Valvola aortica Warfarin (INR 2,0-3,0)

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1 46 Cardiopatie congenite Capitolo 5 Anticoagulazione Nell adulto con cardiopatia congenita, l anticoagulazione e la terapia antiaggregante possono essere necessarie allo scopo di prevenire trombosi o embolismi correlati a: valvole meccaniche o bioprotesi; aritmia sopraventricolare; cardioversione; problematiche specifiche correlate a: shunt di Blalock-Taussig, circolazione di tipo Fontan, cianosi, sindrome di Eisenmenger, condotti, stent o dispositivi di chiusura dei difetti. Inoltre, i soggetti in terapia anticoagulante cronica richiedono dei costanti aggiustamenti in corso di: chirurgia; gravidanza. Protesi e malattie valvolari native Valvole meccaniche Tutti i pazienti con una valvola meccanica dovrebbero essere sottoposti a terapia con warfarin, se possibile. La tabella seguente riporta schematicamente le indicazioni specifiche per ciascuna valvola. Tipo di valvola Raccomandazioni Valvola aortica Warfarin (INR 2,0-3,0) Valvola aortica+fibrillazione atriale Warfarin (INR 2,5-3,5) o INR 2,0-3,0+basse dosi di Aspirina Valvola mitrale±fibrillazione atriale Warfarin (INR 2,5-3,5) Protesi a palla Warfarin (INR 2,5-3,5)+basse dosi di Aspirina INR, International Normalized Ratio Se si verifica la formazione di un embolo nonostante un adeguato INR, vi sono due possibili opzioni: aggiungere basse dosi di Aspirina o aumenta-

2 Capitolo 5 Anticoagulazione 47 re il valore di INR al range terapeutico più alto. Per i soggetti che non possono assumere Aspirina l alternativa è: dipiridamolo o clopidogrel. Valvole biologiche La terapia raccomandata per le valvole biologiche è riassunta nella tabella sottostante. Tipo di valvola Raccomandazioni Valvola mitralica Warfarin (INR 2,0-3,0) per 3 mesi poi basse dosi di Aspirina Valvola aortica Basse dosi di Aspirina Valvola aortica o mitrale±fibrillazione atriale Warfarin (INR 2,0-3,0) Valvola polmonare o tricuspide Basse dosi di Aspirina per 3 mesi INR, International Normalized Ratio Aritmia sopraventricolare In caso di flutter o fibrillazione atriale cronica o intermittente è opportuno valutare la necessità di iniziare una terapia anticoagulante. Alcuni fattori permettono di predire un rischio maggiore di eventi embolici associati a flutter o fibrillazione atriale. Tra questi, un episodio precedente di stroke/tia o altri episodi embolici sistemici, ipertensione, una ridotta funzione ventricolare sistemica e l età. Le raccomandazioni per una terapia anticoagulante in caso di fibrillazione atriale cronica o intermittente suggeriscono la terapia con warfarin (INR 2-3) nei soggetti con fattori di rischio e basse dosi di Aspirina nei soggetti con un basso rischio. Cardioversione elettrica Nei casi in cui è indicata una cardioversione elettrica per un flutter atriale/fibrillazione si raccomanda: warfarin (INR 2-3) per 3 settimane prima e 4 settimane dopo la cardioversione. Per una cardioversione urgente, iniziare somministrazione endovena di eparina il più presto possibile e quindi eseguire un ecocardiogramma transesofageo. La cardioversione può essere eseguita se non si visualizzano trombi. La terapia con warfarin deve essere mantenuta per almeno 4 settimane dopo la cardioversione. In caso di fibrillazione o flutter atriale da meno di 48 ore, somministrare eparina endovena nel periodo peri-cardioversione e successivamente warfarin per almeno 4 settimane. La necessità di una terapia a lungo termine con warfarin o Aspirina deve essere valutata in tutti i pazienti che devono eseguire una cardioversione.

3 48 Cardiopatie congenite Problematiche specifiche nelle cardiopatie congenite Shunt di Blalock-Taussig Benché l uso di shunt sistemici polmonari a scopo palliativo si sia ridotto, lo shunt modificato di Blalock-Taussig con l utilizzo di un condotto di Gore-Tex è ancora oggi utilizzato. Alcuni somministrano eparina nel periodo perioperatorio seguita da Aspirina per ridurre il rischio di una trombosi acuta dello shunt. Circolazione di Fontan Dopo un intervento di Fontan, i pazienti hanno un rischio aumentato di trombosi venosa e di embolia sia ai polmoni sia nella circolazione sistemica (incidenza del 3-19%). Ciò può verificarsi in ogni momento dopo la chirurgia ma non sono stati chiaramente identificati fattori predisponenti. Non esistono trial clinici che abbiano provato l efficacia dell anticoagulazione nel ridurre il rischio trombotico; di conseguenza differenti sono gli approcci. Alcuni suggeriscono terapia con warfarin per i primi mesi dopo l intervento, seguita dalla somministrazione di Aspirina per un lungo periodo. Altri usano solamente l Aspirina per un lungo periodo. Alcuni centri che si occupano di cardiopatie congenite dell adulto raccomandano terapia con warfarin in tutti i soggetti sottoposti a intervento di Fontan, in special modo quello classico. Altra indicazione a seguire terapia coagulante in pazienti con Fontan è rappresentata dalla presenza di una enteropatia proteino-disperdente. La somministrazione di eparina sottocute o a bassa dose (5000 unità/die) può migliorare o normalizzare le alterazioni associate alla enteropatia proteino-disperdente. Il beneficio è dovuto non agli effetti anticoagulanti dell eparina, ma verosimilmente alla stabilizzazione dell endotelio capillare. Pazienti cianotici Questi pazienti hanno sia una diatesi emorragica sia trombotica. La diatesi emorragica è dovuta a: riduzione dei fattori vitamina K-dipendenti; trombocitopenia; disfunzione piastrinica; anomalia simil-von Willebrand; aumentata attività fibrinolitica. Queste anomalie della coagulazione si evidenziano con un aumento del tempo di tromboplastina parziale attivata, con un aumento dell INR e del tempo di sanguinamento. Il sanguinamento delle mucose e la facilità a formare ematomi sono i problemi più frequenti. Il sanguinamento può rivelarsi drammatico mettendo a rischio la vita con emottisi ed emorragie intrapolmonari. Anticoagulazione e farmaci antiaggreganti dovrebbero essere evitati e i sanguinamenti trattati, se necessario, correggendo il problema specifico che ne è stato la causa. I soggetti con cianosi sono inoltre a rischio per trombosi venose, trombosi arteriose polmonari ed emboli

4 Capitolo 5 Anticoagulazione 49 sistemici. I pazienti con cianosi sviluppano frequentemente fibrillazione atriale che è un altro fattore predisponente per gli embolismi. Considerando l alto rischio della terapia anticoagulante, le indicazioni per il suo utilizzo dovrebbero essere fortemente motivate e ben documentate. Ottenere l INR desiderato può essere difficile. I soggetti cianotici possono essere molto sensibili al warfarin. La misurazione dell INR con un ematocrito elevato è problematica. Il sangue è posto in una provetta con un volume fisso di anticoagulante. La quantità di anticoagulante nella provetta, normalmente adatta a un ematocrito nel range nella normalità, è eccessiva per il volume di plasma qualora l ematocrito sia elevato. Questa eccessiva diluizione del plasma comporta dei valori falsamente elevati. Sindrome di Eisenmenger Nell ipertensione polmonare primitiva, le trombosi micro- e macro-vascolari aumentano la morbilità e la mortalità. La terapia anticoagulante riduce in modo effettivo questi rischi. Poiché una patologia polmonare simile è presente nella sindrome di Eisenmenger, alcuni ritengono che la somministrazione routinaria di warfarin sia utile in questi pazienti. Altri ritengono che l anticoagulazione dovrebbe essere usata solo in presenza di trombosi venose, di eventi embolici o di flutter/fibrillazione atriale. Non esistono a tutt oggi trial clinici che possano supportare l uso routinario della terapia anticoagulante nei soggetti con sindrome di Eisenmenger. Condotti, stent e dispositivi per la chiusura di difetti Gli stent sono usati per il trattamento di stenosi dei rami polmonari, delle stenosi venose polmonari, della coartazione dell aorta e per stenosi collegate a intervento chirurgico. Normalmente si somministra eparina al momento dell inserzione degli stent seguita da terapia con Aspirina per un periodo variabile da 3 a 6 mesi. Per quanto riguarda i dispositivi utilizzati per la chiusura di difetti non è ancora stata stabilita in modo adeguato la terapia migliore per prevenire la formazione di trombi. Vari sono gli approcci correntemente utilizzati, ma è verosimile aspettarsi un evoluzione dovuta all esperienza. La maggior parte dei centri utilizza la somministrazione combinata di eparina peri-procedurale seguita da Aspirina e/o clopidogrel. Gestione dell anticoagulazione del periodo perioperatorio I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante cronica devono interrompere la loro anticoagulazione qualora debbano sottoporsi a intervento chirurgico. Molte delle procedure chirurgiche possono essere eseguite con un INR inferiore a 1,5. Poiché non vi è un consenso sulla gestione ottimale noi suggeriamo le seguenti linee guida. Nei pazienti a basso rischio per trombosi che assumano warfarin con un INR in range terapeutico il protocollo è il seguente:

5 50 Cardiopatie congenite Sospendere 4 dosi di warfarin già programmate. Controllare l INR il giorno prima dell intervento. Se maggiore di 1,5 si può somministrare una piccola dose orale o sottocutanea di vitamina K. Il warfarin deve essere ripreso il giorno successivo all intervento se il rischio è basso o al più presto possibile salvaguardando la sicurezza del paziente. L INR torna normalmente al range terapeutico in terza giornata. Con questo protocollo, il paziente è in una situazione sub-terapeutica per due giorni prima della chirurgia e almeno per due giorni dopo la chirurgia. Durante questo periodo successivo alla chirurgia, se l INR è meno di 2 si può somministrare eparina sottocute. I soggetti ad alto rischio per trombosi sono normalmente anticoagulati in modo pieno con eparina endovena nel periodo peri-operativo. Se non vi è un rischio preoccupante di sanguinamento l eparina può essere interrotta 6 ore prima della chirurgia e ripresa senza un bolo 12 ore dopo la chirurgia. Gestione dell anticoagulazione durante la gravidanza L anticoagulazione può essere necessaria durante la gravidanza per la terapia di tromboembolismi venosi o per prevenire la formazione di trombi sulla valvola cardiaca meccanica. I rischi sia per la madre sia per il feto devono essere presi in considerazione. I rischi materni sono il sanguinamento, l osteoporosi e la trombocitopenia. Le complicanze fetali sono l aborto spontaneo, la morte preparto, un parto prematuro, teratogenesi e sanguinamento. Alcuni rischi sono agent-specific. I tre anticoagulanti usati durante la gravidanza sono l eparina non frazionata, l eparina a basso peso molecolare e il warfarin. L uso dell eparina a basso peso molecolare in alternativa all eparina non frazionata è giustificato dalla sua migliore biodisponibilità e dal ridotto rischio di osteoporosi. Esistono tuttavia problemi dovuti alla non certezza del dosaggio e al modo migliore di monitorare la terapia. Sono stati riportati eventi trombotici e morti con l uso dell eparina a basso peso molecolare durante la gravidanza. È auspicabile che dati ulteriori siano presto disponibili per stabilire se l eparina a basso peso molecolare sia sicura ed efficace come anticoagulante durante la gravidanza. Rischi materni Warfarin Richiede cambiamenti di dosaggio durante la gravidanza. L emivita è di giorni. Eparina Risposta variabile alle dosi standard. Emitiva breve (60 minuti). Il tempo di tromboplastina parziale attivata è variabile.

6 Capitolo 5 Anticoagulazione 51 Rischio di osteoporosi e fratture. L eparina a basso peso molecolare causa un rischio maggiore di osteoporosi rispetto all eparina. L eparina tende a ridurre il conteggio delle piastrine, benché il rischio di una trombocitopenia indotta da eparina sia basso: intorno al 3%. Si parla di trombocitopenia quando il conteggio delle piastrine è inferiore a o si assesta al di sotto del 50% del valore base. In numerosi pazienti con cardiopatia congenita si può avere un conteggio normalmente basso di piastrine. Rischio di trombosi nelle valvole. Rischi fetali Warfarin È in grado di superare la placenta, aumenta il rischio di sanguinamento (può essere fatale) e teratogenesi (rischio=6,4%). Embriopatia (ipoplasia del naso, microcefalia, epifisi punteggiate) è più alta nel primo trimestre, specialmente tra la sesta e la dodicesima settimana. Il rischio di embriopatia può essere minimo con basse dosi (inferiori a 5 mg al giorno). Non sono stati riscontrati effetti anticoagulanti nei lattanti che siano stati allattati al seno da madri in terapia con warfarin. Eparina Dal momento che né l eparina non frazionata né l eparina a basso peso molecolare sono in grado di superare la placenta, il sanguinamento o la teratogenesi nel feto non sono un problema. Il sanguinamento della giunzione utero-placentare è possibile. I lattanti non risentono degli anticoagulanti assunti dalla madre che li allatta. Sia l eparina non frazionata sia l eparina a basso peso molecolare non sono riscontrabili nel latte materno. Raccomandazioni Alle donne in età fertile in terapia con warfarin va fornita una corretta informazione relativa ai rischi dell anticoagulazione durante la gravidanza. Questi rischi non sono senza conseguenze e possono includere la mortalità materna nel 2,9% dei casi, sanguinamenti maggiori (2,9%) e formazione di trombi/emboli (3,9%). Se si programma una gravidanza si possono scegliere uno o due approcci anticoagulanti. Eseguire frequenti test di gravidanza e passare all eparina non frazionata quando la gravidanza è accertata. Questo approccio poggia sulla premessa che il warfarin è sicuro durante le prime 4-6 settimane di gravidanza. Un approccio alternativo è passare all eparina non frazionata prima della gravidanza (nel periodo in cui la donna cerca di diventare gravida). Lo svantaggio di questo approccio è che l uso dell eparina non frazionata si rende necessario per un tempo maggiore, con un incremento del rischio di fratture da osteoporosi. Una volta confermata la gravidanza in una donna in terapia a lungo termine con warfarin (normalmente nell arco di 6 settimane) sono possibili tre opzioni.

7 52 Cardiopatie congenite Somministrazione di eparina non frazionata dalla conferma della gravidanza alla 12 settimana, successivamente ritorno alla terapia con warfarin e ritorno all eparina non frazionata in prossimità del parto. Questo approccio fa sì che vi sia un minor rischio di trombosi valvolare o di emboli sistemici. L INR raccomandato durante la gravidanza è compreso tra 2,5 e 3,5. Prolungare la somministrazione di warfarin anche dopo la conferma della gravidanza e passare all eparina in prossimità della scadenza del termine. Questo approccio può essere l opzione migliore se la dose di warfarin durante la gravidanza è uguale o inferiore a 5 mg al giorno. Queste basse dosi determinano un rischio minimo, se non nullo, di embriopatia, ancorché permanga il rischio di sanguinamento fetale. Somministrazione di eparina durante tutto il corso della gravidanza. Questo approccio evita il rischio di embriopatie da warfarin ma è molto meno efficace nel prevenire la formazione di trombi o emboli. Aspirina I rischi potenziali includono il sanguinamento nella donna o nel feto e difetti alla nascita (tutto sommato con una bassa incidenza). Basse dosi di Aspirina sembrerebbero sicure durante il secondo e il terzo trimestre. La sicurezza della somministrazione di dosi più alte non è certa. Non vi sono dati disponibili circa il rapporto rischio/beneficio se si aggiungono basse dosi di Aspirina al warfarin o all eparina durante la gravidanza. Elementi clinici chiave La terapia anticoagulante può essere indicata per: valvole meccaniche o bioprotesi; patologia reumatica mitralica; aritmia sopraventricolare; cardioversione. L anticoagulazione può rendersi necessaria negli adulti con cardiopatia congenita nelle seguenti circostanze: shunt di Blalock-Taussig, circolazione di Fontan; cianosi, sindrome di Eisenmenger; condotti, stent, dispositivi per chiusura dei difetti. Esistono raccomandazioni ben definite per la gestione dell anticoagulazione durante la chirurgia non cardiaca negli individui che richiedono terapia anticoagulante a lungo termine. La gestione dell anticoagulazione durante la gravidanza è data da un giusto equilibrio del rischio/beneficio per la madre e per il feto. Una buona conoscenza dell interazione di altri farmaci con warfarin, eparina e Aspirina è essenziale per permetterne un uso sicuro ed efficace.

8 Capitolo 5 Anticoagulazione 53 Letture consigliate Albers GW, Dalen JE, Laupacis A, Manning WJ, Petersen P & Singer DE (2001) Antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Chest, 119, 194S-206S Ginsberg JS, Greer I & Hirsh J (2001) Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest, 119, 112S-131S Kearon C & Hirsh J (1977) Management of anticoagulation before and after elective surgery. New England Journal of Medicine, 336, Monagle P, Michelson AD, Bovill E & Andrew M (2001) Antithrombotic therapy in children. Chest, 119, 344S-370S Reller MD (2001) Congenital heart disease: current indications for antithrombotic therapy in pediatric patients. Current Cardiology Reports, 3, Stein PD, Alpert JS, Bussey HI, Dalen JE & Turpie AGG (2001) Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest, 119, 220S-227S Vitale N, De Feo M, De Santo LS, Pollice A, Tedesco N & Cotrufo M (1999) Dosedependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves. Journal of the American College of Cardiology, 33, Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR et al (1994) Interaction of warfarin with drugs and food: a critical review of the literature. Annals of Internal Medicine, 121,