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1 Agenti neutralizzanti per i sanguinamenti acuti da NAO Andexanet nel sanguinamento da inibitori del fattore Xa. Studio ANNEXA A-4 Andexanet è una proteina che imita il fattore umano ricombinante modificato e ha dimostrato di far regredire l'inibizione del fattore Xa in volontari sani. Nello studio ANNEXA A-4 (multicentrico, prospettico, in aperto, in singolo gruppo) sono stati arruolati 67 pazienti (età media 77 anni) con grave malattia cardiovascolare, che avevano avuto un sanguinamento maggiore acuto entro 18 ore dalla somministrazione di un inibitore del fattore Xa (32 rivaroxaban, dose media giornaliera 20 mg; 31 apixaban, dose media giornaliera 5 mg; 4 enoxaparina). Il sito primario di sanguinamento era: gastrointestinale in 33 pazienti (49%); intra-cranico in 28 pazienti (42%); altri siti in 6 pazienti (9%). Tutti hanno ricevuto un bolo di andexanet (dopo un tempo medio dalla presentazione in DEA di 4.8 ± 1.9 ore), s uito da un'infusione di 2 ore e sono stati seguiti per 30 giorni o fino alla morte. I pazienti sono stati valutati per le variazioni dei valori di anti-fattore Xa e per l'efficacia clinica emostatica nel corso di un periodo di 12 ore. Venti pazienti non sono stati inclusi nella popolazione di efficacia perché le misure successive dell'attività dell anti-fattore Xa erano < 75 ng/ml (o < 0.5 UI/mL per enoxaparina). La popolazione di efficacia di 47 pazienti (con un valore di base per l'anti-fattore Xa di almeno 75 ng/ml, o 0.5 UI/mL per enoxaparina) aveva confermato la gravità del sanguinamento nel momento dell arruolamento. Dopo la somministrazione del bolo, l attività mediana del fattore Xa è diminuita dal basale del: 89% (IC95% 58-94) tra i trattati con rivaroxaban; 93% (IC95% 87 94) tra i trattati con apixaban. Questi livelli sono rimasti simili durante l'infusione di 2 ore. Quattro ore dopo la fine dell'infusione, si è verificata una diminuzione relativa nella misura dell anti- fattore Xa rispetto al basale del: 39% tra i trattati con rivaroxaban; 30% tra quelli trattati con apixaban. Dodici ore dopo l'infusione di andexanet, l emostasi clinica è stata giudicata come eccellente o buona in 37/47 pazienti (79%, IC95% 64-89). Durante i 30 giorni di follow-up si sono verificati eventi trombotici in 12/67 pazienti (18%). Connolly SJ, for the ANNEXA-4 Investigators. Andexanet Alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016, 375: Nr. 10 marzo /5

2 Idarucizumab nel sanguinamento da dabigatran Idarucizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega con alta affinità al dabigatran libero e si lega alla trombina, con conseguente complesso quasi irreversibile idarucizumab-dabigatran, neutralizzando in tal modo l attività anti-coagulante del dabigatran. L inversione degli effetti anti-coagulanti del dabigatran da idarucizumab è stata dimostrata in modelli animali, in volontari sani in varie età e varia funzionalità renale, e in pazienti scoagulati. Negli studi di fase 1, a dosi > 2 g, idarucizumab ha provocato un immediata e completa inversione degli effetti anti-coagulanti del dabigatran ed è stato ben tollerato. In assenza di dabigatran, idarucizumab non ha mostrato alcun effetto sui parametri della coagulazione o sulla formazione di trombina. Questi risultati forniscono una prova iniziale che idarucizumab potrebbe fornire un mezzo sicuro ed efficace per invertire l attività anti-coagulante nei pazienti trattati con dabigatran che abbiano bisogno di un intervento chirurgico di emergenza o siano in situazioni emorragiche di emergenza. Idarucizumab 1 è stato approvato dalla FDA e dall Agenzia Europea del Farmaco quando occorre un inversione urgente degli effetti anti-coagulanti di dabigatran. Finanziato dalla Boehringer Ingelheim, lo studio prospettico di coorte RE-VERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) ha voluto verificare efficacia e sicurezza di idarucizumab, alla posologia di 5 g ev, nel bloccare gli effetti anti-coagulanti di dabigatran. Sono stati reclutati 90 pazienti, 51 nel gruppo A (grave emorragia in corso di trattamento anti-coagulante) e 39 nel gruppo B (in trattamento anti-coagulante che dovevano essere sottoposti a procedure chirurgiche d urgenza). End-point primario: reversibilità massima percentuale dell'effetto anti-coagulante di dabigatran entro 4 ore dalla somministrazione di idarucizumab, sulla base della determinazione del tempo di trombina diluito (dtt, in cui l aggiunta di trombina a una diluizione del plasma del paziente ne determina la coagulazione; se presente, il dabigatran inibisce la trombina, determinando un allungamento del tempo di coagulazione proporzionale alla concentrazione del farmaco) o del tempo di coagulazione all ecarina (ECT, estratto di veleno di rettile con la proprietà di convertire la protrombina in meizotrombina, inibita dall eventuale presenza di dabigatran, che determina un allungamento del tempo di coagulazione, proporzionale alla concentrazione del farmaco). Entrambi i test sono disponibili in commercio e di semplice esecuzione anche in emergenza. Un end-point chiave secondario è stato il ripristino dell emostasi. Questi i risultati: la percentuale massima di reversibilità mediana è stata del 100% (IC95% ) nei 68 pazienti che al basale avevano dtt elevato e negli 81 che evidenziavano un alterazione sovrapponibile dell ECT; idarucizumab ha normalizzato i risultati dei test emocoagulativi entro pochi minuti nell 88-98% dei pazienti; la concentrazione di dabigatran non legato alla trombina è rimasta < 20 ng/ml dopo 24 ore dalla somministrazione dell idarucizumab nel 79% dei pazienti; nei 35 dei pazienti del gruppo A che potevano essere clinicamente valutati il ripristino dell emostasi si è verificato in una mediana di 11.4 ore; nei pazienti del gruppo B che hanno realmente effettuato la procedura chirurgica per la quale vi era stata la necessità della reversibilità, l emostasi intra-operatoria è stata normale in 33/36, lievemente alterata in 2 e moderatamente alterata in 1; 2/5

3 si è verificato un evento trombotico a 72 ore dopo la somministrazione dell idarucizumab in un paziente in cui non era stato ripreso il trattamento anti-coagulante. L idarucizumab ha quindi dimostrato una notevole e rapida (questione di minuti) efficacia nel bloccare gli effetti anti-coagulanti del dabigatran, senza importanti effetti pro-coagulanti. Reilly PA, et al. Idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran: mode of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics, and safety and efficacy in phase 1 subjects. Amer J Med 2016, 129 (11S): S Pollack CV Jr, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015, 373: Idarucizumab e agenti di inversione del fattore Xa: ruolo delle linee guida ospedaliere e protocolli. Una sintesi. Come previsto, con tutti gli agenti anti-trombotici, vi è il rischio di complicanze emorragiche nei pazienti trattati con anti-coagulanti orali diretti (DOAC) a causa dei DOAC stessi, traumi acuti, procedure invasive, o sottostanti comorbilità. Per molti casi di sanguinamento, una condotta prudente sarà quella di sospendere il DOAC, poi "aspettare e supportare il paziente, in attesa che il sanguinamento cessi. Allo stesso modo, la terapia DOAC può essere interrotta per una procedura invasiva programmata, conoscendo il tempo utile per l interruzione. Tuttavia, l'inversione urgente dell anti-coagulazione è necessaria in pazienti con sanguinamento grave o in pericolo di vita o nei pazienti che richiedono interventi urgenti o procedure chirurgiche. I nuovi agenti di inversione specifici, alcuni in fase di sviluppo, altri approvati recentemente, dovranno essere incorporati in protocolli validati. Col crescere dell esperienza clinica sui singoli agenti specifici di inversione, risulterà maggiormente definito il loro ruolo nella gestione di eventi emorragici maggiori nei pazienti trattati con DOAC. Per i pazienti trattati con dabigatran, è stato recentemente approvato idarucizumab per l uso clinico in caso di pericolo di morte o sanguinamento non controllato o quando i pazienti richiedono un intervento chirurgico di emergenza o comunque procedure invasive d'urgenza associate a un elevato rischio di sanguinamento. La ricerca futura, così come l uso reale di idarucizumab, dovrebbe aiutare a stabilire quando è opportuno ridosarlo e quando bisogna cosomministrare complessi concentrati di protrombina, o quando riavviare il DOAC dopo l'uso di idarucizumab. Per quanto riguarda andexanet e ciraparantag, gli studi in corso dovrebbero aiutare a identificare le dosi appropriate e la durata dell effetto atteso, visto che sono suscettibili di variazioni a seconda dei singoli anticoagulanti orali. Nello studio RE-VERSE AD non sono stati evidenziati problemi di sicurezza per idarucizumab; va però osservato che vi è il rischio di eventi avversi gravi con l'uso di idarucizumab in pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio derivante dall eccipiente sorbitolo. La sicurezza di andexanet e ciraparantag deve essere ancora stabilita in pazienti con complicanze emorragiche. Anche se andexanet non ha dimostrato alcuna azione pro-coagulante in test di coagulazione ex vivo, sono stati riportati aumenti transitori dei livelli di D-dimero e protrombina 1 e 2 negli studi ANNEXA-A e ANNEXA-R. Tuttavia, questo non ha portato a un aumento nella generazione di trombina o eventi trombotici in questi 3/5

4 volontari sani. Comunque, saranno necessari dati di sicurezza provenienti da pazienti con sanguinamenti maggiori, per escludere un potenziale effetto pro-trombotico con andexanet. Come con tutte le proteine, vi è una potenziale immunogenicità, sia con idarucizumab che con andexanet. Però, dati preliminari provenienti da studi su volontari sani non hanno evidenziato la formazione di nuovi anticorpi persistenti con idarucizumab e non ci sono stati eventi avversi suggestivi di reazioni immunologiche. Analogamente, negli studi ANNEXA A e ANNEXA-R non sono stati riscontrati anticorpi per il fattore X o fattore Xa, né anticorpi neutralizzanti contro andexanet. Tuttavia, saranno necessarie ulteriori ricerche per valutare l'immunogenicità di idarucizumab o andexanet nei pazienti trattati. Pensiamo sia utile riportare le linee guida European Heart Rhythm Association (EHRA) per le misure pratiche nel controllo dei sanguinamenti nei pazienti in DOAC e le caratteristiche dei diversi agenti. Sanguinamenti non pericolosi per la vita LINEE GUIDA EUROPEE EHRA Inibitori diretti della trombina (dabigatran) Informarsi ultima assunzione e regime di dosaggio. Stimare la normalizzazione dell'emostasi: funzione renale normale: h; CrCl ml/min: h; CrCl ml/min: h; CrCl < 30 ml/min: 48 h. Mantenere la diuresi. Misure emostatiche locali. Sostituzione dei liquidi (colloidi se necessario). Trasfusione RBC se necessario. Trasfusione di piastrine (in caso di trombocitopenia < 60 x 109/L o Plasma fresco congelato come plasma (non come agente di inversione). L'acido tranexamico può essere considerato come adiuvante. Considerare la dialisi (evidenze preliminari: circa il 65% di dabigatran Può essere rimosso dopo 4 ore). Può essere considerata emoperfusione di carbone (basata su dati preclinici). inibitori fattore Xa (Apixaban, Edoxaban e Rivaroxaban) Informarsi ultima assunzione e regime di dosaggio. Normalizzazione dell'emostasi: h. Misure emostatiche locali. Sostituzione dei liquidi (colloidi se necessario). Trasfusione di RBC se necessario. Trasfusione piastrine (in caso di trombocitopenia < 60 x 109/L o Plasma fresco congelato come plasma (non come agente di inversione). L'acido tranexamico può essere considerato come adiuvante. Desmopressina da considerare in casi speciali (coagulopatia o 4/5

5 Sanguinamenti pericolosi per la vita Come sopra. Idarucizumab 5 g ev. PCC 50 U/kg (con l'aggiunta di 25 U/kg, se clinicamente necessario, ma non ci sono dati clinici.) PCC attivato (50 U/kg; max 200 U/kg/die), senza forti dati sul beneficio addizionale rispetto al PCC. Può essere considerato prima il PCC, se disponibile. FVII attivato (rfviia, 90 mg/kg), non ci sono dati circa ulteriori vantaggi ed è costoso (unica evidenza sull animale). Come sopra. PCC 50 U/kg (con l'aggiunta di 25 U/kg se clinicamente necessario) (dati su volontari sani). PCC attivato (50 U/kg; max 200 U/kg/die), senza forti dati sul beneficio addizionale rispetto al PCC. Può essere considerato prima il PCC, se disponibile. FVII attivato (rfviia, 90 mg/kg), non ci sono dati circa ulteriori vantaggi ed è costoso (unica evidenza sull animale.) Legenda: CrCl = clearance della creatinina; FVII = fattore VII; PCC = complesso di protrombina concentrato; RBC: globuli rossi, rfviia = fattore VIIa ricombinante Agente Andexanet alfa Ciraparantag Idarucizumab Entità molecolare Ricombinante derivato FXa umano Piccole molecole ingegnerizzate Frammento di anticorpo monoclonale completamente umanizzato CARATTERISTICHE DEI DIVERSI AGENTI Meccanismo d azione Progettato per legare competitivamente inibitori FXa con alta affinità, ma manca l attività catalitica del FXa nativo Lega le eparine, inibitori FXa per via orale e FIIa attraverso legami di idrogeno Legame alta affinità a dabigatran Target Inibitori diretti FXa EBPM Fondaparinux inibitore diretto FXa DTI EBPM Fondaparinux Dabigatran Via di somministrazione Bolo ev o infusione diretta Tempo/ durata della risposta Da 5 min Effetto picco circa 2 h dopo bolo o per 1-2 h dopo 2 ore di infusione Bolo ev singolo Inizia entro 30 min Dura fino a 24 h Infusione ev breve o bolo Inizio immediato Effetto fino a 24 h Popolazione studio anziani Pazienti con grave sanguinamento o che necessitano di procedure invasive in emergenza Legenda: DTI: inibitore diretto della trombina; FIIa: fattore IIa; FXa: fattor Xa; EBPM: eparina a basso peso molecolare Huisman MV, et al. Idarucizumab and factor Xa reversal agents: role in hospital guidelines and protocols. Amer J Med 2016, 129 (11S): S /5