Francesco Marongiu UOC di Medicina Interna ed Emocoagulopatie Università di Cagliari,

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Armando Gentili
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1 I farmaci parenterali nella terapia del TEV Francesco Marongiu UOC di Medicina Interna ed Emocoagulopatie Università di Cagliari,

ENF Mucopolisaccarde solfatato PM: 15.000 (range: 3.000-30.

2 ENF Mucopolisaccarde solfatato PM: (range: d) Solo un terzo delle molecole di eparina contiene il pentasaccaride ad alta affinità per l AT richiesto per l attività anticoagulante. Dosi T ½ min 25 U/Kg (1750 U) U/Kg (7000 U) U/Kg (28000 U) Chest 2012;141(2suppl):e24S-e43S

3 L Eparina si lega alle proteine plasmatiche, alle cellule endoteliali, ai macrofagi e all antitrombina. Cellule Endoteliali Macrofagi Proteine Plasmatiche Antitrombina Chest 2012;141(2suppl):e24S-e43S

4 T ½: 4-7 h pentasaccaride Ottenute con depolimerizzazione (soprattutto)

q12 h Nadroparina (Fraxiparine) 90 U/Kg q12 h Parnaparina

5 LMWHs Bemiparina (Ivor) 115 U/Kg/once daily Dalteparina (Fragmin) 200 U/Kg once daily Enoxaparina (Clexane) 100 U/Kg q12 h Nadroparina (Fraxiparine) 90 U/Kg q12 h Parnaparina (Fluxum) 6400 U q12 h Reviparina (Clivarina) 90 U/Kg q12 h In generale: non Lab

6 Fondaparinux (Arixtra) Pentasaccaride sintetico con elevata affinità per l AT PM: 1728 versus (LMWH) T ½ : 17 h versus 4-7 h delleebpm Non si lega alle proteine plasmatiche Non interferisce con la funzione piastrinica

7 Xa AT IIa Trombina Unità Saccaridiche >18 Xa AT IIa Trombina US <18 UFH: 45 US Xa/II: 1:1 LMWH 15 US Xa/II 2-9:1 AT US 5 Xa Fondaparinux 5 US Anti-Xa selettivo

EBPM Vantaggi e svantaggi versus ENF 1 Biodisponibilità maggiore (non si legano alle proteina plasmatiche) 2 Emivita più lunga (fino a 4 volte) 3 Somministrazione sc (a

8 EBPM Vantaggi e svantaggi versus ENF 1 Biodisponibilità maggiore (non si legano alle proteina plasmatiche) 2 Emivita più lunga (fino a 4 volte) 3 Somministrazione sc (a domicilio) 4 Non necessario monitoraggio di laboratorio (in generale). Non raccomandate se FG<30 ml/min (possibilità di acccumulo). Reverse limitato con solfato di protamina.

9 La neutralizzazione con solfato di protamina varia a seconda del contenuto in Solfato EBM Attività % anti- Xa neutralizzata Total sulphate (% SO4) Fraxiparina Tinzaparina Dalteparina Clivarina Enoxaparina SSLMWH* *EBPM supersolfatata Correlazione tra percentuale di attività anti-xa activity neutralizzata e contenuto in solfato: R 2 =0.92 BJH 2002;116:

10 Tuttavia, in pazienti instabili o in condizioni particolari (interventi programmati a breve o alto rischio emorragico) ENF ha dei vantaggi: 1 Può essere sospesa rapidamente (infusione i.v.) 2 E rapidamente eliminata (breve T ½) 3 Ha un antagonista (solfato di protamina 1 mg per 100 U) 4 Può essere utilizzata in caso di Insufficienza Renale (FG <30 ml/min)

11 Alcune domande sul EBPM e TEV Le EBPM hanno la stessa efficcia dell ENF? Si possono usare nell Embolia Polmonare? Le possiamo usare a domicilio?

12 E possibile somministrarle una volta al giorno? Possono sostiture gli AVK?

13 LMWH Nadroparin Dalteparin Certoparin Tinzaparin Enoxaparin Reviparin Ardeparin UFH iv o sc 5.3 % 23 studi 9587 pazienti 3.6 % Retrombosi OR 0.70; 0.57 to Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD001100

Mortalità: 4.3 % (EBPM) vs 5.8 % (ENF) OR 0.77; 95% CI 0.63-0.

14 Mortalità: 4.3 % (EBPM) vs 5.8 % (ENF) OR 0.77; 95% CI Sanguinamento maggiore: 1.1% (EBPM) vs 1.9 % (ENF) OR 0.58; 95% CI

15 Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial Fondaparinux 7.5 mg sc versus Enoxaparina 100 U/kg sc per due volte/die per almeno 5 giorni 2205 pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica Gruppi TEV recidiva a 3 mesi Sanguinamento maggiore Fondaparinux 7.5 mg 3.9 % 1.1 % Enoxaparina 100 U/Kg/2 vv 4,1 % 1.1 % Ann Intern Med 2004;140:

16 Non differenza significativa: nell Embolia Polmonare OR 0.88 ( ) Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD001100

17 TEV recidiva a 3 mesi Sanguinamento maggiore Gruppi Kg Kg Fondaparinux 7.5 mg 32/945 (3.4 %) 13/939 (1.4 %) Eparina NF i.v. 41/948 (4.3 %) 10/932 (1.1 %) Circa 1 % a favore di Fondaparinux Non differenze in termini di mortalità e sanguinamento maggiore Buller HR et al. New Engl J Med 2003;349:

18 Anticoagulante Dosaggio Intervallo Fondaparinux (IA) 5, 7.5 o 10 mg s.p. Una volta/24 h Enoxaparina (IA) 100 U/kg Ogni 12 ore Reviparina 175 U In due volte Rivaroxaban (IB) 15 mg per 3 sett. Ogni 12 h Pradaxa (IB) 150 mg Ogni 12 ore Da preferire all UFH che però può essere utilizzata in caso di FG<30 ml/min o nell obesità grave. Anche Apixaban (10 mg ogni 12 ore) e Edoxaban (60 mg ogni 24 h) hanno dimostrato una non inferiorità rispetto a Warfarin

19 EBPMversus AVK 15 studi (3197 pazienti) TEV: OR 0.80, 95% CI Sanguinamento maggiore: OR 0.50, 95% CI 0.31 to 0.79 Mortalità: OR 1.06, 95% CI Cochrane Database Syst Rev 2012 Oct 17;10:CD002001

20 Retrombosi OR: 0.61 (0.42, 0.90) Home versus Hospital treatment Cochrane Library 2011, issue

21 EBPM una volta/die versus 2 volte/die Enoxaparina 1.5 mg/kg vs 1 mg/kg x 2 Dalteparina 200 u/kg vs 100 U/Kg x 2 Nadroparina U/die vs U X 2 TEV: OR 0.82, Sanguinamento: OR 0.77, Mortalità OR 1.14, Cochrane Database Syst Rev 2013 Jul16;(7):CD

22 EBPM e Fondaparinux in queste condizioni Cancro Obesità Insufficienza renale

23 Cancer For the initial treatment of established VTE: LMWH is recommended [1B]; Fondaparinux and UFH can be also used [2D] J Thromb Haemost 2013;11:56-70

24 ISTH Recommendations 1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and longterm treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A]. 2 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients; however, patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A]. J Thromb Haemost 2013; 11: 56-70

25 LMWH and Cancer Thrombosis Results in favor of LMWH Better LMWH Better Warfarin Risk Ratio 0.530,

26 Major Bleeding Results are not significantly different Better LMWH Better Warfarin

27 Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Eparina non frazionata versus Fondaparinux Mortalità: RR 1.27; 95% IC Recidiva VTE RR 0.95; 95% IC Sanguinamento maggiore RR 0.79; 95% IC Akl EA et al. Cochrane Database Syst Rev Jun 15;(6):CD

28 Richiesta non accolta aprile 2016 luglio 2015

29 Quale dose di EBPM o Fondaparinux possiamo dare a questo Signore? 183 Kg

Anticoagulant Dosage (>100 Kg, 100-216 Kg) Fondaparinux 10 mg Enoxaparina 220

30 Anticoagulant Dosage (>100 Kg, Kg) Fondaparinux 10 mg Enoxaparina 220 U ( ) Eparina NF U ( ) J Thromb Haemost 2007; 5:

31 12 studi (4.971 pazienti) EBPM in pazienti con FG < 30 ml/min in confronto a chi aveva un FG >30 ml/min: maggior rischio per sanguinamento maggiore (5.0 vs. 2.4%; OR 2.25, ) Enoxaparina dosaggio terapeutico: 8.3 vs. 2.4%; OR 3.88, 95% CI Ann Intern Med 2006; 144:

32 Paziente con FG <30 ml/min 1 ENF (Eparina calcica) sotto cute (scelta migliore) 2 Enoxaparina: 50 % della dose terapeutica (empirico) 3 Fondaparinux: controindicato 4 Dalteparina: sembra accumularsi con dose terapeutica ma non con dose profilattica 5 Nadroparina: non indicata (non dati certi) 6 Bemiparina: non indicata (T ½ >2-4 h) Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:

33 3202 pazienti randomizzati a ricevere Fondaparinux 2.5 mg versus Placebo per 45 giorni Recidiva TVS Fondaparinux 0.9 % Placebo 5.9 % Sanguinamento maggiore Fondaparinux 1.1 % Placebo 0.7 % Unico anticoagulante ammesso per questa indicazione Decousus H et al. New Engl J Med 2010; 363:

Studio n HIT-T HIT Lab Trombosi Kovacs et al 5 5/5 EIA 0/5 Lobo et al 7 6/7 EIA 0/7 Grouzi et al 24 14/24 EIA 0/24 Warkentin et al 16 9/18 SRA, EIA 0/16 Totale 52 34/52 EIA in tutti 0/52 Nessuna

34 Studio n HIT-T HIT Lab Trombosi Kovacs et al 5 5/5 EIA 0/5 Lobo et al 7 6/7 EIA 0/7 Grouzi et al 24 14/24 EIA 0/24 Warkentin et al 16 9/18 SRA, EIA 0/16 Totale 52 34/52 EIA in tutti 0/52 Nessuna differenza tra Fondaparinux, Argatroban e Danaparoid nel trattamento della HIT in un recente studio retrospettivo (Blood 2015). Fondaparinux off-label per trattamento della HIT Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Blood 2015;125:924-9.

DETERMINA 20 luglio 2016 Inserimento delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) nell'elenco dei medicinali per uso umano erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della

35 DETERMINA 20 luglio 2016 Inserimento delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) nell'elenco dei medicinali per uso umano erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento del tromboembolismo nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging). (Determina n. 999/2016). (16A05806) (GU Serie Generale n.183 del )

36 Conclusioni 1 Le EBPM e il Fondaparinux hanno un ruolo nel trattamento del TEV 2 Condizioni come Cancro, Obesità e Insufficienza Renale richiedono attenzione particolare 3 L uso dell ENF sotto-cute merita una riconsiderazione nell insufficienza renale severa 4 FCSA chiederà ad AIFA di rivedere l indicazione delle EBPM e Fondaprinux nel trattamento del TEV per i pazienti oncologici

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