrombin generation after andexanet alfa and/or apixaban were cleared Data plotted as mean ± SEM; baseline ranges were based on mean ±1 SD at Day 1 pre-dose (n=33). ETP, endogenous thrombin potential.

35 Ciraparantag (PER977), Pherosphere

36 Ciraparantag, PER977 Ciraparantag è una piccola molecola cationica progettata per legarsi specificamente a eparina non frazionata e a basso peso molecolare attraverso legami idrogeno PER977 si lega in modo simile ai nuovi inibitori del fattore Xa e al dabigatran I dati preliminari ottenuti con l'antidoto universale sono promettenti: la molecolablocca efficacemente l emorragia lemorragia associata agli inibitori del fattore Xa in modelli animali

37 Ciraparantag, PER977 Studio di Fase 1: 2 gruppi: Ciraparantag, dose 100 e 300 mg, 3 h dopo la somministrazione di edoxaban hannonormalizzato il tempo di coagulazione in meno di 10 minuti e l'effetto è stato sostenuto per 24 h. A differenza di andexanet alfa, ciraparantag non ha mostrato alcuna evidenza di attività procoagulante, valutata mediante misurazione del dld dimero, d protrombina, frammento 1 e 2, inibitore della via del fattore tissutale e dai tempi di coagulazione. Questo rappresenta il suo potenziale vantaggio, oltre al fatto ftt che è un antidoto t universale. Possibili effetti avversi correlati: disgeusia e rossore al viso transitorio. Ansell JE, NEJM 371;

38 Ansell JE, NEJM 371;

39 Conclusioni

40 Conclusioni Since the introduction of NOACs, one of the major concerns for clinicians has been the lack of specific agents to reverse their anticoagulant effect in case of life threatening haemorrhagic complications or emergency surgery, which have limited their use in patients deemed at a higher risk of bleeding. New specific antidotes (e.g. idarucizumab, andexanet alfa, and ciraparantag) show promising data, and may soon become available for clinical use. Enriquez A, Europace 2015

41 GRAZIE PER L ATTENZIONE! Punta Palacia, Otranto, incontro dei due mari