RACCOMANDAZIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

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1 RACCOMANDAZIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI SOPHIE TESTA Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Istituti Ospitalieri di Cremona

2 DOAC: PUNTI DI DISCUSSIONE Perche parliamo di laboratorio? Quando e utile il dosaggio dell attivita anticoagulante? Quali test usare?

3 Poulsen BK et al, Drugs 2011 (mod) PHARMACOKINETIC PARAMETERS 27% renal 35% renal 5% renal 35% renal AVK aiia axa

4 DOAC Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato che la risposta anticoagulante e prevedibile in condizioni cliniche standard. Da ciò è derivato: 1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero 2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario 3) Non necessita di antidoti (breve emivita)

5 PUBMED, 2014 March: PIU DI 140 CASE REPORT

6 Breuer L, N Engl J Med 2013

7 A Case Report - An 84 year old woman (weight 40kg) was admitted to the emergency department for abdominal pain and rectal bleeding - She had been treated for 4 months with dabigatran etexilate, 75mgx2/die, for AF, associated with amiodarone 200mg/die. - At CT scan she was diagnosed as having faecaloma with no other abnormalities Arch Intern Med, 2011

8 - On admission: CrCL=32mL/min/1.73m 2 Plts= mmc, aptt R=6.43 (NV<1.16), PTsec >60 sec (NV=6-13) - She developed massive rectal bleeding a few hours after digital evacuation of the faecaloma. Soon after a cardiac arrest, she died because of haemorragic shock - Plasma concentration of dabigatran was very high= 5.600ng/mL (expected range=31-225ng/ml) Arch Intern Med, 2011

9 PERCHE? Esiste ampia variabilita intra/inter individuale Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff. epatica, eta, peso.

10 VARIABILITA INTER-INDIVIDUALE Farmaco Basale (ng/ml) Picco (ng/ml) Dabigatran 110 mgx2/die Dabigatran 150mgx2/die Rivaroxaban 10mg/die Rivaroxaban 20mg/die Apixaban 2,5mgx2/die Apixaban 5 mgx2/die Mueck W et al, T&H 2008; Frost et al, Brit J Clin Pharmacol 2013; Summary of product characteristics. Dabigatran ; Baglin 2013

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12 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Interactions should be properly evaluated. Whenever a concomitant therapy is ongoing with a drug likely to interfere with NAO, a lab control should be performed (Pengo, 2011). Many of these drugs interact with warfarin, but INR levels allows dose adjustment, which mitigates the risk of concomitant treatment (Schulman S et al, 2012)

13 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: DABIGATRAN 150mgx2/die Cmin associata all aumento dell efficacia antitrombotica e al ridotto rischio emorragico (FDA) Gong IY et al, 2013

14 Reilly PA, JACC 2013

15 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: RIVAROXABAN 20mg Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available

16 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: APIXABAN 5MGX2/DIE Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available. Gong IY et al, 2013

17 PERCHE NON USARE IL LABORATORIO PER VALUTARE L ATTIVITA ANTICOAGULANTE DEI DOAC E GARANTIRE MAGGIORE SICUREZZA AI PAZIENTI?

18 QUANDO PUO ESSERE UTILE IL DOSAGGIO FARMACOLOGICO? Perioperative management Patients presenting in emergency with adverse events (Thrombosis, Bleeding) Immediate reverse of anticoagulation Renal Disease Liver Disease Suspicion or known interaction with other drugs Elderly patients Under/over weight 2011

19 LA GESTIONE PERIOPERATORIA Schulman S, J Intern Med 2013

20 Healey JS et al, Circulation 2012

21 DOAC: LA MISURA DELL EFFETTO ANTICOAGULANTE Harenberg J et al, Thromb Res 2012

22 aptt PT Ratio Lindhal TL et al, Thromb Haemost 2011

23 DABIGATRAN E TEMPO DI TROMBINA (R) NEQAS 2012: Partecipanti 568

24 DOSAGGIO DABIGATRAN aptt dtt

25 PT axa Douxfils J, Thromb Res 2012

26 ESERCIZIO NEQAS 2014 Centri partecipanti = 614

27 ESERCIZIO NEQAS 2014 Centri partecipanti = 614

28 PT R axa

29 ESERCIZIO NEQAS 2014: CENTRI PARTECIPANTI=614

30 ESERCIZIO NEQAS 2014 Centri partecipanti = 614

31 axa axa

32 LA MISURA DELL ATTIVITA ANTICOAGULANTE PT e aptt : non sufficientemente sensibili alla misura delle concentrazioni farmacologiche; ampia variabilita reagente dipendente;possono essere modificati per altre cause (es. epatopatia, LAC) Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran con quasi tutti i reagenti Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013

33 PT vs ATTIVITA axa I test che misurano l attività anti Xa sono: più sensibili ugualmente rapidi risultati indipendenti dal reagente usato risultati indipendenti da altre condizioni che possono alterare il PT risultati possono essere espressi in ng/ml

34 DOAC: QUALI TEST? FARMACO Dabigatran (ng/ml) Rivaroxaban (ng/ml) DOSAGGIO DELL ATTIVITA ANTICOAGULANTE (metodo) dtt ECT /ECA axa Apixaban (ng/ml) Edoxaban (ng/ml) axa La misura dell attivita anticoagulante deve essere espressa in ng/ml. In condizioni stabili le concentrazioni farmacologiche devono essere misurate prima della somministrazione successiva del farmaco. Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013, Tripodi A, 2013

35 I FATTORI DA CONSIDERARE PER POTERE INTERPRETARE IL RISULTATO DI LABORATORIO Quale farmaco? A che ora è stato assunta l ultima dose? Quale test richiedere? Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

36 LABORATORIO E DOAC: NON SOLO COAGULAZIONE Prima di iniziare un trattamento anticoagulante: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, PT (ratio), aptt (ratio) Nel follow-up: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, SOF, Sideremia

37 LE NECESSITA SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO AVK IL PAZIENTE NAO Si Si Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico, funzione epatica e renale) Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR) Si Informazione/Educazione completa Si Si Si Si (12-15/anno) Monitoraggio Routinari prelievi ematici per controlli di lab. No? (3-4/anno) Controllo Si Aggiustamenti esperti delle dosi No No Controllo compliance/aderenza Si Si Guida per condizioni a rischio/complic. Si No (routine) Controlli clinici periodici Si

38 LE NECESSITA SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO AVK Si Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive (tempi di sospensione e/o eventuale bridging therapy) NAO Si Si Gestione delle complicanze maggiori Si Si Gestione delle complicanze minori Si Si Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute Si

39 CHIRURGIA D EMERGENZA sospendere il farmaco e stabilire l orario dell ultima assunzione eseguire il dosaggio con test specifici somministrare carbone vegetale x os se dabigatran o rivaroxaban assunti da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore concentrazione rivaroxaban e apixaban < 20 ng/ml concentrazione dabigatran < 15 ng/ml concentrazione > 20 ng/ml ma < 50 ng/ml per rivaroxaban e apixaban concentrazione > 15 ng/ml ma < 50 ng/ml per dabigatran concentrazione > 50 ng/ml SE POSSIBILE RITARDARE procedere con l intervento chirurgico procedere con l intervento chirurgico correzione dell assetto emostatico se sanguinamento peri-postoperatorio *vedi nota CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell int. ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione FEIBA (30 U/Kg) o rfviia (90 g/kg) se sanguinamento. peri-postoperatorio per dabigatran, se persistenza di elevate concentrazioni, eseguire dialisi *Si ritiene prudente considerare l impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici LG Cremona 2014

40 Intern Emerg Med 2014

41 CONCLUSIVE REMARKS In the name of simplicity (i.e. no pharmacodynamic monitoring or dose adjustement and rigid dose regimens with one-size-fits all strategy ) we have taken potentially great drugs and made them good, but (at present) truly not good enough for some of our individual patient. Using better strategies we could enhance efficacy and safety of NOA Kaluski E et al, JACC 2012

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43 DABIGATRAN E PT RATIO NEQAS 2012: Partecipanti 568

44 DABIGATRAN E aptt RATIO NEQAS 2012: Partecipanti 568