Scuola di Specializzazione in Medicina Interna. Direttore: Prof. Paolo Martelletti

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1 Scuola di Specializzazione in Medicina Interna Direttore: Prof. Paolo Martelletti

2 TERAPIA ANTICOAGULANTE Dott.ssa Elisa Giordani

3 ANTICOAGULANTI DISPONIBILI EPARINA SODICA (non frazionata) EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM) FONDAPARINUX INIBITORI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE VITAMINA K DIPENDENTI (VKA) ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (NOAC) Pagina 3

4 EPARINE L eparina interagisce con l ANTITROMBINA III e potenzia la sua capacità di inattivare in modo irreversibile la trombina, i fattori XIIa, XIa, Xa e IXa. LA TERAPIA ANTICOAGULANTE EPARINA SODICAà somministrazione ev, dosaggio medio circa UI/die previo bolo di UI, emivita 60/90 min, monitoraggio tramite aptt. Eliminazione dose dipendente. EBPMà somministrazione sc, emivita 4 ore. Eliminazione dose-indipendente, quasi interamente per via renale. FONDAPARINUXà analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica legante l antitrombina. Approvato per la tromboprofilassi in chirurgia generale e ortopedica. Pagina 4

5 EFFETTI COLLATERALI DELLE EPARINE Sanguinamento 1 mg di Solfato di Protamina neutralizza 100 UI. 1 fiala in 100 cc di SF 0,9% in minuti NB: nel caso dell EBPM neutralizza completamente solo l attività anti fattore IIa e parzialmente il fattore Xaà in caso di elevato rischio di sanguinamento meglio ENF. Non ha effetti sul fondaparinux. Osteoporosi Trattamento con dosi terapeutiche di eparina per più di un meseà più di UI/die Il rischio è inferiore nella terapia con EBPM rispetto alla ENF. Pagina 5

6 TROMBOCITEMIA DA EPARINA HIT HIT1à non immunomediata, transitoria ed asintomatica. HIT2à immuno-mediata multifattoriale. IgG dirette contro il complesso fattore piastrinico 4 endogeno (PF4) e l eparina esogena à questo complesso immunitario attiva le piastrine circolanti attraverso i loro recettori di superficie FcyRIIA causando trombocitopenia da consumo e ipercoagulabilità. ENF (3%) rispetto alle EBPM (0,5%), più frequente nei pazienti chirurgici. Si manifesta in genere dopo 5-10 giorni dall inizio della terapia (possibile esordio rapido dopo pochi minuti/ore se il paziente era stato trattato con eparina nei 100 giorni precedenti o esordio tardivo dopo la sospensione della terapia) Diagnosià Test immunoenzimatici per la ricerca dell anticorpo Nella HIT l attivazione della trombina Test provoca della serotonina una riduzione della Proteina Cà se si 4T: inizia Trombocitopenia, il warfarin, Tempistica, l ulteriore Trombosi riduzione e non di altre proteina cause C che provoca provochino necrosi calo delle cutanea. piastrine. Terapiaà sospensione dell eparina e somministrazione di anticoagulanti alternativi O Anti fattore Xa senza eparina (Fondaparinux, danaparoid) o con inibitori diretti della trombina (argatroban, bivalirudina) Pagina 6

7 ANTICOAGULANTI ORALI (VKA) Agiscono a livello epatico come antagonisti della vitamina K interferendo con la sintesi dei fattori II, VII, IX, X, proteina C e proteina S determinando una minore produzione di trombina. L effetto anticoagulante inizia dopo circa 24 ore per soppressione del fattore VII (emivita 6-7h) ma raggiunge il picco dopo circa 72-96h a causa della lunga emivita del fattore II. LA TERAPIA ANTICOAGULANTE Iniziale periodo di ipercoagulabilità per la precoce inibizione e la breve emivita di proteina C e proteina S. Somministrazione lontana dai pasti. WARFARINà emivita 40h e durata d azione 2-5 giorni. Attraversa la barriera placentare. ACENOCUMAROLOà emivita 12-24h con durata d azione 48h Pagina 7

8 Indicazioni e dosaggi dei VKA FANV FA in pazienti con protesi valvolari meccaniche FA in pazienti con valvulopatie emodinamicamente significative, che necessiterebbero di interventi chirurgici sostitutivi o interventi percutanei di riparazione che avrebbero un impatto positivo sulla sopravvivenza e/o sulla qualità della vita del paziente Malattia reumatica severa della valvola mitralica Pagina 8

9 International Normalized Ratio Fibrillazione atrialeà tra 2 3 Protesi valvolare meccanicaà tra 2,5 3,5 (dipende dal tipo di protesi e dalla sede) Protesi valvolare biologicaà 2 3 per i primi 3 mesi poi ASA Cardioversione di FAà (3 settimane prima e 4 settimane dopo) tra 2-3 Pagina 9

10 Sanguinamento EFFETTI COLLATERALI Vitamina Kà Da 5 a 10 mg in 100 cc di SF 0,9% in 30 minuti in caso di emorragia grave per qualsiasi valore INR Se 5< INR < 8 con o senza sanguinamento minore à da 2,5 mg a 5 mg per via orale Se INR < 5 con o senza sanguinamento minore à 2 mg per os Pagina 10

11 Gravidanza EFFETTI COLLATERALI Rischio di embriopatia soprattutto nel primo trimestre (ipoplasia nasale e anomalie di calcificazione delle epifisi ossee) complicanze SNC per somministrazione in qualsiasi periodo della gravidanza. Può essere assunto durante l allattamento. Necrosi Cutanea Dopo 2-5 giorni dall inizio della terapia Lesioni eritematose ben delimitate dovute a trombi nel microcircolo (cosce, glutei, mammelle, dita dei piedi) Pazienti con deficit congeniti o acquisiti di Proteina C o S. Terapia: Vitamina K terapia anticoagulante alternativa (ENF o EBPM) Concentrati di Proteina C o proteina C attivata ricombinante Plasma fresco congelato nei deficit di Proteina S. Pagina 11

12 LA TERAPIA ANTICOAGULANTE NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI Apixabanà Eliquis Rivaroxabanà Xarelto Edoxabanà Lixiana Dabigatranà Pradaxa Pagina 12

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17 Indicazioni e dosaggio dei NAO Pazienti adulti (> 18 anni) affetti da FANV con 1 o più dei seguenti fattori di rischio: ü Insufficienza cardiaca congestizia ü Ipertensione arteriosa ü Età uguale o maggiore di 75 anni ü Diabete Mellito ü Pregresso ictus ischemico o TIA Pagina 17

18 Quando utilizziamo gli anticoagulanti Fibrillazione atriale ü Valvolare ü non valvolare Tromboembolismo venoso ü Trombosi venosa profonda ü Embolia Polmonare Pagina 18

19 Fibrillazione atriale non valvolare European Heart Rhythm Association, the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions, Acute Cardiovascular Care Associ- ation (ACCA), HRS, and Asia Pacific Heart Rhythm Society defined NVAF as: AF in the absence of prosthetic mechanical heart valves or hemodynamically significant valve disease, referring to a valve lesion severe enough to warrant surgical or percutaneous intervention or that would have an impact on survival or well-being Pagina 19

20 Prevenzione stroke nella Fibrillazione Atriale Pagina 20

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28 ENOXAPARINA Clexane TROMBOEMBOLISMO VENOSO Profilassi chirurgia generale : UI 2h prima dell intervento, poi 2000 UI/die fino a deambulazione. Profilassi in ortopedia: 4000 UI 12h prima dell intervento poi 4000 UI/die fino TVPà 2/3 dei casi EP con a o mobilizzazione. senza TVPà 1/3 dei casi Profilassi pz non chirurgici allettati e con rischio TVP: 4000 UI/die fino a deambulazione. Terapia TVP: 100 UI/Kg ogni 12h per 10 gg e fino a quando non si instaura terapia orale. Angina instabile IM non Q: 100 UI/Kg ogni 12h in associazione ad ASA. NADROPARINA Seleparina- Seledie Profilassi chirurgia generale : 2850 UI 2-4h prima dell intervento, poi ogni 24h per almeno 7 gg fino a deambulazione. Profilassi in ortopedia: 38 UI/Kg 12h prima e 12h dopo l intervento poi 38 UI/Kg/die fino al 4 giorno postoperatorio, poi 57 UI/Kg/die per almeno 10 gg e fino a mobilizzazione. Terapia TVP: 92,7 UI/Kg ogni 12h o 171 UI/Kg ogni 24h per 10 gg, fino al raggiungimento dell INR richiesto. Angina instabile IM non Q: 86 UI ogni 12h in associazione ad ASA. Pagina 28

29 EMBOLIA POLMONARE ALTO RISCHIO (5-10%) shock e ipotensione NON ALTO RISCHIO (90%) Segni e sintomi aspecifici MORTALITA 17%à pressione arteriosa 90 mmhg 36%à shock cardiogeno 63%à arresto cardiaco precoce Score di wells Geneva score Pagina 29

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31 Terapia del paziente ad alto rischio Trombolisià Alteplase 100 mg in 120 min, con i primi 10 mg in bolo e.v. o 0.6 mg/kg in 15 min (max 50 mg) in caso di emergenza Terapia del paziente a rischio basso intermedio Pagina 31

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34 NAO à TAO ü Come gestire lo switch Utilizzo combinato NAO+TAO fino ad avere 3 misurazioni consecutive della coagulazione che mostrino INR compreso tra 2 e 3. NAO à ENF o EBPM ü Sospendere NAO e somministrare eparina quando sarebbe stata effettuata la dose. successiva di NAO. NAO à NAO ü Somministrare il nuovo farmaco quando sarebbe stata prevista la dose successiva del farmaco in corso. TAO à NAO ü INR < 2 sospendere TAO e iniziare subito NAO ü 2 < INR < 2,5 si puù iniziare subito la terapia con NAO ma è meglio aspettare 24h. ü INR > 2,5 va considerata l emivita del farmaco: warfarin (36-48h) acenocumarolo (8-24h) Pagina 34

35 ENF à NAO Come gestire lo switch ü Iniziare NAO dopo circa 2-2,5h dalla sospensione dell infusione. EBPM à NAO ü Iniziare NAOquando sarebbe prevista la dose successiva di eparina. EPBM à TAO ü Iniziare con 5 mg/die di warfarin o 2,5 mg/die di acenocumarolo contemporaneamente alla somministrazione di EBPM e controllare INR ogni giorno fino al raggiungimento del range terapeutico, poi sospendere l eparina. ENF à TAO ü Iniziare con 5 mg/die di warfarin o 2,5 mg/die di acenocumarolo contemporaneamente alla somministrazione di ENF e controllare INR ogni giorno. (ENF può provocare un aumento dell INR con prematura sospensione della terapia con eparina). Pagina 35

36 TAO à EBPM-ENF Condizioni ad elevato rischio di tromboembolismo ü ü ü ü Fibrillazione atriale associata a valvulopatia mitralica. Protesi meccaniche mitraliche. Protesi meccaniche aortiche di prima generazione. Trombosi venosa profonda recente (entro 1-3 mesi). Fattori di rischio generici ü ü ü Età maggiore 75 aa. Ipertensione arteriosa. Insufficienza ventricolare sinistra. Condizioni a moderato o basso rischio di tromboembolismo ü ü ü Fibrillazione atriale non valvolare. Protesi meccaniche aortiche di nuova generazione. Trombosi venosa profonda non recente. Peso del Enoxaparina Parnaparina paziente Enoxaparina 4000 UI/die Parnaparina <50 Kg 2000 UI x2/die 3200 UI x2/die Kg UI x2/die UI/die 4250 UI x2/die Kg 6000 UI x2/die 6400 UI x2/die Kg 8000 UI x2/die > 110 Kg UI x2/die Pagina 36