GRAVIDANZA E CARDIOPATIE CONGENITE. Management dell anticoagulazione in gravidanza

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1 GRAVIDANZA E CARDIOPATIE CONGENITE Management dell anticoagulazione in gravidanza Gabriele Egidy Assenza Cardiologia Pediatrica e dell Eta Evolutiva Rimini, 02 Giugno 2016

2 La cascata coagulativa Borissoff, New England J Med,

3 Modulazione farmacologica della cascata coagulativa Warfarin UFH LMWH Rivaroxaban Edoxaban Apixaban Dabigatran Mod. Kelton, New England J Med, 2013

4 Classificazione FDA del profilo di sicurezza dei farmaci in gravidanza Classe FDA Esposizione fetale A Nessuna evidenza di teratogenicita o danno nell uomo o in modelli animali B 1) Nessuna evidenza di teratogenicita o danno in modelli animali, ma non vi sono dati nell uomo 2) Evidenza di teratogenicita in modelli animali non confermata in studi controllati nell uomo C 1) Evidenza di teratogencita animale in assenza di studi nell uomo 2) Assenza di studi sia nell uomo che nell animale D Evidenza di teratogenicita o rischio fetale umano con benefici che possono giustificarne l uso in casi selezionati X Evidenza di teratogenicita o rischio fetale umano in assenza di benefici apprezzabili Implicazioni cliniche Nessun farmaco e in classe A Uso consentito Il farmaco andrebbe somministrato solo se i potenziali benefici sovrastano i rischi potenziali al feto Trattamento consentito per condizioni che pongono a repentaglio la vita della madre Uso non consentito

5 Classificazione FDA del profilo di sicurezza dei farmaci in gravidanza Regitz-Zagrosek, Eur Heart J, 2011

6 Anticoagulanti in gravidanza: walking on the brink of a catastrophe PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBO-EMBOLICHE MATERNE DANNO FETALE

7 Scenari clinici PROTESI VALVOLARI MECCANICHE PRE-ECLAMPSIA ANTICOAGULAZIONE DURANTE GRAVIDANZA TACHIARITMIE ATRIALI TROMBO-EMBOLIA VENOSA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

8 Strategie terapeutiche: una visione d insieme WARFARIN UFH/LMWH terapeutico UFH/LMWH profilassi ASA PRE- ECLAMPSIA ALPS ARITMIE VTE PROTESI VALVOLARI

9 Or incomincian le dolenti note a farmisi sentire; or son venuto la dove molto pianto mi percuote

10 Da dove siamo partiti: Warfarin Scoperto nel 1933 casualmente dopo che del bestiame era morto di emorragia per aver mangiato del foraggio impropriamente conservato Inibisce la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti (II, VII, IX, X) I livelli plasmatici fetali sono uguali a quelli materni

11 EMBRIOPATIA DA WARFARIN: Ipoplasia del ponte nasale Laringomalacia Pectus carinatum CHD Ventricolomegalia Stippled epiphysis Tele-brachi dattilia Ritardo di crescita Da dove siamo partiti: Warfarin PATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE: Malformazione di Dandy- Walker Microcefalia Ritardo mentale Spasticita Ipotonia Displasia o agenesia ventrale del corpo calloso Displasia della linea mediana con atrofia ottica Danno fetale da antagonisti della vitamina K PATOLOGIA FETALE DA EMORRAGIA: Emorragia intracranica/intraventricolare ABORTO SPONTANEO MORTE INTRAUTERINA

12 Da dove siamo partiti: Dati di real life VKA VKA VKA LMWH LMWH LMWH H/LM WH VKA VKA H H H Xu, Can J Cardiol, 2016

13 Da dove siamo partiti: Dati di real life <5 mg/die <5 mg/die Xu, Can J Cardiol, 2016

14 Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC) 2966 gravidanze in donne con cardiopatie strutturali 212 valvole meccaniche 134 valvole biologiche 129 mitrale 48 aortica 29 mitro-aortica 1 aortica e polmonare 3 decessi durante o dopo gravidanza Solo il 58% delle donne con protesi valvolari meccaniche ha presentato una gravidanza non complicata 35 aortica 23 mitrale 70 polmonare 6 tricuspidale 2 mitro-aortica 4 aortica e polmonare 4 non nota 2 decessi durante o dopo gravidanza van Hagen, Circulation, 2015

15 Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC) van Hagen, Circulation, 2015

16 Il presente: Registro ESC su gravidanze e malattie cardiovascolari (ROPAC) van Hagen, Circulation, 2015

17 Non tratto le note meglio di altri pianisti. Ma le pause tra le note è lì che sta l'arte! Artur Schnabel

18 Le pause tra le note: Quello che nei lavori e scritto in piccolo e quello che nei lavori non e scritto La maggior parte degli eventi trombotici avviene nel primo trimestre e spesso durante la fase di transizione da un anticoagulante orale ad eparina (UFH o LMWH) Non vi sono dati sulla reale persistenza in range terapeutico delle pazienti in terapia con anticoagulanti orali o eparina e sulla relazione tra persistenza in range terapeutico e outcome Vi e una reale incertezza sulle modalita di monitorizzazione della terapia con LMWH Non vi sono dati consolidati che stratifichino il rischio trombotico in base alla posizione protesica (mitrale o aortica) e alla tipologia valvolare

19 Livelli ematici di anti-xa Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH RANGE TERAPEUTICO Ore

20 Livelli ematici di anti-xa Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH. Cosa otteniamo con la somministrazione basata sul peso RANGE TERAPEUTICO Settimane di gestazione

21 Livelli ematici di anti-xa Il problema della persistenza in range terapeutico: LMWH. Monitoraggio dei livelli di anti-xa Livelli di anti Xa a 4-6 ore dall ultima somministrazione: U/mL RANGE TERAPEUTICO Livelli nadir di anti Xa > 0.6 U/mL Ore

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23 Raccomandazioni finali VKA VKA VKA Dose di warfarin eq. <5 mg/die DETTAGLI OPERATIVI: INR obiettivo Sede aortica 2.5 ( ) Sede mitralica 3.0 ( ) RACCOMANDAZIONI: Da considerare in pazienti a rischio molto elevato. Valutare l associazione con ASA a basse dosi. COMMENTI: Rischio di embriopatia 3.7%-6.4% Rischio di complicanze trombo-emboliche materne 3.9% H/LM WH VKA VKA Dose di warfarin eq. >5 mg/die DETTAGLI OPERATIVI: INR obiettivo Sede aortica 2.5 ( ) Sede mitralica 3.0 ( ) RACCOMANDAZIONI: Sostituire nuovamente VKA con H/LMWH in vicinanza del parto. COMMENTI: Rischio di embriopatia ~2% Rischio di complicanze trombo-emboliche materne 8.6%-22.4%

24 CONCLUSIONI Una forma di anticoagulazione in gravidanza e necessaria per prevenire complicanze in donne con protesi valvolari meccaniche ma nessuna strategia annulla del tutto il rischio di complicanze materne o fetali UFH e probabilmente una strategia poco efficace VKA durante tutta la gravidanza e verosimilmente la strategia piu efficace nel ridurre le complicanze trombotiche ma determina un sostanziale incremento del rischio fetale VKA con dose inferiore ai 5mg giornalieri sembra fornire un profilo di sicurezza fetale maggiore Non vi sono dati sui nuovi anticoagulanti orali Il monitoraggio di LMWH in base al peso dovrebbe essere evitato durante gravidanza Il dosaggio di LMWH dovrebbe essere guidato dai valori di Xa. Ma anche un monitoraggio meticoloso non offre garanzie assolute. L adeguamento della terapia anticoagulante nelle vicinanza del parto dovrebbe essere affidato ad un team multidisciplinare con esperienza

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