GESTIONE BRIDGE ANTICOAGULANTE. Paola Paffoni DIVISIONE CARDIOLOGIA Borgomanero

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1 GESTIONE BRIDGE ANTICOAGULANTE Paola Paffoni DIVISIONE CARDIOLOGIA Borgomanero

2 La sottoscritta Paola Paffoni ai sensi dell art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara X che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:

3 Pazienti in TAO: Trials hanno mostrato che circa 1/4 dei pazienti in terapia anticoagulante necessitano la sospensione di tale terapia nei 2 anni successivi per procedure o interventi Healey JS. Circulation 2012;126:343 8

4 COSA MI POSSO TROVARE DI FRONTE? Paz in ASA Paz doppia antiaggregazione Paz in AVK NUOVI ANTICOAGULANTI Tipo di intervento chirurgico PROGRAMMATO (ELEZIONE) URGENZA DIFFERIBILE EMERGENZA APPROCCI POSSIBILI: 1.sospendo terapia e eparina post ch 2.sospendo e somministro eparina PRE ch e POST ch 3.proseguo Terapia Anticoagulante 4.sospendo terapia anticoagulante (senza fare bridge )

5 BRIDGE THERAPY è la sospensione della terapia anticoagulante in prossimità di procedura o intervento e la sua sostituzione per un periodo di tempo definito con LMWH EFFICACIA E SICUREZZA BRIDGE TP La riduzione del rischio relativo di tromboembolia con la bridge terapia varia dal 66% all 80%, in relazione all indicazione per la TAO. Il rischio di sanguinamento con la bridge tp è numericamente superiore del rischio di trombosi in coloro che non hanno fatto bridge tp ma: Tromboembolismo venoso è fatale dal 5-10% casi Tromboembolismo arterioso è fatale nel 20% casi e causa disabilità nel 50-70%. Mentre solo il 9-13% dei sanguinamenti maggiori è fatale e raramente crea disabilità. kearon, Hirsh. N Engl J Med 1997; 336: A. C. SPYROPOULOS, Journal of Thromb Haemost 2016, 14:

6 FACCIAMO UN PO DI CHIAREZZA SUI TEMPI Il rischio di sanguinamento post chirurgico è superiore nelle prime ore del post intervento (24-48 h) mentre il rischio trombotico è progressivo e cumulativo (in particolare quello venoso che è maggiore dopo la prima settimana). La trombosi arteriosa è più precoce, generalmente entro la prima settimana. E quindi spesso possibile iniziare la terapia anticoagulante sia a dose profilattica che terapeutica quando il rischio emorragico si è ridotto adeguatamente. GOLDSTEIN and GREENBERG. Cleve Clin J Med November ; 77(11): M.K.Gould Chest 2012;141;e227S-E277s Paciaroni. Clin Appl Thromb Hemost : 393

7 Palaniswamy C et al. Am J Ther 2010; 18: e89-94

8 INTERVENTION WITH BLEEDING RISK therapeutic dose (100%)

9 In PERI-OPERATORIO dosi profilattiche di ENF o EBPM sono efficaci nel prevenire il tromboembolismo venoso ma non evidenza che stessa terapia sia in grado di prevenire complicanze tromboemboliche arteriose. Palaretti G. Intern Emerg Med (2007) 2: Secondo FCSA spesso le dosi somministrate per bridge sono più basse (es 70 anti-fatt Xa U/kg) rispetto alla dose piena di anticoagulazione normalmente in uso dal paziente ma si è comunque visto un effetto protettivo sul versante venoso, oltre che un ridotto rischio emorragico, cosicché nei pazienti più anziani e a più alto rischio emorragico si può comunque accettare questo compromesso. Linee Guida ESC. European Heart Journal (2009) 30,

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11 360 cases 70 % anti-factor Xa U/kg enoxaparin or nadroparin twice daily) was desirequirement for a perkilogram The primary efficacy and safety outcomes: incidence of thrombotic and major bleeding events during a follow-up of 90 and 30 days. One arterial thrombotic event (0.27%; [CI]: 1.01 to 1.69) and no clinical signs of prosthesis dysfunction. Major bleeding, reported in 24 cases (6.6%; 95% CI: 4.4 to 9.6), was significantly more frequent in patients undergoing high-bleeding-risk surgery (11.8% vs. 3.5%, respectively; OR: 3.7; 95% CI: 1.5 to 8.9; p : 0.004). We found that a perioperative bridging protocol with intermediate-dose LMWH was effective at the cost of a number of major bleedings Lowering LMWH dosage from full to prophylactic may reduce bleeding at the cost of increasing thromboembolism V. Pengo J A C C v o l. 6 8, no. 2 4, d e c e m b e r 2 0, :

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13 Il dosaggio ottimale-pieno di anticoagulante con LMWH periprocedurale di non e stato considerato SICURO nei pazienti trattati con VKA-treated : Il bridging con eparina non ha influenzato l incidenza di eventi cardiovascolari ma ha significativamente aumentato rischio di qualsiasi sanguinamento(or 5.4) o di sanguinamento maggiore(or 3.6). Bridging anticoagulation, in particolare a dosaggio terapeutico e in pazienti non a rischio tromboembolico elevato sottoposti a procedure ad alto rischio di sanguinamento dovrebbe essere evitato nel periodo periprocedurale. Non evidenza di differenza significativa tra dose ter piena e intermedia. Siegal D, Circulation 2012;126:

14 BRIDGE TRIAL 1884 patients, bridging with dalteparin 100 IU/kg bid or matching placebo, from 3 days until 24 hours before the procedure and then for 5 to 10 days after the procedure. Warfarin was stopped 5 days before the procedure and was resumed within 24 hours after. FU of patients continued for 30 days The incidence of ATE was 0.4% in the no-bridging group and 0.3% in the bridging group ( P = 0.01 for non inferiority). The incidence of major bleeding was 1.3% in the no-bridging group and 3.2% in the bridging group (relative risk, 0.41; 95% CI, 0.20 to 0.78; P = for superiority). Douketis J et al. NEJM 2015; 373:823-33

15 LG ACCP 2012: In patients with a mechanical heart valve, FA, or VTE at high risk for thromboembolism, we suggest bridging anticoagulation instead of no bridging during VKA interruption (Grade 2C); in patients at low risk, we suggest no bridging instead of bridging (Grade 2C). D. Douketis CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e326S e350s

16 Jaffer AK CCJM 2009; 76: S37-S44

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18 RISCHIO EMORRAGICO 1. CHIRURGICO 6. SITO DI SANGUINAMENTO 2. DOSE DI ANTICOAGULA NTE 5. CARATTERISTICHE CLINICHE/LABORATORIST ICHE DEI PZ 3. TEMPI DI SOMMINISTRAZI ONE 4. MODALITÀ DI SOMMINISTRAZI ONE V. Huisman Thromb Haemost 2012; 107:

19 J Thromb Haemost 2016; 14:

20 Kearon, CHEST 2016

21 DOAC Quando intervento e a basso rischio di sanguinamento e/o l emostasi locale e possibile, la procedura deve essere effettuata senza sospensione e la procedura deve essere effettuata alla concentrazione piu bassa del farmaco lontani da dose picco del NOAC (i.e. 12 or 24 h after the last intake, depending on bid or qd dosing) Heidbuchel Europace (2013) 15,

22 Bridging era proposto nei pazienti ad alto trombo-embolico rischio trattati con VKA. Nei pazienti trattati con NOAC-non e necessaria in quanto la sospensione della terapia nei tempi adeguati porta a cessazione rapida dell effetto anticoagulante e rapida ripresa nel postprocedura (short-term cessation and reinitiation of NOAC therapy before and after surgery)

23 Edox 9-11 Ferrandis R et al. Thromb Haemost 2013; 110:515-22

24 J Thromb Haemost 2016; 14:

25 The timing of DOAC therapy interruption and resumption postoperatively should be DOAC-specific and based on patients renal function and procedural bleeding risk an interval of 2 or 3 drug half-lives between the last DOAC dose and low bleeding risk procedures, and an interval of 4 to 5 drug half-lives between the last DOAC dose and high bleeding risk procedures, the latter to allow a minimal (3 6%) or no residual anticoagulant effect at the time of surgery Spyropoulos J Thromb Haemost 2016; 14:

26 Heidbuchel Europace 2015

27 Breuer G et al. Curr Opin Anesthesiol 27:409-19

28 330 pt: evaluate inter- and intra-individual variability and to assess the correlation between DOAC plasma concentration and creatinine-clearance (CrCl). Diluted-thrombin-time (dtt) calibrated for dabigatran and anti-fxa calibrated for rivaroxaban or apixaban was performed. Mean inter-individual variability was lower at peak (CV =46%) than at trough (CV= 63%). Mean CV% intra-individual variability was 36.6% at trough and 34.0% at peak. Correlation with CrCl was poor for all drugs and only dabigatran at trough showed a significant correlation. Alta DOAC variabilita interindividuale non puo essere spiegata solo con la clerance della creatinina, questo basso grado di correlazione indica che bisogna usare cautela a considerare solo la CrCl per valutare indirettamenre la dose residua di DOAC circolante.

29 Schulman S et al. Blood 2012; 119:

30 dabigatran 75 mg la sera stessa della procedura o il mattino dopo dose piena di solito a ore rivaroxaban 10 mg -> meno meno dati in letteratura (profilassi post chirurgia ortopedica maggiore) pochi dati per apixaban ed edoxaban JOURNAL OF TH E AME R ICAN COL L EG E OF CARDIOL OGY 201 h t t p : / / d x. d o i. o r g / / j. j a c c

31 QUALE RUOLO ANCORA PER LE EPARINE? v NB:Se l intervento prevede difficoltà di assumere farmaci per os si può pensare ad una bridge tp con LMWH a dosi piene fino a quando non sarà possibile assumere tp orale. Lai A et al. BJS 2014; 101:

32 CHIRURGIA URGENTE Se possibile differire di ore, altrimenti valutare il grado di scoagulazione e il rischio emorragico conseguente (oltre a quello intrinseco nel paziente) NB: la normalizzazione di PT e aptt non garantiscono il completo ripristino della coagulazione e non possono essere utilizzati come strategia di completa sicurezza per effettuare CH Tp REVERSE è indicata se emorragia maggiore e intervento chirurgico per arrestare emorragia o intervento ad alto/altissimo rischio emorragico. Normal dilute thrombin time (for thrombin inhibitor) or the absence of detectable activity for factor Xa inhibitor could be assumed as there is no clinical effect of the DOAC. Nevertheless, an abnormal test cannot be used as a guide for the risk of bleeding, as there is no direct relationship with the clinical effect. For emergency surgery, prophylactic administration of any haemostatic product as fresh frozen plasma, PCC (activated or not) factor VIIa is not routinely recommend Ferrandis.Thromb Haemost 2013; 110:515-22

33 GRAZIE PER L ATTENZIONE

34 TERAPIA REVERSE URGENTE PER PAZ IN AVK

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36 A: stopping the DOAC 1 5 days before surgery (depending on the drug, patient and bleeding risk) without bridging. B: stopping the DOAC 5 days preoperatively and bridging with low-molecular-weight heparin. Over 75 y Period withdrawal covering at least 3 half-lives of any DOAC, this implies treatment withdrawal for 45 h for apixaban, 33 h for rivaroxaban and 51 h for dabigatran, 5 days are more time so in moderate-high risk it s necessary bridge with LMWH. Thromb Haemost 2013; 110:515-22

37 Procedures were performed in patients receiving rivaroxaban (n=656, 76%), dabigatran (n=203, 23.5%), apixaban (n=4, 0.5%). Most (78%) procedures were performed with NOAC interruption. Contrary to expert recommendations, about 30% of all procedures were performed with heparin bridging. No differences were seen in CV event rates, but major bleeding complications were more common after heparin bridging, mostly in patients undergoing major procedures. Continuation or short-term interruption of NOAC without heparin bridging is safe strategies for most invasive procedures. Patients at cv risk undergoing major procedures may benefit from heparin bridging, but bleeding risks need to be considered.

38 Rates of major CV events were similar for patients without heparin bridging (NOAC continued (n=187) or interrupted (n=419): event rate: 0.8%, 95%CI: %) and for those with heparin bridging (event rate: 1.6%, 95%CI: , P=0.265). A history of diabetes (OR: 13.2, 95%CI: , P=0.016) and major procedures (OR: 7.3, 95%CI: , P=0.004) were identified as the only independent risk factors for CV events. Heparin bridging did not significantly affect this risk with OR 1.9 (95%CI: , P=0.341). Beyer-Westendorf-European Heart Journal (2014) 35,

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40 Major bleeding complications were more frequent in patients who received heparin bridging (2.7%, 95%CI: ) as opposed to those who did not (0.5%, 95%CI: %, P=0.010). For major bleeding, major procedures (OR: 16.8, 95%CI: , P<0.001) and heparin bridging (OR: 5.0, 95%CI: , P=0.023) were the only independent risk factors. Beyer-Westendorf-European Heart Journal (2014) 35,

41 dilute thrombin (dtt) or ecarin clotting (or chromogenic) (ECT) assays, specifically calibrated for dabigatran, and the antifactor Xa assays, specifically calibrated for each of the anti-factor Xa drugs (i.e. rivaroxaban, apixaban or edoxaban) PT and APTT are, however, not completely suitable There are no reliable cut-off values for drug concentrations stemming from the above assays on which to make decisions on whether surgery or invasive procedures could be safely carried out. To establish with certainty these cut-off values, clinical trials (still lacking) would be needed. However, until this information becomes available, it may be reasonable to assume that drug levels lower than 50 ng ml are the target to be aimed for. There is no guidance for periprocedural laboratory testing in DOAC-treated pt including which coagulation tests should be used, and defined lower limits of normal for these tests. There may be a place for a laboratory strategy for the periprocedural management of DOACs in special circumstances such as urgent or very high risk surgical procedures or in patients with new onset renal failure.

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44 VALVOLE